5第五章 主要组织相容性抗原.ppt

第五章主要组织相容性抗原 将来自一个个体的细胞 组织或器官移植于另一个个体的过程称为组织或器官移植 供者 donor 提供移植物 graft transpant 的个体受者 recipient 接受移植物者 Transplantation 移植 器官和组织移植的一般规律 无血缘关系成员之间的组织或器官移植 同种异型移植 allotransplantation 一般难以成功 来自他人的植皮通常在两周之内既被排斥而脱落 此后如果再次移植同一供者的皮肤 被排斥速度明显加快 记忆特性 宿主和供者之间的血缘关系越近 移植物被排斥的可能性越小 自体移植物 autograft 成活率可达100 遗传基因相同的成员 如同卵双胞胎或者同一种纯系动物 之间也能够互相接受移植物 组织相容性受遗传基因控制 组织相容性基因 MHC 为多态性基因 其所编码的同种异型抗原 主要组织相容性抗原 诱导移植排斥反应 关于MHC基因及其编码分子的研究揭开了免疫应答理论的新篇章 基本内容 概述MHC复合体的基因结构MHC复合体的遗传特点MHC分子结构及其分布MHC分子与抗原肽的相互作用MHC的生物学功能MHC与医学 一 概述 20世纪40年代已发现 小鼠近交系之间皮肤移植物的排斥由分布在不同染色体上的多个基因决定 代表个体特异性的同种抗原称为移植抗原或组织相容性抗原 机体参与排斥反应的抗原系统很多 其中能引起强而迅速排斥反应的抗原被称为主要组织相容性抗原 MHC分子 基本概念 MHC 是脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性抗原 控制免疫细胞间相互识别 调节免疫应答的一组紧密连锁的基因群小鼠的MHC H 2人的MHC HLA概念区分 MHC H 2复合体 HLA复合体 基因MHC分子 H 2分子 HLA分子 抗原 小鼠的MHC H 2复合体 位于小鼠的第17对染色体由 类 类 类基因组成 类和 类基因参与免疫应答的遗传调控 类基因编码补体成分和炎症相关的免疫分子通常所说为MHC 类和MHC 类基因 人的MHC HLA复合体 HLA humanleukocyteantigen 最初在人的白细胞上发现的HLA 即人类白细胞抗原 是人的MHC 位于第6号染色体短臂上的一群紧密连锁的基因群 其编码产物参与免疫应答和免疫调控 HLA基因复合体位于人6p21 31由HLA 类 类 类基因组成HLA I类基因集中在远离着丝点的一端 包括B C A三个座位 经典基因 HLAII类基因在复合体中位于近着丝点一端 由DP DQ DR三个亚区组成HLA 类基因包括编码补体成分的基因和炎症相关基因 二 HLA复合体的基因结构 一 HLA 类基因 经典的HLA 类基因 HLA A HLA B HLA C三个基因座位 参与内源性抗原的递呈和免疫调控非经典的HLA 类基因 HLA E HLA F HLA G等基因座位 参与免疫调控MHC 类链相关基因 MIC 功能基因和假基因 二 HLAII类基因 经典的HLAII类基因 HLA DP HLA DQ HLA DR亚区 参与外源性抗原的递呈和免疫调控抗原加工相关基因 HLA DM HLA DMA DMB 正调作用HLA DO HLA DOA DOB 负调作用TAP基因LMP基因 参与内源性抗原的加工 TAP transporterassociatedwithantigenprocessing 编码抗原加工相关转运体 参与内源性抗原加工中抗原肽的转运LMP lowmolecularweightpeptide 编码蛋白酶LMP2和LMP7 是免疫蛋白酶体的组成成分 参与内源性抗原的加工 三 HLA 类基因 中央区基因 位于HLA 类和 类基因之间补体基因和炎症相关基因 三 HLA复合体的遗传特征 从遗传水平上调控免疫应答功能单元型遗传共显性遗传多态性连锁不平衡 单元型遗传 haplotypes 单元型 紧密连锁在一条染色体上的HLA各位点的基因组合 HLA单元型作为一个单位遗传给下一代 基因型 HLA基因在体细胞两条染色体上的组合 HLA单元型终生不变 可作为个体的遗传标志 共显性遗传 HLA基因均为显性基因 都能编码相应的分子位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因 每对等位基因都能转录 翻译成抗原 共同表达于细胞膜上 多态性现象 polymorphism 多态性 是指在一随机婚配的群体中 染色体同一基因座位有两种以上基因型 即可能编码两种以上的产物 一般认为 HLA复合体通过基因突变 基因重组 基因转换等机制可导致其基因结构发生变异 这是HLA多态性产生的基础 连锁不平衡 linkagedisequilibrium 由于HLA复合体的各座位是紧密连锁的 若各座位的等位基因随机组合构成单元型 则某一单元型别的出现频率应等于组成该单元各基因频率的乘积 某些基因比其他基因能更多或更少地连锁在一起 从而出现连锁不平衡 四 HLA分子的结构及其分布 HLA 类分子HLA 类分子 一 HLA 类分子 HLA I类分子由 链和 2m非共价结合组成分为胞外区 跨膜区和胞内区 链的胞外区有 1 2 3三个结构域 1和 2组成肽结合区 结合抗原肽 3和 2m组成免疫球蛋白样区 3和T细胞表面的CD8分子结合 抗原结合槽 antigenbindingcleft 由 1和 2结构域组成的肽结合区结合 递呈内源性抗原肽给CD8 T细胞由2个 螺旋和8个 片层组成两端呈封闭状态容纳8 11个氨基酸残基组成的抗原肽 分布特点 膜型 广泛分布于各组织有核细胞及血小板和网织红细胞的表面 但在神经细胞 成熟的红细胞和滋养层细胞表面没有表达可溶性形式 血清 尿液等 二 HLA 类分子 HLA II类分子由 链和 链组成的异源二聚体 糖蛋白 分为胞外区 跨膜区和胞内区胞外区各有两个结构域 1 2 1 2 1和 1组成肽结合区 结合抗原肽 2和 2组成免疫球蛋白样区 2和T细胞表面的CD4分子结合 抗原结合槽 antigenbindingcleft 1和 1结构域组成的肽结合区结合 递呈外源性抗原肽给CD4 T细胞由2个 螺旋和8个 片层组成两端呈开放结构容纳10 30个氨基酸残基组成的多肽 分布特点 主要分布于APC细胞 胸腺上皮细胞和活化的T细胞表面 HLAI和HLAII类分子结构比较 肽链结构域抗原结合槽与T细胞CD分子结合递呈抗原分布 五 HLA分子与抗原肽的相互作用 HLA分子结构上的差异主要集中于MHC分子的肽结合槽特定的HLA分子可结合数种 数十种或更多的不同抗原肽锚定位 抗原肽上能和HLA分子抗原结合槽相互作用的特定位点锚定残基 抗原肽与HLA分子相互作用的共同基序 锚定残基相同的抗原肽可以与同一种HLA分子结合共同基序 一种HLA分子所能结合的不同抗原肽带有相同或相似的锚定位或锚定残基一种型别的HLA分子可以结合多种不同特异性的抗原肽 HLA分子与抗原肽相互作用的特点 MHC限制性 T细胞只能识别由MHC分子结合 递呈的抗原肽HLA分子与抗原肽的结合是选择性的 低特异性的 六 MHC的生物学功能 加工 递呈抗原启动 调节免疫应答诱导T细胞的成熟 功能性T细胞库的形成 T细胞在胸腺内的分化成熟 诱导同种免疫 一 对蛋白质抗原的处理与加工HLA I类分子 内源性抗原的递呈分子HLA II类分子 外源性抗原的递呈分子 二 启动 调节免疫应答 1 形成MHC 抗原肽 TCR复合物 启动免疫应答在TCR特异性识别APC所提呈的抗原肽过程中 必须同时识别与抗原肽结合成复合物的MHC分子 才能产生T细胞激活的第一信号 2 MHC限制性 免疫细胞间相互作用时 除细胞受体识别相应抗原决定簇外 细胞间还必须识别相应的MHC分子 3 MHC分子是T细胞活化的协同刺激分子CD4 MHCIICD8 MHCI 4 调节免疫应答强弱