22防止生产中污染和混淆管理规程.doc

文件名称防止生产中污染和混淆管理规程编 制 者审 核 者批 准 者编制日期审核日期批准日期编制依据药品生产质量管理规范98版印 数2份颁发部门办公室颁发日期分发部门生产部、质量保证部实施日期 年月 日目 的：为了防止生产过程中的污染和混淆，确保药品产品质量。范 围：适用于生产过程中的管理。职 责：分发部门负责实施本规程。内 容：1定义1.1污染：污染是指原材料或成品被微生物或外来物质所污染。按照污染的情况一般分为三个方面，一是微生物引起的污染；二是由原料或产品被生产中另外的物料或产品混入引起的污染，如生产设备中的残留物，操作人员的服装引入，散发的尘埃、气体、雾状物等；三是除前述两种污染以外，由其它物质或异物等对药品造成污染。1.2混淆：混淆指一种或一种以上的其它原料或成品与已标明品名等的原辅料或成品相混，通俗的说法，称为“混药”。如原辅料与原辅料、成品与成品、标签与标签、有标志的与未标志的、已灭菌与未灭菌的混淆等。2造成污染和混淆的原因2.1产生污染的原因主要有以下各方面：2.1.1原辅料：购进的原辅料本身质量不好，或在运输、贮存、检验取样、配料过程中造成污染。原辅料微生物指标超限。2.1.2内包装材料：用于生产的直接接触药品的内包装材料在使用前消毒（灭菌）不彻底或消毒（灭菌）后存放条件不符合标准，或放置时间过长等造成污染。2.1.3设备容器：表面不光洁、平整，材质不稳定，不易清洁，选型与生产不配套，维修、保养不及时；清洁效果不能保证微生物出去水平及残留限度，清洁剂残留、消毒剂效果不能保证；生产结束后不及时清洁清场等造成污染。2.1.4 灭菌设备、除菌设备未能达到无菌保证水品。没有按操作要求操作、设备选型不合理，没有定期验证或没有保持验证状态。2.1.5环境影响：生产环境如空气中生物粒子过多，车间地面、墙壁、天花板等不平整、易脱落、长霉、消毒不严格等造成污染。2.1.6人员：操作人员患有传染病、皮肤病等，未按要求穿戴工作服，行为不规范、人员带来外部污染、未按工艺规程和SOP要求操作。2.1.7生产过程控制不规范：生产中敞口生产，密闭不严，管道中有死角，生产周期过长，操作不当等。2.1.8以及其他方面控制不理产生的污染2.2产生混淆的原因主要有如下：2.2.1非生产人员进入等造成无意或有意的混淆。2.2.2设备：生产中使用的设备、容器无状态标志，清场不彻底等造成混淆。2.2.3材料：原辅料、包装材料、半成品、中间体等无明显标志，放置混乱，散装或放在易破损的包装中，印刷性包装材料管理不善等。2.2.4人员：生产人员未经培训上岗，工作责任心不强，工作量过大，操作中随意性大等原因造成。2.2.5规程：管理制度不健全，或执行不力，无复核、统计、监督，发现问题未及时查找原因等，特别是配料、包装等重要部门，管理不严格造成。3生产部门、工程部门、质量部门要依据能产生污染和混淆的项目，定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性。4 防止污染和交叉污染措施生产过程中产生污染和混淆的可能随时存在，必须在全过程各个环节都加强管理和监控。除了对生产中原材料、设备器具、生产方法、生产环境、人员操作等引起污染和混淆的因素进行控制外，还要采取相应的措施。4.1生产区域中，不同品种、规格的生产操作包括不同批号的操作不能在同一生产操作间同时进行；采用阶段性生产方式；有数条包装线同时进行包装时，要有一定的间隔距离，并采取有效的隔离措施，原则上每个包装间每次只能包装一个品种。4.2安排阶段式生产，注射剂原则每班只安排一个品种的生产，原料生产一个单元操作只进行一个批号，固体制剂每个操作间只生产一个批次和单品种。在分隔的区域内生产不同品种的药品4.3明确状态标志：4.3.1生产状态标志必须标明正在生产的情况，内容包括正在生产的品名、规格、批号等。4.3.2生产设备状态标志必须标明设备名称、设备性能状况、负责人等，停运的设备标明其性能状况，能用与否、待修或维修，对已损坏报废的设施，必须从生产线上搬出。4.3.3容器状态标志必须标明内容物的情况，如品名、规格、批号、状态（半成品、中间体、回收料等）。4.3.4卫生状态标志必须标明生产线、设备、容器等卫生状况，如已清洁、已消毒、已清场等。4.4 洁净区控制4.4.1各项操作在规定的符合标准的洁净区内生产操作，洁净区设立气锁间对空气系统进行有效隔离，产尘部位设立排风除去尘粒；空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制；保证不同级别压差要求，洁净区与非洁净区之间、不同洁净区之间压差不低于10Pa；必要时相同洁净区的不同功能区之间也要保持一定得压差。生产过程中防止粉尘飞扬，有粉尘的岗位要安装捕尘设施。4.4.2净化空调系统4.4.2.1对洁净空调系统进行确认，包括断电恢复确认，无菌药品的生产需要确认现有空调系统的自净能力，从系统启动到获得合格的环境检测结果所需要的最短时间，在实际的生产遵循自净时间。确保净化空调系统达到设计标准。必须保证洁净级别的悬浮粒子和微生物不超过标准，对其进行监控。4.4.2.2定期检查净化系统的密封性、高效过滤器的完整性，降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险；4.4.2.2切实作好净化空调系统的维护，根据环境检测数据和规定更换初效，中效及高效过滤器。保证洁净空气的进风量，保证有效的换气次数和自净时间。4.4.2.3 对洁净区按规程进行清洁和消毒，减少微生物的滋生。4.5采用密闭系统生产，防止外部对药品的污染，尽量采用密闭的配液系统减少污染的产生。4.6 人员4.6.1对生产人员培训上岗，使其熟练地掌握生产区域人员更衣、卫生、操作规范减少人员的污染；4.6.2选用洁净服符合要求，洁净服穿戴符合规范；在易产生交叉污染的生产区内，操作人员穿戴该区域专用的防护服；4.6.3无菌区要严格控制人员数量，对外来人员需要指导和监督。需要对进入洁净区（GMP受控区域）尤其是关键操作区域人员数量做确认，即通过模拟动态生产或检验检测活性粒子（微生物），非活性粒子（尘埃粒子），需要符合控制标准。可在洁净区醒目位置做动态提示性标识，显示当前人数状态，防止人员超标。 4.6.4进入关键操作区人员需要做更衣确认（表面微生物检测），连续三次，每年重复一次，合格后由QA颁发合格证准许进行关键操作。 4.6.5对非生产人员（外来人员，设备维修人员，实习学生等）要进行指导和监督。4.6.6 每年对从事药品生产、检验、维修等与药品接触的人员进行一次体检。保证上述人员不对药品产生污染。4.7 清洁4.7.1采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备、容器进行清洁；必要时，要当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测；无菌区域的清洁工具要灭菌；无菌区域的消毒剂配制用水采用注射用水；消毒剂要除菌。固体制剂消毒剂配制最低用纯化水。4.7.2生产和清洁过程中要避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具；使用筛网时，应当有防止因筛网断裂而造成污染的措施；4.7.3严格控制清洁（灭菌）的物品的存放要求以及存放时间，超过规定时间要再次清洁（灭菌）。4.8 物料4.8.1 制剂所用的原辅料要控制微生物限度，以有效地减少微生物造成的污染及内毒素的产生。4.8.2原料药生产同一中间产品或原料药的残留物带入后续数个批次中的，要严格控制。带入的残留物不得引入降解物或微生物污染，也不得对原料药的杂质分布产生不利影响4.8.3生产操作应当能够防止中间产品或原料药被其它物料污染。原料药精制后的操作，应当特别注意防止污染。4.8.4毒性中药材和中药饮片的操作要有防止污染和交叉污染的措施。中药提取用溶剂需回收使用的，要制定回收操作规程。回收后溶剂的再使用不得对产品造成交叉污染，不得对产品的质量和安全性有不利影响4.8.5固体制剂中间产品要规定贮存期和贮存条件。4.8.6 要有明确的物料状态标志，防止物料的混淆。4.9 设备4.9.1 选用易清洁、已灭菌设备减少污染的发生；对设备按规程进行清洁，减少污染的发生4.9.2除菌过滤设备4.9.2.1对于非最终灭菌药液用除菌过滤达到无菌保证的目的，采用两道除菌过滤，采用0.2微米或更小孔径的滤芯，滤芯在使用前后均应做完整性测试，确保除菌效果。滤芯的除菌效果要进行过验证确认；进行系统的完整性测试；对过滤器进行有效地灭菌。4.9.3干热灭菌设备4.9.3.1定期清理隧道内传送带下碎玻璃和微粒,防止污染4.9.3.2减少隧道进出口处的压差保证热风流向；4.9.3.3在排风口安装防止倒灌的措施，防止外部空气进入污染4.9.3.4检查隧道的热分布情况。4.9.3.5 定期检查高效过滤器的完整性以及透风率，保证净化级别，检查高效两侧压差，超出标准后更换。4.9.3.6 对设备进行验证，并保持验证状态；设备按操作规程进行操作。4.9.3湿热灭菌设备4.9.3.1选用纯蒸汽减少热源、保证清洁。4.9.3.2进行不同装载的温度验证，保证灭菌效果4.9.3.3对空气过滤器进行检测，防止外界脏空气 倒灌污染。4.9.3.4确定明显的已灭菌和未灭菌标识，防止双侧打开。4.9.3.5防止灭菌后物品存放不合理造成二次污染。4.9.4.1防止灌装设备微生物污染风险4.9.4.2自动化高设备，减少人员参与，减少污染几率。4.9.4.3对设备按规程进行清洁清洁减少交叉污染4.9.5干燥设备的进风要有空气过滤器，排风应当有防止空气倒流装置。4.9.6对关键设备进行验证；设备要制定使用、清洁、维护保养规程，并按规程实施；保证设备的良好状态。生产用的设备按清洁规程进行清洁，减少污染的发生。4.10 生产过程4.10.1生产前要认真检查、核对生产指