盐酸盐和曲氟尿苷复方片(Lonsurf)中文说明书.doc

【药物名】Trifluridine and tipiracil【商品名】Lonsurf（盐酸盐和曲氟尿苷复方片）【美国上市时间】结直肠癌，2015年9月【类别】胸苷磷酸化酶和核苷酸抑制剂【生产公司】Taiho Oncology 日本大鹏药业【购买地】美国、日本【剂型和规格】口服片剂：（1） LONSURF(15 mg曲氟尿苷/6.14 mg tipiracil)是一个白色，双凸，圆，薄膜衣片，在一侧用灰色汁印有 15，和在另一侧102和15 mg。 20数量：NDC 64842-1025-1 40数量：NDC 64842-1025-2 60数量：NDC 64842-1025-3（2） LONSURF(20 mg曲氟尿苷/8.19 mg tipiracil)是一个淡红色，双凸，圆，薄膜衣片，在一侧用灰色汁印有20，和另一侧102和20 mg。 20数量：NDC 64842-1020-1 40数量：NDC 64842-1020-2 60数量：NDC 64842-1020-3【本质】LONSURF含曲氟尿苷（trifluridine）和tipiracil盐酸盐在克分子比值1:0.5。曲氟尿苷（trifluridine）：一种基于胸苷核苷类似物抗肿瘤药分子式：C10H11F3N2O5；分子量：296.20；为白色结晶粉，溶于水，乙醇，0.01 mol/L盐酸，0.01 mol/L氢氧化钠溶液；易溶于甲醇，丙酮；微溶于2-丙醇，乙腈；微溶于乙醚；和非常微溶于异丙醚。Tipiracil盐酸盐：一种胸苷磷酸化酶抑制剂分子式：C9H11ClN4O2HCl；分子量：279.12；为白色结晶粉，溶于水，0.01 mol/L盐酸，和0.01 mol/L氢氧化钠；微溶于甲醇；非常微溶于乙醇；和实际上不溶于乙腈，2-丙醇，丙酮，二异丙醚，和乙醚。LONSURF片(15 mg 曲氟尿苷/6.14 mg tipiracil)：LONSURF口服服用，含15mg曲氟尿苷和6.14mg tipiracil，相当于7.065 mg 的tipiracil盐酸盐作为活性成分。LONSURF片含以下无活性成分：单水乳糖，预胶化淀粉，硬脂酸，羟丙甲纤维素，聚乙二醇，二氧化钛和硬脂酸镁。LONSURF片(20 mg 曲氟尿苷/8.19 mg tipiracil)：LONSURF口服服用，含20mg曲氟尿苷和8.19mg的tipiracil当量至9.420mg 的tipiracil盐酸盐作为活性成分。LONSURF片含以下无活性成分：单水乳糖，预胶化淀粉，硬脂酸，羟丙甲纤维素，聚乙二醇，二氧化钛，三氧化二铁，和硬脂酸镁。两种薄膜包衣片(LONSURF 15 mg/6.14 mg和20 mg/8.19 mg)都用墨汁印含虫胶，三氧化二铁红，三氧化二铁黄，二氧化钛，FD&C蓝 No. 2 铝色淀，巴西棕榈蜡。和滑石。【作用机理】LONSURF是基于胸苷核苷类似物曲氟尿苷和胸苷磷酸化酶抑制剂tipiracil组成，分子浓度比值1:0.5(重量比值为1:0.471)。包括tipiracil通过胸苷磷酸化酶抑制其代谢增加曲氟尿苷暴露。摄入癌细胞后，曲氟尿苷背掺入至DNA，干扰DNA合成和抑制细胞增殖。曲氟尿苷/tipiracil在异种移植物小鼠显示对KRAS野生型和突变体人结肠直肠癌的抗肿瘤活性。【适应症和用途】LONSURF是曲氟尿苷（核酸代谢抑制剂）和Tipiracil（胸苷磷酸化酶抑制剂）联合用于曾接受过氟嘧啶化疗、奥沙利铂化疗和伊立替康化疗以及抗VEGF生物疗法、抗EGFR疗法（RAS野生型)的转移性结肠癌患者。【用法用量】 推荐剂量：以28天为一个疗程，在第1天至5天和地8天至12天每天两次给药，剂量为35mg/m2，最大剂量为80mg。 在早餐或晚餐餐后1小时服药。 不要对丢失剂量之后或在原有剂量的基础上服用额外剂量。计量修饰：每个疗程前和第15天得到完全血细胞计数，当满足以下条件则可以开始治疗： 绝对嗜中性计数(ANC)是1,500/mm3或发热性中性粒细胞减少被解决。 血小板75,000/mm3。 3或4级非血液学不良反应被解决至0或1级。一个治疗疗程内，对以下情况保持LONSURF治疗： 绝对嗜中性计数(ANC)低于500/mm3或发热性中性粒细胞减少。 血小板低于50,000/mm3。 3或4级非-血液学不良反应。恢复后，如发生以下情况从以前剂量水平减低剂量5 mg/m2/dose后恢复LONSURF： 发热性中性粒细胞减少。 无并发4级中性粒细胞减少(它已解决至大于或等于1,500/mm3)或血小板减少(它已恢复至大于或等于75,000/mm3)导致开始下一个疗程延迟超过1周。 非血液学3或4级不良反应除了对3级的不良反应和针对呕吐的止吐治疗以及3级腹泻反应的只泻治疗。被允许最大3次剂量减低是至最小剂量20 mg/m2每天2次。在已经减少的计量后就不要恢复最高剂量。【储存方法】贮存在20C-25C(68F至77F)；外出允许温度为15C-30C(59F至86F)。 LONSURF是一种细胞毒性药物。遵循适用专用处置和遗弃程序。如贮存在原始瓶在外面， 30天后遗弃。【禁忌症】无。【警告和注意事项】（1） 严重骨髓抑制：LONSURF造成了严重和危及生命的骨髓抑制（3-4级）贫血（18%），中性粒细胞减少(38%)，血小板减少(5%)和发热性中性粒细胞减少(3.8%)组成。每个疗程前和第15天得到完全血细胞计数，对发热性中性粒细胞减少，4级中性粒细胞减少，或血小板低于50,000/mm3使坚持LONSURF。在低剂量恢复LONSURF。（2） 胚胎-胎儿毒性：根据动物研究及其作用机制，对妊娠妇女给予LONSURF可能致胎儿危害。忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。忠告生殖潜能女性用LONSURF治疗期间使用有效避孕。【不良反应】LONSURF药物的严重不良反应有：严重骨髓抑制。注：关于药物的不良反应在说明书的警告和注意事项部分有详细的说明。【在特殊人群中的使用】（1） 妊娠期用药：根据动物数据及其作用机制，LONSURF可致胎儿危害。忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。（2） 哺乳期用药：没有数据评估LONSURF或其代谢物对哺乳喂养婴儿或对乳汁生产的影响。因为其在哺乳喂养婴儿中对严重不良反应的潜能，忠告妇女用LONSURF治疗期间和最终剂量随后一天不要进行哺乳。（3） 有生殖潜能女性和男性用药：忠告有生殖潜能女性治疗期间使用有效避孕。因为对遗传毒性的潜能，忠告有生殖潜能女性伴侣的男性用LONSURF治疗期间使用避孕套和最终剂量后至少3个月避孕。（4） 儿童用药：未曾在儿童患者中确定LONSURF的安全性和有效性。（5） 老年人用药：在65及以上患者相比较年轻患者未观察到有效性总体差别，和建议对LONSURF开始剂量不根据年龄调整。接受LONSURF的65岁或以上患者与65岁年轻患者比较，以下发生率较高：3或4级中性粒细胞减少(48% vs 30%)，3级贫血(26% vs 12%)，和3或4级血小板减少(9% vs 2%)。（6） 肝受损者用药：未进行专门临床研究评价肝受损对LONSURF的药代动力学影响。建议对有轻度肝受损患者(总胆红素(TB)低于或等于正常上限(ULN)和AST大于ULN或TB低于ULN的1至1.5倍和任何AST)无剂量调整。有中度患者(TB大于ULN 1.5至3倍和任何AST)或严重(TB大于ULN 3倍和任何AST)肝受损没有被纳入研究。（7） 肾受损者用药：建议患者有轻度或中度肾受损(CLcr 30至89 mL/min) ，无需进行计量调整；但是有中度肾受损患者对增加毒性可能需要进行计量调整。有严重肾受损(CLcr 30 mL/min)患者没