SLE的治疗策略PPT课件.ppt

SLE治疗的现状及策略 北京协和医院风湿免疫科 1 SLE 患病率40 200 100000生存率195050 4年现在80 15年 2 3 系统性红斑狼疮的流行病学 SLE的患病率因人群而异 全球平均患病率为12 39 10万 北欧大约为40 10万 黑人中患病率约为100 10万 我国患病率为30 13 70 41 10万 目前 SLE患者的生存期已从50年代50 的4年生存率提高至80 的15年生存率 10年存活率也已达90 以上 AnisurR Systemiclupuserythematosus NEnglJMed 2008 358 929 939 MoroniG etal NephrolDialTransplant 2007 22 9 2531 2539 4 SLE SLE NL SLE CNS LE SLE 血管炎 SLE 血液系统受累 SLE 狼疮性肺炎 SLE 皮肤受累 SLE 消化系统受累 SLE 心血管受累 SLE 5 消化系统 眼 抗磷脂抗体综合征 血液系统 神经系统 肺脏 心血管 肌肉骨骼 皮肤粘膜 浆膜炎 肾脏 全身症状 干燥综合征 SLE 发热 乏力 疲倦 消瘦 临床表现 6 中国系统性红斑狼疮的临床特征 中国系统性红斑狼疮的临床表现与欧洲白种人及美国人 主要是黑种人资料 的临床表现有所不同 如中国系统性红斑狼疮病人肾脏受累为 40 3 较欧洲 27 9 多但较美国 55 9 少 中国系统性红斑狼疮病人以肾脏受累为首发表现的仅为25 8 而皮肤粘膜 关节肌肉受累及发热 血细胞减少是中国系统性红斑狼疮病人最常见的首发表现 7 治疗SLE的历史 在三十年代 其五年生存率仅为30 至五十年代 随着激素的应用 狼疮病人的五年生存率提高到了50 病人死亡的主要原因为狼疮活动 70年代 美国国家卫生研究院 NIH 开始尝试应用抗肿瘤药物环磷酰胺 CTX 治疗狼疮 并逐渐形成了以静脉CTX的NIH方案 病人生存率大大提高 结合控制血压 降低血脂 保护重要器官等治疗 狼疮病人的五年生存率达到了90 8 治疗SLE的历史 但狼疮病人的早亡率仍高于一般人群三倍 全世界治疗狼疮的药物仅为五十年代美国FDA批准阿司匹林 氯喹及糖皮质激素 因没有商业利益 无药厂开展研发NIH方案中的CTX CTX仅停留在临床医生标准用药阶段 治疗狼疮的适应症始终未获药政部门批准 目前激素加免疫抑制剂依然是主要的治疗 9 TheAmericanJournalofMedicine 2006 119 700 706 重症狼疮病程15年是重要拐点 10 TheAmericanJournalofMedicine 2006 119 700 706 重症狼疮病程15年是重要拐点 11 RemissionisVeryRareinSLE 12 缓解 定义为患者未服泼尼松或免疫抑制剂而病情不活动达2年 允许缓解期使用羟氯喹Only3 haveremissionThepresenceofarthralgias anticardiolipin anti RNPandlowC3meansitisUNLIKELYtherewillbearemission PetriM LinkK ArthritisRheum 2006 54 9 suppl S443 12 目前的LN治疗模式 对患者给予中 大剂量的激素 细胞毒类药物进行严格的免疫抑制治疗以便在短期 诱导期3 12个月 内达到诱导缓解 获得治疗应答 通过在较长时间 维持期5 10年 内给予安全的免疫抑制治疗以使治疗应答长期持续存在 13 完全缓解 CR 是在经典免疫抑制治疗背景下 评价其他治疗方案具有更优越的诱导缓解效果的一个非常合适的主要研究指标对治疗应答的定义范围包括从直接的临床反应 如 尿蛋白减少50 以及肾功能保持稳定 到CR 定义为 肾功能正常 无蛋白尿 且尿检验正常 近期的临床对照试验显示 仅有5 20 的LN患者在治疗6个月后达到了严格意义上的CR 14 治疗时间 那些获得缓解且停止治疗后未出现肾炎复发的患者 比出现复发的患者接受免疫抑制治疗的时间更长 他们的治疗时间为5年 FAHoussiauandEMGinzlerLupus2008 17 426 430 15 目前的治疗现状 LN仍然影响着狼疮患者的生存随着糖皮质激素和细胞毒类药物的使用 狼疮性肾炎 LN 患者的生存率得到了显著的改善 然而 治疗相关性毒性仍是一个主要的问题 不是所有的LN患者都能获得满意的疗效 对一线免疫抑制药物的治疗应答率也有待提高 10年中 有35 的患者至少出现过一次肾脏疾病复发 5 20 的患者发展为终末期肾病 ESRD 16 NewKnowledgeAboutthePathogenesisofSLE 17 PlasmacytoidDCs MyeloidDCs Bcells Tcells Lymphoidorganization Cytokines Migratetotargetorgans BAFF APRIL Immunecomplexes IFN CD40L CD40 Antigenpresentation CD28 B7 CD40L CD40 AdaptedfromRamanujamM DavidsonA ArthritisResearchandTherapy 2004 6 197 202 BLyS 17 TargetedTherapiesCanInterrupttheCycleofSLE 18 Anti CD20 Anti CD22 PlasmacytoidDCs MyeloidDCs Bcells Tcells Lymphoidorganization Cytokines Migratetotargetorgans BAFF APRIL Immunecomplexes IFN CD40L CD40 Antigenpresentation CD28 B7 CD40L CD40 X Anti IFN X X X X X Anti CD40L Anti CD40L CTLA41g X TACI IgBAFF R IgAnti BLyS AdaptedfromRamanujamM DavidsonA ArthritisResearchandTherapy 2004 6 197 202 BLyS Anti Tcell Anti Tcell CTX 18 CTLA4 Ig 19 SLE的生物学复杂性 CD40 CD40L和CD28 B7的相互作用使T细胞活化 辅助B细胞成熟和增殖 各种手段用于干预这一过程重建SLE患者体内平衡抗CD40L CTLA 4Ig分别用于阻断CD40 CD40L和CD28 B7 但未有明确证据抗CD20单抗在许多非对照研究中显示疗效抗CD22单抗 Epatruzumab 可能减轻活动性其他还有抗Blys TACI Ig Atacicept 抗IFN MEDI 545 抗TNF 等进一步需明确各种药物针对何种损害和哪一阶段 更深入研究SLE发病机制 明确不同患者的主要免疫损害 AnnRheumDis2009 68 suppl3 46 20 TargetedTherapies 抗CD20单抗Rituximab 美罗华 Belimumab Anti BAFF 抗体TACI Ig Atacicept 抗CD40L抗体和抗CD154抗体Abatacept CTLA4 Ig融合蛋白 Abetimus anti dsDNA Epratuzumab CD22 MEDI 545 抗IFN 抗TNF 等 21 TargetedTherapies ClinicalTrialExperience 22 PhaseIIItrialsareongoing PhaseIIbtrialsareongoing 1 CardielMHetal ArthritisRheum 2008 58 8 2470 802 PetriMetal AmericanCollegeofRheumatology ACR 2007AnnualScientificMeeting Abstract13163 MerrillJTetal AmericanCollegeofRheumatology ACR 2008AnnualScientificMeeting AbstractL124 GenetechPressReleaseMarch2009 22 23 免疫抑制剂环磷酰胺cyclophosphamideCYC硫唑嘌呤AzathioprineAZA甲氨喋呤MethothrexateMTX莱弗米特LeflunomideLEF环孢素CyclosporinCys霉酚酸酯MycophenolateMMFFK506羟氯喹HydroxychloroquineHCQ雷公藤TripterygiumWilfordiiHook TW糖皮质激素 24 NIH方案 KidneyInt1996 49 suppl 53 S88 S92 25 EULAR方案 ArthritisRheum2002 46 2121 2131 26 27 寻找新的免疫抑制剂 CTX作为标准对照药物包括NIH项目硫唑嘌呤MMFFK506来氟米特环孢素A其它 羟氯喹HydroxychloroquineHCQ雷公藤TripterygiumWilfordiiHook TW ChanDMetal NEnglJMed2000 343 1156 62ContrerasGetal NEnglJMed2004 350 971 80GinzlerEM etal NEnglJMed2005 353 2219 28 28 维持治疗 CTXvs AZA MP Grootscholtenetal ArthritisRheum2007 56 924 37 29 30 狼疮肾炎的序贯治疗研究 单中心 开放 随机 对照研究59例 III型12例 IV型46例 V型1例诱导缓解CTX 0 5 1 0g m2 m 7个月糖皮质激素 不多于0 5mg d维持治疗随机分为3组 1 3年每3个月静点CTXAZA 1 3mg kg dMMF 0 5 3 0g d ContrerasGetal NEJM2004 350 971 31 维持治疗 MMF CTX andAZA 结局 死亡 72个月时慢性肾衰结果 死亡和慢性肾衰 CTX组更差 vsMMF p 0 05 vsaza p 0 009 无复发生存期 MMF组更高 p 0 02 住院 闭经 感染 恶心和呕吐 MMF和AZA组更低 ContrerasG etal NEnglJMed2004 350 10 971 80 32 GContrerasetal NEJM2004 350 971 SLE患者无复发率 33 维持治疗 尽管有资料提示AZA不能充分预防肾病复发 但在维持治疗中MMF是否优于AZA目前尚不明确 回顾性分析显示 80 的LN复发发生在AZA治疗组中 在欧洲LN临床试验中 根据随机分组 自12或44周开始 尽管患者正在使用AZA 仍然有LN复发 MAINTAIN 和ALMS的维持阶段这两项关于MMF和AZA在维持治疗中的对比性临床试验正在进行中 34 诱导治疗 MMF诱导治疗 2007年 ASPREVA狼疮治疗研究 ALMS 诱导阶段结果显示 在非高加索人和非亚洲人 如黑人和其他混合种族 组中 MMF组的疗效显著优于静脉CTX组 35 霉酚酸酯 诱导缓解治疗 36 他克莫司联合激素治疗 型狼疮性肾炎 HK 回顾性对照研究 型狼疮性肾炎治疗6个月 随访12个月他克莫司组 18例 Pred TAC治疗6个月转为AZA起始剂量 0 1 0 2mg kg d谷浓度 3 8ng mL对照组 19例 Pred CTX或者AZA SzetoCC KwanBC LaiFM etal Rheumatology Oxford 2008Nov 47 11 1678 81 第12周 他克莫司与CTX的对照研究 V型狼疮肾炎 37 他克莫司与CTX对照诱导治疗活动性狼疮性肾炎 多中心 随机 对照研究 81例活动性狼疮性肾炎患者他克莫司组 n 42 0 05mg kg d 5 10ng ml静脉环磷酰胺组 n 39 750mg m2BSA 他克莫司与CTX的对照研究 活动性狼疮肾炎 他克莫司组第一个月尿蛋白改善显著优于CTX组Log统计P 0 02 平均达到完全缓解的时间在他克莫司组少于环磷酰胺组 WeiChen XueqingYuetal AmJKidneyDis 2011 57 2 235 244 38 多靶点成功治疗V IV型狼疮性肾炎 China 前瞻性 开放性 随机对照研究40例活检证实的 型狼疮性肾炎多靶点治疗组 n 20 他克莫司 起始剂量4mg d 全血谷浓度维持在5 7ng mL MMF 1g d 分两次给药 激素 甲强龙0 5g d连冲3天然后改强的松口服环磷酰胺 CTX 治疗组 n 20 CTX 每月冲击一次 首剂0 75g m2BSA 0 5 1 0g m2BSA 激素 给药方案同多靶点组诱导期初定6个月 若未完全缓解则延长至9个月主要疗效指标 诱导期的完全缓解率 BaoH LiuZH XieHL lei shiLietal JAmSocNephrol 2008Oct 19 10 2001 10 39 40 41 狼疮肾炎诱导和维持治疗方案的荟萃分析 与环磷酰胺相比 霉酚酸酯的完全缓解或部分缓解率无明显增加 但霉酚酸酯发生绝经和白细胞降低的相对风险倾向于较低 霉酚酸酯与硫唑嘌呤作为维持治疗 两组的有效率或发生终末肾病的风险无差别 低剂量环磷酰胺治疗比高剂量环磷酰胺组有较低的复发率 且感染发生率较低 总之 霉酚酸酯与环磷酰胺作为诱导治疗狼疮肾炎同样有效 且霉酚酸酯的安全谱更好 Inductionandmaintenancetherapyforlupusnephritis asystematicreviewandmeta analysis Lupus 2010 19 703 10 Epub2010Jan11 42 系统性红斑狼疮 D D cruz G Hughes Lancet2007 369 587狼疮性肾炎NIH大剂量CTX冲击诱导缓解作用肯定 但复发多 不良反应突出EULARregimen 不良反应少霉酚酸酯疗效确切 安全性较好 NPSLE NPSLE APS APS阿司匹林或华法令抗凝 INR2 0 3 0 妊娠30 60 复发率APL C3 C4 C5HCQ在妊娠的安全性 新治疗抗CD20 CD154 CTLA4 Ig T细胞疫苗 多肽等17种 43 AnnRheumDis2008 67 195 44 对SLE如何使用免疫抑制剂 1 羟氯喹应为所有SLE的背景治疗 减少50 红斑 预防肾和CNS狼疮 提高LN对MMF的完全缓解率 对血脂血糖有益 减少血栓 降低死