齐拉西酮的药理机制与临床实践200809ppt课件

齐拉西酮 卓乐定 的药理机制与临床实践 50s 60s 70s 80s 90s 00 05 齐拉西酮 精神分裂症治疗的新型药物 氯丙嗪 硫利达嗪三氟拉嗪氟奋乃静奋乃静氟哌啶醇洛沙平 阿立哌唑喹硫平奥氮平利培酮氯氮平 EPS和TD发生率高对核心阴性症状作用微小不能改善认知功能患者依从性不好 奚巍 中国全科医学 2003Aug 6 8 669 670 2003年中国精神分裂症防治指南 第一代 第二代 EPS和TD发生率较低对核心阴性症状作用较好改善认知功能患者依从性好但导致体重增加和代谢异常成为一个新的问题 TD 迟发性运动障碍 非典型抗精神病药物的药理学特点 ZornSH etal In PalomoT etal eds InteractiveMonoaminergicBrainDisorders 1999 377 393 SchmidtAW etal EurJPharmacol 2001 425 197 201 药效动力学 机制 对M1 胆碱受体亲和力可忽略对5 HT和NE再摄取有中度亲和力 色块大小反应的是药物自身对不同受体亲和力的相对大小 不能相互间比较 StahlSM etal ThePsychopharmacologyofZiprasidone Receptor BindingPropertiesandReal WorldPsychiatricPractice JClinPsychiatry 2003 64 suppl19 6 12 非典型抗精神病药物的受体亲和力特点 利培酮 奥氮平 奎硫平 卓乐定 阿立哌唑 d Datashowninblackbarsarefromreference5 methodsnotstated anddatashowningraybarsarefromShapiroetal 6 clonedhumancDNA 卓乐定对5 HT2A和5 HT2C受体有较高亲和性对5 HT1A和5 HT1D受体亲和性和对D2受体亲和性相似是唯一对NE和5 HT转运体同时具有中度亲和性的药物 与齐拉西酮 卓乐定 疗效相关的受体作用 1 药效动力学 药效动力学 疗效 SchmidtAW etal Ziprasidone anovelantipsychoticagentwithauniquehumanreceptorbindingprofile EuropeanJournalofPharmacology 425 2001 197 201 D2受体拮抗5 HT2A受体拮抗5 HT2C受体拮抗5 HT1A受体激动5 HT1D受体拮抗 高5 HT2A D2受体阻断比值 有效控制阳性 阴性症状 减少运动障碍高5 HT1A D2受体亲和比值 改善认知与情绪 抗焦虑独特的5 HT1D拮抗作用 抗抑郁作用 齐拉西酮 与齐拉西酮 卓乐定 疗效相关的受体作用 2 5 HT转运体再摄取抑制NE转运体再摄取抑制 药效动力学 药效动力学 疗效 SchmidtAW etal Ziprasidone anovelantipsychoticagentwithauniquehumanreceptorbindingprofile EuropeanJournalofPharmacology 425 2001 197 201 AMI 阿米替林 IMI 丙咪嗪 是唯一同时对NE和5 HT转运体再摄取抑制都具有作用的二代抗精分药 强度与阿米替林 丙咪嗪相当 抗抑郁作用 齐拉西酮 与齐拉西酮 卓乐定 不良反应相关的受体作用 1肾上腺素受体拮抗组胺H1受体拮抗M1胆碱能受体拮抗 药效动力学 药效动力学 不良反应 SchmidtAW etal Ziprasidone anovelantipsychoticagentwithauniquehumanreceptorbindingprofile EuropeanJournalofPharmacology 425 2001 197 201 1肾上腺素受体组胺H1受体M1胆碱能受体 齐利奥奎氯氟哌 对 1拮抗作用小 无H1及M1受体作用 较少产生体位性低血压和镇静 较少引起胃肠道功能失调 更少影响体重等 齐拉西酮 内容 药效动力学 齐拉西酮 独特的受体作用机制 5 HT2A 强效拮抗 D2 强效拮抗 5 HT2C 强效拮抗 5 HT1D 强效拮抗 a1 中等程度拮抗 5 HT1A 强效激动 H1 中等程度拮抗 Invitrofindingsmaynotcorrelatewithclinicalresults ZornSHetal InteractiveMonoaminergicBrainDisorders 1999 377 393 对M1 胆碱能受体的亲和力可以忽略 对认知功能影响小对5 HT和NE再摄取有中等程度抑制 可能与抗抑郁作用有关 药理学研究 可能与抗抑郁作用有关 可能与抗精神病作用和改善认知功能有关 可能与抗抑郁 抗焦虑和改善认知功能有关 与控制阳性症状有关 可能与抗精神病作用 减少EPS有关 与单纯D2受体拮抗相比 精神分裂症的多巴胺假说 文献 Kandeletal eds PrinciplesofNeuralScience Norwalk CT Appleton1991 854 缺乏活性 阴性症状和认知损伤 过度活性 阳性症状 脑内的多巴胺能通路 药效动力学 药效动力学 疗效 药物对D2受体占有率决定疗效和EPS 1 FardeJClinPsychopharmacol1995 15 195 2352 NorstromeBioPsychiatry1993 33 227 235 传统抗精神病药物治疗窗 D2受体占有率60 80 药效动力学 药效动力学 疗效 给药12小时后卓乐定血浆浓度与D2受体结合百分比 非典型抗精神病药发挥临床有效作用时 D2受体结合率大约为60 80 D2受体结合率为60 时 口服卓乐定的剂量是120mg 天 AdaptedfromMamoDetal AmJPsychiatry2004 161 818 825 药效动力学 疗效 13 Effectsize 效应大小 Cohen sd统计 卓乐定疗效 安慰剂疗效 合并样本标准差 效应大小用来评估和样本大小无关的治疗效果的程度BPRS BriefPsychiatricRatingScale P 0 01 P 0 001NemeroffCBetal CNSSpectrums2005 10 suppl17 1 19 卓乐定对急性期精神分裂症患者120 160mg d有更好的疗效 Effectsize 效应大小 P 0 036 N 335 N 220 BPRS总分 与基线相比的平均变化 卓乐定一周内达到的目标剂量越高 具有越好的疗效和依从性 所有短期 固定剂量安慰剂对照研究的合并分析 P 0 05vsplacebo AEs Adverseevents Dataonfile PfizerInc 对5 HT2A受体参与精神分裂症发病机制 卓乐定在40mg就可以达到需要的拮抗作用所有的5 HT2A受体部分激动剂都有致幻作用所有新型抗精神病药有5 HT2A受体拮抗作用5 HT2A受体拮抗剂MDL100097目前正在开发其抗精神病作用减少发生EPS的可能性改善阴性症状改善认知功能 5 HT2A受体拮抗作用 药效动力学 药效动力学 疗效 对5 HT1A受体激动剂作用 改善阴性症状降低EPS的发生风险抗精神病作用 ArntandHyttel 1989 Schreiberetal 1995 氯氮平 SharmaandShapiro 1996 齐拉西酮 SprouseJ 1999 猴子试验中 降低了动物的肌张力障碍 Casey 1994 减少了大鼠的木僵行为 Neal Beliveauetal 1993 并且有抗抑郁作用 deVry1995 抑制 5 HT1A受体激动作用 药效动力学 疗效 中缝核5 HT1A受体介导的放电活动 前额皮质多巴胺的放电活动 增强 齐拉西酮 奥氮平和氯氮平虽均有5 HT1A受体激动作用 但是中枢给予5 HT1A受体拮抗剂只是阻断了齐拉西酮的作用 提示只有卓乐定具有中枢性5 HT1A受体激动作用 SprouseJS etal 1999 ComparisonoftheNovelAntipsychoticZiprasidonewithClozapineandOlanzapine InhibitionofDorsalRapheCellFiringandtheRoleof5 HT1AReceptorActivation 中缝核5 HT1A受体介导的放电活动 5 HT1D受体是一个位于神经末端的自体受体 调节着5 羟色胺的合成和释放 与药物对5 HT1A受体的激动作用协调 增强前额叶DA神经传递 改善阴性症状减少EPS的发生改善抑郁和焦虑 增强SSRIs的效果 5 HT1B 1D受体拮抗作用 药效动力学 药效动力学 疗效 阻断5 HT2c受体 可以使皮质的多巴胺和去甲肾上腺素释放脱抑制背侧皮质 可以改善阴性症状和认知功能中脑前额皮质 则有助于改善情感症状卓乐定剂量低于120mg d的时 5 HT2c受体拮抗作用可以达到60 以上 而此时D2受体没有发挥足够作用 可能表现出行为激活症状 如失眠 兴奋 焦虑等 并非精神症状 抗抑郁药氟西汀也有类似作用 提示卓乐定小剂量时反而有激活的表现 启示阳性症状为主时卓乐定一定要尽快滴定到大剂量 而阴性症状为主时 可以小剂量开始 5 HT2C受体拮抗作用 药效动力学 疗效 抗抑郁 抗焦虑疗效卓乐定对5 HT NE转运体的亲和性与抗抑郁药阿米替林和米帕明相似卓乐定是唯一对5 HT NE转运体再摄取都有抑制作用的二代抗精神病药 5 HT NE转运体再摄取抑制作用 药效动力学 疗效 主要与药物的不良反应有关中枢抗胆碱能不良反应 恶化认知功能谵妄外周抗胆碱能不良反应 口干 便秘 视物模糊体重增加停药后的戒断症状 抗胆碱能作用 组胺受体作用越强的 如氯氮平 奥氮平 奎硫平 撤药反应越明显 如兴奋 焦虑 失眠 激越等 换药时就容易出现戒断症状 但主要是行为上的 不是阳性症状的恶化 换卓乐定初期可合用短效的苯二氮桌类药物以减少可能出现的戒断症状 胆碱能受体拮抗作用 药效动力学 卓乐定几乎无M1 胆碱受体拮抗作用 M3胆碱能受体与体重 糖尿病 M3受体多态性影响到食物摄入量 进而影响体重 主要表现在外周脂肪沉积的改变 M3mAChRs的改变会引起血清瘦素和胰岛素水平明显改变 5 10倍 M3参与葡萄糖依赖的副交感神经乙酰胆碱对beta 细胞胰岛素释放的调节 多元线性回归和判断分析结果显示 M3受体亲和性是抗精神病药诱发2型糖尿病最强的预测因素 dOR作为标准 R 0 90 p 0 0001 SilvestreJS etal Researchonadversedrugevents MuscarinicM3receptorbindingaffinitycouldpredicttheriskofantipsychoticstoinducetype2diabetes MethodsFindExpClinPharmacol 2005Jun 27 5 289 药效动力学 主要与药物的不良反应有关 镇静或困倦体重增加停药后的焦虑 失眠发生 组胺受体拮抗作用 药效动力学 抗组胺作用和体重增加 下丘脑组胺系统功能兴奋有抗肥胖效应 组胺受体群介导大鼠的饮水行为 抗精神病药物与组胺受体亲和性高低和诱导体重增加危险呈正相关 研究使用西米替啶治疗抗精神病药物诱导的体重增加 治疗有效 KralyFS etal H2histaminergiccontrolofinhinbitionofeatinginducedbyintragastricNaClinrats PhysiolBehav 1998 65 105 113 SussmanN etal Atypicalneurolepticsandglucoseregulation PrimaryPsychiatry 1999 6 38 40 WirshingDA etal Novelantipsychotics comparisonofweightgainliabilities JClinPsychiatry 1999 60 358 363 药效动力学 不同抗精神病药与H1受体亲和力及增进食欲的作用 二代抗精神病药物与H1受体亲和力及体重增加 SangwonF Kim AlexS Huang AdeleM Snowman CoryTeuscher andSolomonH Snyder Antipsychoticdrug inducedweightgainmediatedbyhistamineH1receptor linkedactivationofhypothalamicAMP kinase PNASFebruary27 2007vol 104no 93456 3459 药效动力学 疗效 不同抗精神病药与H1受体亲和力及增加体重的作用 H1和M胆碱受体拮抗与体重增加和2型糖尿病发病的相关性最大 不同神经递质与体重增加和2型糖尿病的相关性 Matsui SakataA OhtaniH SawadaY Receptoroccupancy basedanalysisofthecontributionsofvariousreceptorstoantipsychotics inducedweightgainanddiabetesmellitus DrugMetabPharmacokinet 2005Oct 20 5 368 78 药效动力学 ADA APA共识 齐拉西酮对体重和糖脂代谢的不良影响小 DiabetesCare 2004 27 596 601JClinPsychiatry 2004 65 267 272 处方SGA从起始就应考虑代谢风险如果治疗期间患者的体重比治疗前增加 5 则应该考虑换用另外一个SGA如果患者治疗期间血糖 血脂水平升高或恶化 则应该考虑换用无体重增加或糖尿病 高血脂风险的SGA 齐拉西酮 二代抗精神分裂症药物 SGA 对肥胖 糖尿病和血脂异常的影响不同 Increaseeffect Noeffect D Discrepantresults 药物 体重增加风险 糖尿病风险 血脂升高风险 奥氮平 氯氮平 阿立哌唑 利培酮 喹硫平 D D D D ADA 美国糖尿病学会 APA 美国精神病学会 药效动力学 28 CATIE研究中 卓乐定是唯一一个能改善四项代谢指标的二代抗精神病药物 Meanchangeinweight lb frombaseline LOCF 1 6 0 8 1 1 9 4 2 0 体重 磅 Meanchangeinglycosylatedhemoglobin frombaseline LOCF Meanchangeincholesterol mg dL frombaseline LOCF 胆固醇 9 2 9 7 Meanchangeintriglycerides mg dL frombaseline LOCF LiebermanJAetal NEnglJMed2005 353 1209 1223 卓乐定 利培酮 奎硫平 奥氮平 奋乃静 糖化血红蛋白 甘油三酯 42 9 N 185 N 336 N 337 N 341 N 261 N 89 N 139 N 137 N 107 N 157 N 143 N 262 N 268 N 286 N 212 N 143 N 262 N 268 N 286 N 212 主要与药物的不良反应有关 体位性低血压反射性心动过速 1肾上腺素能受体拮抗作用 药效动力学 卓乐定无特殊不良反应事件 与安慰剂相似嗜睡的不良反应较常见 Mostfrequentlyreported Dataonfile PfizerInc 精神分裂症患者服用卓乐定后最常报告的不良反应事件 患者比例 31 报告嗜睡的患者比例 卓乐定的嗜睡不良反应是轻中度的 并随治疗时间延长而消失或耐受 PotkinSGetal PresentedAPA2004 Dataonfile PfizerInc 嗜睡发生平均持续时间 安慰剂组患者5天 卓乐定组7天70 的卓乐定组患者 88 的安慰剂组患者从未出现过嗜睡反应 天 双相急性躁狂患者发生嗜睡的比例随治疗时间的变化 精分患者出现嗜睡在卓乐定治疗头2周最多见 StevenPotkin etal Presented26thCINP2008 Dataonfile PfizerInc 精分患者出现嗜睡与卓乐定剂量有一定关系一般持续不超过2周时间 与安慰剂比p 0 03 与安慰剂比p 0 001 嗜睡持续时间与剂量 嗜睡发生比例与剂量 StevenPotkin etal Presented26thCINP2008 Dataonfile PfizerInc 内容 药代动力学 卓乐定的药物代谢动力学参数 TandonR BrJClinPharmacol2000 49 suppl1 1S 3S SummaryofProductCharacteristics Dataonfile PfizerInc 20mg 进食状态下 药代动力学 在肝脏内被广泛代谢 主要代谢途径是醛氧化作用 只有很少部分经CYP3A4和1A2同工酶代谢 因此药物间相互作用的风险极少 66 经粪便排泄 20 经尿液排泄 血浆蛋白结合率 99 36 卓乐定的代谢途径 2 3经过醛氧化酶途径代谢 AdaptedfromBeedhamCetal JClinPsychopharmacol2003 23 229 232 与其它药物合用时无明显的具有临床意义的药物相互作用 如 卓乐定具有线性代谢动力学特征 药代动力学 GunasekaraNS etal Ziprasidone AReviewofitsUseinSchizophreniaandSchizoaffectiveDisorder Drug2002 62 8 1217 1251 卓乐定与食物同服可使生物利用度增加1倍 剂量 mg AUC ng h mL 空腹药代动力学及食物的影响 Study006 Ziprasidonewasadministeredwithastandardmeal 800calorieswith400caloriesfromfat Dataonfile PfizerInc 药代动力学 使用方法