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高脂血症 Hyperlipidemia 1 1 基本内容 一 高脂血症的定义二 脂质的分类及临床意义三 高脂血症的病因 分型 水平分层 危险分层 高危因素及危害四 高脂血症与动脉粥样硬化五 高脂血症的治疗 2 高脂血症 Hyperlipidemia 由于脂肪代谢或运转异常而使血浆中一种或多种脂质水平高于正常范围称为高脂血症 又称为高脂蛋白血症 Hyperlipoproteinemia 3 血脂 blood lipid 血脂是血浆中脂类物质的总称 包括中性脂肪 甘油三酯和胆固醇 类脂 磷脂 糖脂 固醇 类固醇 和游离脂肪酸 各种脂类的作用 甘油三酯 TG 参与人体能量代谢 胆固醇 CH或C 合成细胞浆膜 类固醇激素和胆汁酸 游离脂肪酸 FFA 机体主要供给能量的来源 4 脂蛋白 lipoprotein 由于甘油三酯和胆固醇都是疏水性物质 不能直接在血液中被转运 也不能直接进入组织细胞中 它们必须与血液中的特殊蛋白质和极性类脂 如磷脂 一起组成一个亲水性的球状巨分子 才能在血液中被运输 并进入组织细胞 这种球状巨分子复合物就称为脂蛋白 5 脂蛋白分类 应用超速离心法将脂蛋白分为六大类 乳糜微粒 CM 极低密度脂蛋白 VLDL 中密度脂蛋白 IDL 低密度脂蛋白 LDL 脂蛋白 a Lp a 高密度脂蛋白 HDL HDL2和HDL3 6 脂蛋白的临床意义 CM 颗粒大 一般不致动脉粥样硬化 易诱发胰腺炎 VLDL 颗粒大 在动脉粥样硬化过程中似乎不起主要作用 LDL 是首要的致动脉粥样硬化作用的脂蛋白 Lp a 与动脉粥样硬化相关 并可能是独立的危险因素 HDL 有利于促进外周组织 包括动脉壁 移除胆固醇 从而防止动脉粥样硬化发生 被认为是抗动脉粥样硬化因子 7 病因 8 常见病因 原发性血脂异常 由于脂质和脂蛋白代谢先天性缺陷 或遗传性缺陷 以及某些环境因素 包括饮食 营养和药物 通过未知的机理而引起 继发性血脂异常 主要继发于某种疾病 如糖尿病 肝脏疾病 肾脏疾病 甲状腺疾病等 以及饮酒 肥胖及生活方式等环境因素的影响 9 简单分型 10 11 血脂水平分层 12 13 高危因素 有高血脂家族史者 已有冠心病 脑血管病或周围动脉粥样硬化病者 有高血脂 糖尿病 肥胖者 有冠心病或动脉粥样硬化病家族史者 尤其是直系亲属中有早发病或早病死者 40岁以上男性或绝经期后女性 饮食不当 高热量 高胆固醇 高饱和脂肪酸类的食物 运动量少长期静坐者 生活无规律 情绪易激动 精神处于紧张状态者 长期吸烟 酗酒者 14 血脂异常的危害 血脂异常是动脉粥样硬化性疾病发生 发展的主要因素 15 过多的脂质沉积于血管壁 动脉狭窄甚至阻塞形成动脉粥样硬化 心血管疾病心绞痛 心肌缺血 冠心病 急性心肌梗死 脑血管疾病脑血栓 脑梗塞 脑出血 急性脑卒中 中风 高脂血症与动脉粥样硬化 AS 血脂紊乱在AS过程中扮演怎样的角色 16 动脉粥样硬化发病机制的探索 炎症学说Virchow1856年发现巨噬细胞在斑块中的存在 提出了 动脉粥样硬化是动脉内膜炎 这一 炎症假说 脂质浸润学说Virchow1863年AS病变主要是因为血浆脂质水平升高所引起 氧化学说Steinberg1973年是脂质浸润学说的完善 认为ox LDL是AS病变发生的中心环节损伤应答学说Ross1976年各种危险因素造成的动脉内膜损伤是AS病变发生的始动环节 17 NikolaiN Anichkov 1885 1964 早期动脉粥样硬化认识大事记 TexHeartInstJ 2006 33 4 417 423 历经100年证实 胆固醇与动脉粥样硬化密切相关 18 LDL LDL 内皮细胞 管腔 单核细胞 巨噬细胞 泡沫细胞 内膜 氧化修饰LDL PDGFFGFM CSFEF 1 细胞增殖 退化 RossR NEnglJMed1999 340 115 126 MCP 1 穿越 VCAM 1ICAM 1 粘附 SR A LDL C在动脉粥样硬化形成中的作用 19 炎症加剧 脂质核心增大平滑肌细胞和纤维组织减少不稳定斑块形成和破裂不稳定斑块中的物质漏入血管腔 引起急性血栓 不稳定斑块 破裂斑块 并发症 LDL C在动脉粥样硬化启始 进展 并发症等阶段均起重要作用 进展 持续的LDL进入 氧化和内皮功能损伤泡沫细胞形成平滑肌细胞增殖和产生纤维血管炎症并形成脂质核心 LDL进入动脉壁LDL氧化单核细胞参与 引发炎症内皮功能降低 起始阶段 内膜增厚 动脉粥样化的形成 正常动脉 内皮功能不全 20 LDL C保持在100mg dL以下 胆固醇不易于进入血管壁 粥样病变体积百分比 PAV 的变化 病变进展 1 0 5 0 0 5 1 1 5 2 50 60 70 80 90 100 110 120 A Plus2 安慰剂 ACTIVATE1 安慰剂 CAMELOT4 安慰剂 REVERSAL5 普伐他汀 REVERSAL5 阿托伐他汀 平均LDL C mg dl 病变减退 PERISCOPE 吡格列酮 LDL C 100mg dL时胆固醇酯易于流入斑块 JAMA 2008 299 13 1561 73 21 22 最大剂量他汀可强效降低LDL C 但不能完全消除心血管风险 TNT研究 80mg阿托伐他汀vs10mg阿托伐他汀对心血管疾病的影响1 尽管使用他汀类药物治疗强化降低LDL C 进一步减少的心血管相对风险仅22 1 1 LaRosaJCetal NEnglJMed2005 352 1425 35 相对风险减少22 P 0 001 剩留风险 22 剩留风险 23 091117 TG是大血管剩留风险重要原因之一 JACC2008 PROVEIT TIMI22研究 尽管他汀使LDL C 70mg dL 但TG 200mg dL的患者 死亡 MI或ACS的风险仍增加了56 24 n 603 n 2769 200 200 TG水平 mg dl 24 091117 HDL C是大血管剩留风险重要原因之一 TNT研究 低LDL C患者 70mg dLor1 8mmol L 的CV事件发生率 HDL C最高组比HDL C最低组减少39 HR 0 61 95 CI 0 38 0 97 NEJM2007 25 HDL C水平 mg dl 37 37 42 42 47 47 55 55 25 治疗 治疗原则基本治疗药物治疗 26 治疗原则 应根据是否已有冠心病等危症以及有无心血管危险因素 结合血脂水平进行全面评价以决定治疗措施及血脂的目标水平 饮食治疗和改善生活方式是血脂异常治疗的基础措施 根据血脂异常的类型及治疗目的 选择合适的调脂药物 需要定期进行调脂疗效和药物不良反应监测 27 饮食和运动治疗 3 5 7运动原则一天步行3公里 或5000步 一星期至少5次运动心率小于 170 年龄 次 分钟 3 5 7饮食原则3高 高纤维 新鲜度 植物蛋白质 5低 低脂肪 低胆固醇 低盐 低糖及酒精 7分饱 28 调脂药物治疗 调脂药物的分类 他汀类 以降低胆固醇为主 如舒降之 普拉固等 贝特类 以降低甘油三酯为主 如力平之等 烟酸类 树脂类 如消胆胺 降胆宁 胆固醇吸收抑制剂 依折麦布其他 29 他汀类药物 药理作用 在肝竞争性抑制HMG CoA还原酶活性 该酶是胆固醇从头合成限速酶 阻断HMG CoA向甲羟戊酸转化 胆固醇合成减少 此外有抑制细胞分裂及抑制免疫作用 减少LDL C18 55 TG7 30 临床应用 原发性高胆固醇血症 家族性高胆固醇血症 糖尿病性和肾性高脂血症 不良反应 骨骼肌溶解症状 增加肝药酶 30 他汀类药物 影响斑块回缩及再狭窄 影响内皮细胞的合成与分泌功能 抑制多种炎症细胞的生长 聚集与活化等发挥抗AS作用 影响斑块稳定性 抗血小板作用 影响血液流变学 31 贝特类 氯贝特clofibrate 吉非贝齐gemfibrozil 苯扎贝特benzafibrate 非诺贝特fenofibrate 环丙贝特ciprofibrate药理作用 明显降低血浆富含甘油三酯的VLDL 而度升高HDL C 作用与增加脂蛋白酶活性有关 降低LDL C5 20 正常TG 可能升高LDL C 高TG 降低TG20 50 升高HDL C10 20 临床应用 以降TG VLDL及IDL为主 所以临床上用于 b 型高血脂 32 他汀类贝特类安全性 胃肠道副作用最为常见肝毒性较为少见常见非特异性肌痛或关节痛肌肉症状明显时检测肌酸激酶 CK 出现肌炎和横纹肌溶解较少 1 100000 肌病可能性增多CK5倍以上不选用此类药物出现以下情况停用 CK进行性增加 CK五倍以上 肌痛持久 ALT和AST三倍以上 33 胆汁酸结合树脂 考来烯胺cholestyramine考来替泊colestipol盐酸考来维仑colesevelamhydrochloride药理作用 与胆汁酸络合随粪排出 胆固醇向胆汁酸转化加强 盐酸考来维仑 明显减低患者的LDL C水平 15 30 升高HDL C水平 3 5 可能增加甘油三酯 不良反应 恶心 腹胀 便秘 InsullWJ etal MayoClinProc 2001 34 烟酸 烟酸是一广谱调血脂药 对多种高脂血症有效 药理作用 抑制肝脏中VLDL的产生 从而降低甘油三酯和VLDL胆固醇水平并且升高HDL的水平 与抑制脂肪组织中脂肪分解 抑制肝脏TG酯化有关 此外抑制血小板聚集和扩张血管 降低LDL C5 25