22章慢性心功能不全.ppt

Clinicalexample 病史 患风湿性心脏病10余年 近3月来出现心慌 气短 伴浮肿 腹胀 不能平卧 体查 重病容 半卧位 颈静脉怒张 呼吸36次 分 两肺底可闻湿性罗音 心界向左右两侧扩大 心率130次 分 血压 110 80mmHg 心尖部可闻IV级收缩期吹风样及舒张期雷鸣样杂音 肝脏在右肋下6cm可触及 有压痛 腹部有移动性浊音 骶部及下肢明显凹陷性水肿 彭军中南大学药学院药理学系 治疗慢性功能不全的药物 Drugsforthetreatmentofchronicheartfailure 慢性心功能不全 chronicorcongestiveheartfailure CHF 各种病因引起的多种心脏疾病的终末阶段 适当静脉回流下 心排出量绝对 相对减少 不能满足机体 组织所需的一种病理状态 同时它又是一种超负荷心脏病 心肌收缩 舒张功能下降 最终致体 肺循环淤血 称为CHF 心肌原发或继发收缩和 或 舒张功能发生障碍 充血性心力衰竭 chronic congestive heartfailure CHF 主要临床表现 肺循环淤血 体循环淤血 心输出量不足 肺循环淤血 左心室收缩功能下降左室负荷过重 左室舒张末压增高左心顺应性下降 左房压增高 肺回流受阻 是左心衰的主要表现特征 呼吸困难和肺水肿 病理生理基础 左心衰引起的肺循环淤血 是急性左心衰的严重表现机制 毛细血管流体静压增高毛细血管通透性增强 二 肺水肿 一 呼吸困难 1 劳力性呼吸困难左心衰的最早期表现 2 端坐呼吸提示心衰严重3 夜间阵发性呼吸困难4 心源性哮喘急慢性心衰的急性发作 体循环淤血 表现 静脉压增高和内脏器官充血水肿 1 静脉淤血 静脉压增高 颈静脉怒张 2 水肿3 多器官淤血和功能障碍包括 肝淤血 肝脏肿大 肝功能异常胃肠淤血 食欲不振 消化吸收不良等肾淤血 肾排泄功能下降 右心衰引起的体循环淤血 心输出量不足 组织器官缺血缺氧的一系列症状和体征 1 皮肤苍白或紫绀2 脑头昏 乏力 失眠 嗜睡 昏迷3 肾滤过功能降低4 休克 电解质及酸碱平衡紊乱 稀释性低钠血症 低钾血症 代谢性酸中毒等 2 结构变化 心肌细胞凋亡和 或坏死 心肌细胞数量 心肌细胞外基质 胶原 纤连蛋白等 增加 心肌组织纤维化 心肌肥厚与心室重构 心肌重量 致形态和功能改变 正常心脏横切面 向心性心肌肥大室壁增厚 心腔缩小 离心性心肌肥大心腔扩大 室壁也增厚 二 CHF神经内分泌变化 早期代偿 后期恶化 1 交感神经系统激活NE浓度升高 胞内Ca2 心肌损伤血管收缩 后负荷 心率 耗氧量 2 肾素 血管紧张素 醛固酮系统 RAAS 激活Ang 浓度增高 循环与局部组织 收缩血管 促NE释放与ET 1 生长因子表达 心肌肥厚 醛固酮分泌3 精氨酸加压素增多 收缩血管 4 内皮素增多 收缩血管 促生长致心室重构5 肿瘤坏死因子 TNF 增多 巨噬细胞 心肌细胞分泌 促进炎症反应 负性肌力作用6 心房钠尿肽 EDRF PGI2 排钠利尿 扩张血管 多为有益 三 受体信号转导变化 1 1受体下调 密度2 1受体与G蛋白脱藕联 Gs心脏对 受体激动药敏感性 cAMP 阻断药治疗CHF的依据 心肌病变 心脏前 后负荷 交感神经系统激活 心脏肥大 变形心室重构 扩血管药 利尿药 醛固酮受体拮抗剂 ACEI AT1拮抗药 受体阻断药 ACEI 正性肌力药物 CHF的病理生理机制及药物作用环节 CHF药物治疗的演变 心脏模式 洋地黄 20世纪20年代 心肾模式 洋地黄 利尿药 40 60年代 心循环模式 强心 利尿 扩血管药 70 80年代 神经内分泌综合调控模式 受体阻断药 ACE抑制药 AT1拮抗药 醛固酮拮抗药 90年代 现代治疗目标 缓解症状 防止或逆转心肌肥厚 延长寿命 降低病死率和提高生活质量 治疗CHF药物的分类 强心苷类地高辛等利尿药与血管扩张药噻嗪类 硝普钠等血管紧张素 转化酶抑制药卡托普利等 受体阻断药卡维地洛等其他治疗CHF药磷酸二酯酶 抑制剂 氨力农 米力农钙增敏剂 匹莫苯钙通道阻滞药 氨氯地平 受体激动药 多巴酚丁胺 强心苷类cardiacglycosides 来源于玄参科和夹竹桃科植物如紫花洋地黄 毛花洋地黄 黄花夹竹桃等 故又称洋地黄类 digitalis 药物 临床常用的有地高辛 digoxin 洋地黄毒苷 digitoxin 及毛花苷C cedilanide 甾核Steroid 不饱和内酯环Lactonering 三分子洋地黄毒糖tri digitoxose 苷元的作用强度和时间 ChemicalstructureofDigoxin 苷元aglycone 正性肌力 C3 C14 OH C17具 构型 否则苷元失去强心作用 构效关系 1 苷元 是强心苷作用的关键部位 C3位 羟基必与糖结合 若脱掉糖 转为 构型失效 C14位 羟基 强心必需 C17位 不饱和内酯环 打开 被饱和失效 甾核上 OH 数目影响药动学 OH多极性高 毒毛花苷 K 4个 OH 速效 短效洋地黄毒苷 1个 OH 慢效 长效数目多作用加强稀有糖维持久 2 糖 体内过程 吸收率起效作用消半衰期消除肝肠循环 时间失时间方式 洋地黄毒苷90 1002 4h3 10d5 7d肝为主26地高辛60 851 2h1 2d33 36h60 90 肾排毛花苷C20 3010 30min1 1 5d33h90 100 少毒毛花苷K2 55 10min6h19h100 肾排少 EffectandMechanisms 对心脏的作用对心肌收缩力作用对心率影响对心肌耗氧量影响心肌电生理特性影响对ECG影响对神经 内分泌作用对血管及肾脏的作用 地高辛 digoxin 药理作用 一 对心脏的作用1 正性肌力作用 positiveinotropicaction 直接作用于心脏收缩加强 敏捷 心律失常 正性肌力 强心苷 治疗量 中毒量 强心苷正性肌力作用机制 CICR CICR Calciuminducedcalciumrelease 利诺丁受体 RyR 单通道活性 抑制Na K ATPase 抑制Na K 交换 Cell内Na 短暂 影响Na Ca2 交换机制 C内 Ca2 i Cell内Na 超负荷 失K Ca2 超负荷 迟后去极 异位节律点自律性增加 肌质网释钙 钙内流增加 诱导钠通道滑动传导模式 3Na 2K 特点 只减慢CHF心脏窦性频率机制 直接抑制交感神经活性 并兴奋迷走神经 大量直接抑制窦房结意义 负性频率 心动周期 舒张期 心室充盈好 利于CO 心肌自身供血 心肌获充分休息 心功能改善 2 负性频率作用 Negativechronotropicaction 窦房结自律性 房室传导 心房ERP 浦肯野纤维自律性 ERP机制 抑制Na K ATP酶 细胞内K 最大舒张电位 少负 自律性 ERP 地高辛中毒时室性心动过速或室颤的机制 与增加迷走神经活性有关 3 对心肌电生理特性的影响 地高辛 地高辛对心肌电生理的作用 4 地高辛对心电图的影响 治疗量最早T波压低 甚至倒置 S T段呈鱼钩状 与AP2相缩短有关 P R间期延长 说明房室传导 Q T间期缩短 反映浦肯野纤维和心室APD缩短 P P间期延长 说明心率减慢 中毒量 可引起各种心律失常 R P Q S T 正常心脏耗氧 1 对CHF心脏 收缩力 耗氧量 2 CO 心室内残余血量 心室容积 室壁张力 耗氧量 3 负性频率 耗氧量 总耗氧量 5 对心脏耗氧量影响 二 对神经系统及神经内分泌的作用 对神经系统作用治疗量 直接 反射性抑制交感神经活性 长期应用降低循环NA 抑制交感活性 改善预后中毒量 增强交感活性 通过中枢和外周作用 有助于心律失常发生 神经内分泌作用Digoxin可抑制RAS 强心苷促进ANP分泌 恢复ANP受体敏感性而对抗RAS 产生利尿作用 3 对血管及肾脏的作用 血管作用 收缩血管平滑肌 外周阻力 局部血流 CHF时 强心苷直接 间接抑制交感 其缩血管效应 局部血流 肾脏作用 CO 肾血流 间接利尿 抑制肾小管细胞Na K ATP酶 减少对Na 再吸收 直接利尿 药理学基础 1 加强心肌收缩性 增加CO CO 缓解CHF时A供血不足症状 CO 肾血流 尿量 水钠潴留 血容量 缓解V淤血症状 CO 收缩末期心室残血量 心室舒张末期压力和容积 回心血量 缓解全身V淤血症状 2 心肌耗氧量 改善心脏泵血功能 临床应用 一 治疗CHF 各型 强心苷对不同病因引起的CHF疗效有差异1 伴有房颤及心室率快 疗效最好2 继发于高血压 瓣膜病 先心 疗效良好3 继发于甲亢 严重贫血 vitB1缺乏 疗效较差4 继发于肺源性心脏病 心肌炎风湿活动期 效差5 伴有机械性阻塞 缩窄性心包炎 高度二尖瓣狭窄 心包积液 几乎无效 1 心房纤颤 350 600次 分 f波 强心苷 迷走兴奋 房室传导 房室结隐匿性传导 心室率 2 心房扑动 240 430次 分 F波 强心苷 心房ERP 扑动变颤动 心室率 3 阵发性室上性心动过速 现已少用 房扑 二 心律失常 不良反应与注意事项 胃肠道反应 注意与CHF未控制症状相区别CNS 眩晕 头痛 疲倦 失眠 视觉障碍 黄视 绿视 复视等 停药指征 心脏反应 各种心律失常 危险 快速型心律失常 室早 二联律 33 室性心动过速甚至室颤 与胞内钙超载及严重失K 有关 过缓性心律失常 窦性心动过缓 60bpm 房室传导阻滞 中毒救治 停药 补钾 快速型心律失常 与强心苷竞争Na K ATP酶 减少强心苷与酶结合 苯妥英钠 强心苷引起的室性心动过速 使与强心苷结合的Na K ATP酶解离下来 恢复酶活性 抑制迟后除极 利多卡因 室性心动过速和室颤 阿托品 房室传导阻滞 窦性心动过缓 地高辛抗体Fab片段 极严重中毒 1 明确中毒症状 停药指征 心电图监测 2 血药浓度监测 地高辛 3ng ml 治疗浓度 0 5 2 0ng ml 洋地黄毒甙 45ng ml 治疗浓度 13 25ng ml 停药 3 注意药物相互作用 奎尼丁 与组织结合处置换地高辛 因此可使90 患者血药浓度提高一倍 合用时减少地高辛用量30 50 排钾利尿药 低血钾 加重毒性 注意补钾 钙阻滞剂 维拉帕米 抑制地高辛经肾小管分泌 减量50 肝药酶诱导剂 消胆胺类树脂 吸附剂 血药浓度 中毒预防措施 给药方法 经典给药法 较少采用每日维持量法 目前倾向于小剂量化 一般采用无负荷量 no loadingdose 的维持量法 可减少中毒发生率 地高辛每日0 25mg 0 125 0 375mg 经6 7d达到Css 利尿药 Diuretics 1 EffectsonCHF 血容量 前负荷 血管扩张 后负荷 促钠 血管内Ca2 2 Clinicaluses 轻度CHF 噻嗪类急性或严重CHF 呋塞米 螺内酯 血管扩张药 特点 1 易产生耐受性 作用短 长期疗效不佳 2 不良反应多 反射性心率加快 体位性低血压 水钠潴留等 3 主要用于对正性肌力药物 利尿药无效的顽固性心衰病人 血管扩张药 抗CHF机制 扩张V 回心血量 心脏前负荷 肺楔压 左室舒张末压 肺淤血 用于肺 压明显升高 肺淤血明显者 扩张小A 外周阻力 后负荷 CO A供血 用于CO明显减少而外周阻力升高者 硝酸甘油 主要扩V 肼屈嗪 主要扩A 硝普钠 扩A V 哌唑嗪 扩A V 效应 AT1受体 ACE Ang原 Ang Ang 肾素 糜酶 醛固酮 促生长促心肌肥厚 ACEI 醛固酮受体 螺内酯 AT1受体拮抗药 缓激肽 失活肽 NO PGI2 ACE RAS 激肽系统 作用于RAS系统药物主要作用 抗血管增殖 抗生长 血管紧张素转化酶 抑制药卡托普利 captopril 依那普利 enalapril 等 抗CHF的作用机制 抑制AngI转化酶的活性 AngII生成 降低儿茶酚胺 加压素 ET1含量 恢复下调 1缓激肽 可促NO及PGI2产生 降解 醛固酮生成 恢复心钠肽含量及清除自由基改善血流动力学 全身血管阻力 CO 室壁张力 肾血流等 抑制并逆转心肌肥厚及心室重构 ACEI逆转重构肥厚的机制 心肌及血管平滑肌都含有原癌基因 参与细胞生长 分化 增生的调控 1 ACEI AngII 细胞内DNA RNA含量 蛋白质合成 促生长作用 2 ACEI AngII 原癌基因c fos c myc c jun表达 细胞生长增殖 AngII受体 AT1 拮抗药抗CHF特点 不仅拮抗ACE途径产生的Ang 同样拮抗非ACE途径 食糜酶 产生的Ang 不良反应少 不易引起咳嗽 血管神经性水肿等抗CHF作用类似ACEI 降低患者再住院率和病死率药物有 氯沙坦 losartar 维沙坦 又称缬沙坦 valsartan 伊白沙坦 irbesartan Blocker EffectandMechanism 拮抗CHF时过高的交感神经活性 HR 心肌收缩力 肾素分泌 RAS 上调 受体 抗心律失常 carvedilol兼有阻断 受体 抗生长及抗氧自由基等作用 长期应用降低死亡率 提高生存率 可选用的 受体药物 拉贝洛尔 labetalol 卡维洛尔 carvedilol 比索洛尔 bisoprolol ClinicalUses 以NYHA心功能分类 级的患者为对象 基础病因为扩张型心肌病者尤为合适用于已采取了标准的利尿剂 ACEI digoxin治疗的非卧床的 稳定的心衰患者 注意 应用初期可出现 第3 5周内 心功能恶化 须小量给药 逐渐增量到最大耐受剂量 数月内 不能突停 Blocker 其他抗CHF药物 磷酸二酯酶抑制药抑制磷酸二酯 PDE cAMP 正性肌力和扩血管 外周阻力 心输出量 用于心衰短时间的支持疗法 尤其对强心苷 利尿药 扩血管药反应差者 长期应用可增加死亡率 缩短生存时间 氨立农 amrinone 米力农 milrinone 钙通道阻滞药 CCB 短效CCB如硝苯地平等可使CHF恶化 增加CHF者的病死率 不适于CHF治疗长效CCB如氨氯地平等作用出现缓慢而持久 在治疗CHF时不伴有不利的神经激素方面作用 且可