第十章 心脏疾病的生化标志物-临床检验学专业ppt课件

第十章心脏疾病的生物化学标志物 一 概述 二 冠心病危险因素学说 五 心力衰竭和高血压病的生化改变 四 心脏疾病生物化学标志物的临床应用 三 急性心肌损伤生化标志物 主要内容 第一节概述 心血管病是严重威胁人类健康的疾病 是发达国家的第一位死因 返回章 心脑血管病主要的病理组织学基础都是动脉硬化 血液生化检查 酶类与蛋白类心脏标志物 价格昂贵不适合动态监测 价格较便宜且适合动态监测 心脏疾病的诊断技术 1969年 国际卫生组织 WHO 规定AMI的诊断标准 典型的病史和长期的胸痛 明显的心电图改变 一系列酶的改变 2000年 国际卫生组织 WHO 规定AMI的诊断标准 心肌肌钙蛋白升高随后缓慢降低或CK MB快速升高后降低 并伴有如下症状之一可诊断为AMI 缺血症状 ECG出现病理Q波 ECG呈缺血改变 ST段抬高或降低 冠状动脉检查有异常 冠心病 原因 由冠状动脉硬化 狭窄导致心肌供血减少引起 急性冠脉综合症 ACS 临床典型胸痛史者 根据心电图 1 ST段抬高的AMI STEMI 2 ST段不抬高的AMI NSTEMI 非ST段抬高性急性心肌梗死cTn 正常上限 不稳定心绞痛cTn 正常上限 急性冠脉综合症 危险因素 是指个体固有的生理 心理因素或生活环境中的其他因素 它们的存在可促使疾病发生 去掉以后可减缓甚至阻止疾病的发生 针对危险因素所采取的措施 使冠心病发病率和死亡率明显下降 第二节冠心病危险因素学说 危险因素并不等同于病因 危险因素不是诊断指标 同一疾病可能有多种危险因素 临床常用相对危险度 RR 表达其危险程度 RR是指暴露于某一危险因素的人与未暴露于此危险因素或与危险因素低于某一水平者相比较 发病的概率的比值 高胆固醇是重要的危险因素 也是促进动脉硬化的主要物质 其常规测定指标是TC 5 7mmol L HDL C和TG TC和HDL C不是很充分的预报因子 TC HDL C比值可更准确地预报冠心病的发生 TC HDL C 5 冠心病发病率急剧上升 我国目前也将TC和HDL C作为冠心病临床诊断的首选辅助指标 1 血脂 冠心病危险因素中最有价值 可及早预防和治疗 2 CRP CRP和冠心病密切相关 被看做独立的危险因素 CRP的升高反映了动脉硬化存在低度的炎症过程和粥样斑块的脱落 和严重感染时的CRP不同 冠心病人的CRP仅轻度升高 超敏C反应蛋白 hsCRP 是冠心病一个长期或短期的危险因素 2mg L hsCRP和TC HDL C联合分析 大大提高了预测冠心病的准确性 3 凝血因子 冠脉内血栓生成是冠心病发展加剧的主要因素之一 是特发性冠脉事件的最重要的原因 溶栓疗法已为急性心肌梗死病人的主要治疗措施 90 的急性心肌梗死有血栓生成 首剂需在6h内使用 动脉血栓形成的主要危险因素是 血浆纤维蛋白原 凝血因子 和血浆纤溶酶原激活抑制剂 动脉血栓形成的主要危险因素 血浆纤维蛋白原 冠心病病人血中纤维蛋白原 3g L是发生恶性事件的预兆 凝血因子 1 在中年男性中 因子VII的升高是冠心病独立的危险因素 2 因子VII水平升高25 5年内发生冠心病的危险性增加62 血浆纤溶酶原激活抑制剂 冠心病独立的危险因素 其作用尚需进一步证实 今后发生冠心病的相对危险度 主要或仅存在于心肌组织 在心肌中有较高的含量 在正常血液中不存在 可反映小范围的损伤 能检测早期心肌损伤 且窗口期长 能估计梗死范围大小 判断预后 能评估溶栓效果 第四节急性心肌损伤生化标志物 理想的心肌损伤标志物除高敏感性和特异性外应该具有以下特性 心肌标志物的发展史 一 LD和LD同工酶 1 细胞的胞浆和线粒体中 四聚体 2 H4 LD1 MH3 LD2 M2H2 LD3 M3H LD4 M4 LD5 3 心脏 肾脏和红细胞所含的LD同工酶比例相近 以LD1和LD2为主 血中出现时间 发作后8 12h峰值时间 48 72h半寿期 57 170h回复正常 约7 12d 限制LD应用 不作为常规检查项目 对病人作个案处理 主要用于排除急性心肌梗死诊断 在胸痛发作24h后测定LD同工酶 作为CK MB补充 LD出现较迟 窗口期较长 如果连续测定LD 对于就诊较迟CK己恢复正常的AMI病人有一定参考价意义 LD出现较迟 如果CK MB或cTn已有阳性结果 AMI诊断明确 就没有必要再检测LD和LD同工酶 LD1 LD2比例 0 76 更敏感和特异 但不用于评估溶栓疗法 常致溶血 使LD1升高 检测AMI时LD和LD同工酶的应用原则 1 CKBB CK1 存在于脑组织中 CKMB CK2 和CKMM CK3 存在各种肌肉组织中 2 CK MB占心肌总CK的l5 25 骨骼肌中为1 2 3 CK MB 1972年首次用于临床 4 CK CK MB 世界上应用最广泛的心肌损伤指标 较早期诊断AMI 估计梗死范围大小或再梗死 二 CK和CK同工酶 血中超过正常 发作后4 6h达峰值时间 24h回复正常 48 72hCK半寿期 10 12h CK MB亚型在AMI时出现早于CK MB CK MB2 1 9U L且CK MB2 CK MB1 1 5为标准 MB2 MB1和MM3 MM2的比值升高 正常人 1 均可作为诊断AMI的标准之一 CK MM3 CK MM1 1 0也可作为AMI的诊断标准之一 CK亚型分析在诊断AMI的特异性和灵敏度方面优于CK总酶和同工酶 CK MB的质量检测 1985年 单克隆抗体法 其诊断AMI较酶法更敏感 更稳定 更快 10 40min 且可以自动化 CK同工酶亚型 即CKMB的亚型 常用高压电泳分离 快速 敏感 但其不是临床常规项目 测定时间 住院时 3h后 6h后 9h后共4次 检测 临床意义 CK及其同工酶 总CK 100U L CK MB 15U L CKMB 4 多考虑肌肉疾病 总CK 200U L CKMB在4 25 AMI诊断可成立总CK 200U L CKMB 25 有CK BB或巨型CK存在 1 较早期诊断AMI 估计梗死范围大小或再梗死 2 观察再灌注的效果 溶栓后几小时内 CK MB继续升高 然后下降 冲洗现象 快速 经济 有效 能准确诊断急性心肌梗死 是当今应用最广的心肌损伤标志物 其浓度和急性心肌梗死面积有一定的相关 可大致判断梗死范围 能测定心肌再梗死 能用于判断再灌注 CK作为AMI标志物优点 特异性较差 特别难以和骨骼肌疾病 损伤鉴别 在急性心肌梗死发作6h以前和36h以后敏感度较低 只有CK MB亚型可用于急性心肌梗死早期诊断 对心肌微小损伤不敏感 缺点 肌钙蛋白 Tn 各种骨骼肌胞浆的细丝中 由钙介导调节肌肉收缩 1965年首次发现Tn 新的蛋白因子 1971年Tn电泳分离出三个组分 肌钙蛋白C TnC 肌钙蛋白I TnI 肌钙蛋T TnT 三 肌钙蛋白 Tn cTn为心肌特有 并且正常人血清中几乎测不到cTn 因而cTn分辨力高 特异性高 由于心肌中肌钙蛋白的含量远多于CK 心肌含肌钙蛋白10 8mg g 含CK1 4mg g 因而敏感度高于CK 不仅能检测出急性心肌梗死病人 而且能检测微小损伤 和CK MB比较 对AMI有较高的分辨能力 AMI后4 8h升高 与CK MB类似 但晚于肌红蛋白 但窗口期长窗口期长 cTnT长达7天 cTnI长达10天 甚至14天 诊断发现较迟的急性心肌梗死 替代LD cTn在AMI发生后的变化 cTnT的临床意义 1 用于AMI的诊断 随时间延长 敏感性逐步提高 发生6h后 敏感性达90 以上 可达5天以上 对于单一性AMI 特异性低于CK MB 2 应用cTnT对不稳定心绞痛病人监测可以发现一些轻度和小范围心肌损伤 对于心肌炎 不稳定性心绞痛诊断 cTnT是比CK MB敏感 3 cTnT还可用于评估溶栓疗法的成功与否 观察冠状动脉是否复通 双峰的出现 4 cTnT与CK MB均常用于判断急性心肌梗死大小 心梗后灌注成功与未再灌注病例cTnT的变化 未再灌注 灌注成功 cTnI的临床意义 1 cTnI是一个十分敏感和特异的AMI标志物 心肌损伤后4 6h释放入血 2 和cTnT一样 cTnI可用于溶栓后再灌注的判断 3 cTnI可敏感地测出小灶性可逆性心肌损伤存在 不稳定心绞痛和非Q波MI 目前检测的cTnI多以复合物形式存在 在AMI中90 是cTnI cTnC复合物 5 的cTnI cTnT 心肌钙蛋白优点1 敏感度高于CK 不仅能检测出急性心肌梗死病人 而且能检测微小损伤 如不稳定性心绞痛 心肌炎 2 检测特异性高于CK 3 有较长的窗口期 有利于诊断迟到的急性心肌梗死和不稳定性心绞痛 心肌炎的一过性损伤 4 双峰的出现 易于判断再灌注成功与否 5 肌钙蛋白血中浓度和心肌损伤范围的较好的相关性 可用于判断病情轻重 指导正确治疗 6 胸痛发作6h后 血cTn浓度正常可排除AMI 心肌钙蛋白缺点1 在损伤发作6h小时内 敏感度较低 对确定是否早期使用溶栓疗法价值较小 2 由于窗口期长 诊断近期发生的再梗死效果较差 Mb是一种氧结合蛋白 广泛存在于各种肌肉中 特异性不高 约占肌肉中所有蛋白的2 Mb分子量小 仅17 8kD 小于CK MB 84kD 质更小于LDH 134kD 且位于细胞质内 故出现较早 到目前为止 它是AMI发生后最早的可测标志物 四 肌红蛋白 Mb 使用溶栓疗法越早 抢救AMI成功率越高 最好在发作3h内溶栓 每延迟1h 病人在30天内存活机会减少21 1000 且首剂必须在急性心肌梗死发作6h以内应用 超过6h 溶栓疗法无效 关于溶栓疗法的时间 故早期诊断AMI显得优为重要 升高时间 2h达高峰时间 6 9h 恢复至正常时间 24 36h阴性预测价值 100 在胸痛发作2 12h内 如Mb阴性可排除急性心肌梗死 AMI病人血中Mb 过度体育锻炼 骨骼肌创伤 休克 严重肾衰 肌肉注射等 其他血清Mb升高 心肌梗死病人和急性骨骼肌损伤病人的肌红蛋白和碳酸酐酶 Ca 心肌梗死和急性骨骼肌损伤时 肌红蛋白升高 但Ca 特异性较高 仅见骨骼肌损伤时 在心肌梗死时 始终正常 1 优点 1 在急性心梗发作12h内诊断敏感性很高 有利于早期诊断 是至今出现最早的心梗标志物 2 能用于判断再灌注是否成功 3 能用于判断再梗死 4 在胸痛发作2 12h内 肌红蛋白阴性可排除急性心梗诊断 肌红蛋白的评价 2 缺点 1 特异性较差 但如结合CA 可提高诊断急性心梗特异性 2 窗口期太短 回降到正常范围太快 峰值在12h 急性心梗发作后16h后测定易见假阴性 第五节心脏疾病生化标志物的临床应用 脂肪沉积 脂肪条纹形成 粥样斑块形成 冠状动脉血流减少 粥样斑块破裂 冠状动脉内血栓形成 心肌缺血 一支以上冠状动脉完全阻塞或痉挛 心肌坏死 冠心病的自然病程 前两个阶段病人无症状 缺血修饰性白蛋白 IMA 在缺血时 由于自由基等破坏了血清清蛋白的氨基酸序列 而导致清蛋白与过渡金属的结合能力改变 这种因缺血而发生与过渡金属结合能力改变的清蛋白称为缺血修饰清蛋白 缺血修饰性清蛋白 IMA 早期心肌缺血的生化标志物 IMA的测定原理 血清中正常清蛋白以活性形式存在 加入氯化钴溶液后 CO2 可与清蛋白N 末端结合 心肌缺血患者血清中含有较多的修饰清蛋白 加入同样浓度的氯化钴后 由于IMA与CO2 结合的能力减弱 使溶液中存在较高浓度的游离钴 二巯苏糖醇 DTT 可与游离钴发生颜色反应 以测定其吸光度 即可推测IMA含量 AMI标志物应用中的几个问题 1 急诊室的胸痛甄别 只要休息时发生的胸前区不适 持续20min以上 就应作紧急状态处理 为了提高诊断效率 迅速作出诊断 1 缩短测定周期 turnaroundtimeTAT TAT的定义为从采集血样标本到报告结果的时间 样品测定周期 TAT 从采集标本到报告结果的时间 2 标志物的选择 早期标志物 即急性心肌梗死发生6h内血中即相对增加如 Mb 确诊标志物 即在急性心肌梗死发生后6 12h血中浓度增加 对心肌损伤有高的敏感性和特异性 在发作后数天仍异常 心肌钙蛋白 指cTnT或cTnI 是当前最好的确诊急性心肌梗死的标志物 2 心脏标志物的检测频度 心脏标志物的敏感性与发作后的时间密切相关 峰值浓度和梗死面积有关 这些都有赖于合理的检测频度有关 排除AMI 缺少决定性心电图依据时 抽样频率 入院时即刻 入院后4h 入院后8h 入院后12h或第二天清晨各测一次 有确诊AMI的心电图改变时的抽样频度可减少 如一日二次 早8 00和晚8 00 进一步证实诊断 估计梗死范围 确定有无再梗死 3 心脏标志物的判断值 对于肌钙蛋白设立两个决定值 低的异常值决定有无心肌损伤 高的异常值就是诊断AMI的传统的标准 cTnT低临界值定 0 06 g L0 06 0 5 g L表明心肌损伤 0 5 g L为急性心肌梗死 1 心脏肌钙蛋白 cTnT或cTnI 取代CK MB成为检出心肌损伤的首选标准 2 临床检验中只需开展一项心脏肌钙蛋白测定 cTnT或者cTnI 没有必要同时进行二项心脏肌钙蛋白测定 如已经常规提供一项心脏肌钙蛋白测定 建议不必同时进行CK MB质量测定 心脏标志物应用原则 3 放弃所谓的心肌酶学测定 即不再将LD AST HBDH用于诊断ACS患者 不考虑继续使用CK MB活性测定法和LDH同工酶测定法来诊断ACS患者 如果因某些原因暂不开展cTnT或cTnI测定 可以保留CK和CK MB测定以诊断ACS患者 但建议使用CK MB质量测定法 4 肌红蛋白列为常规早期心脏标志物 由于其诊断特异性不高 主要用于早期除外AMI诊断 心脏标志物应用原则 5 如果患者已有典型的可确诊急性心梗的ECG 心电图 变化 应立即进行针对急性心梗的治疗 对这些患者进行心脏标志物的检查有助于进一步确认急性心梗的诊断 判断梗死部位的大小 检查有无合并症如再梗死或者梗死扩展 应减少抽血频度 如第一天抽血二次 6 对那些发病6h后的就诊患者 不需要检测早期标志物物如肌红蛋白 此时只需测定确定标志物如心肌肌钙蛋白 心脏标志物应用原则 第六节心力衰竭和高血压病的生化改变 一 心力衰竭的生化改变 二 高血压的生化改变 心力衰竭 又称心脏功能不全 许多严重的心脏病 如急性心肌梗死 的归宿 心脏不能有效地把心室内的血液送至全身 80 的AMI死于 左 心衰 心源性休