直接抗病毒药物.doc

直接抗病毒药物（DAAs）开创丙肝治疗新时代发表者：葛国洪1159人已访问丙型肝炎全球流行，据调查显示，我国159岁人群抗-HCV流行率为0.43%，在全球范围内属HCV低流行地区。但部分地区在九十年代由于商业献血盛行，为HCV感染的高发地区。由于HCV感染具有隐匿性，多数感染者并不知道感染HCV，少数患者待发现时已发展为肝硬化或者肝癌。所有HCV RNA阳性患者，只要有治疗意愿，无治疗禁忌证，均应接受抗病毒治疗。早期抗病毒治疗可以清除HCV，获得治愈。以前抗病毒治疗公认的最有效的方案是标准方案（SOC）即长效干扰素PEG-IFN-联合应用利巴韦林。但按标准方案治疗仍有相当一部分患者不能治愈（治愈率50%-70%）或者不能耐受该方案治疗。近年来抗HCV的直接抗病毒药物（DAAs）的出现，开创了丙肝治疗新时代。DAAs直接作用丙肝病毒蛋白酶、RNA聚合酶等病毒复制的重要环节，有效达到抑制病毒复制的作用，治愈率提高到90%以上，部分方案接近100%。HCV存在着许多基因型，在世界不同地区主要分为6个基因型。我国的丙肝患者中，1b型患者约占绝大都数，下面简要介绍目前含DAAs药物治疗1b型丙肝的方案。方案1：每周PegIFN-、每日基于体重的利巴韦林（75 kg或75 kg的患者分别为1000或1200 mg/d）和每日sofosbuvir（400 mg/d）的联合方案，治疗12周。方案2：每周PegIFN-、每日基于体重的利巴韦林（75 kg或75 kg的患者分别为1000或1200 mg/d）和每日simeprevir（150 mg/d）的联合方案治疗。Simeprevir应与PegIFN-和利巴韦林联合应用12周，然后，对于初治和之前复发的患者，包括肝硬化患者，应单独应用Peg IFN-和利巴韦林治疗额外12周（总疗程24周），对于之前部分应答或无应答者，包括肝硬化患者，应治疗额外36周（总疗程48周）。方案3：sofosbuvir（400 mg）和ledipasvir（90 mg）固定剂量联合方案治疗，每日服用一次单片药物。无肝硬化的患者，包括初治和经治患者，应采用这一固定剂量联合方案治疗12周，不应用利巴韦林。代偿期肝硬化患者，包括初治和经治患者，应采用这一固定剂量联合方案治疗12周，每日应用基于体重的利巴韦林（75 kg或75 kg的患者分别为1000或1200 mg/d）。禁忌应用利巴韦林或对利巴韦林耐受性差的代偿期肝硬化患者，应接受固定剂量的sofosbuvir和ledipasvir联合方案治疗24周，不应用利巴韦林。方案4：ombitasvir（75 mg）、paritaprevir（12.5 mg）和ritonavir（50 mg）单片药物（2片，每日一次，随食物服用）以及dasabuvir（250 mg）（1片，每日2次）的联合方案治疗。无肝硬化的患者应接受这一联合方案治疗12周，不应用利巴韦林。有肝硬化的患者应接受这一联合方案治疗12周，每日应用基于体重的利巴韦林（75 kg或75 kg的患者分别为1000或1200 mg/d）。方案5：基因1型HCV感染患者可应用每日sofosbuvir（400 mg）和每日simeprevir（150 mg）的联合方案，治疗12周。对于肝硬化患者，推荐加用每日基于体重的利巴韦林（75 kg或75 kg的患者分别为1000或1200 mg/d）。对于禁忌应用利巴韦林的肝硬化患者，必须考虑将治疗时间延长至24周。方案6：每日sofosbuvir（400 mg）和每日daclatasvir（60 mg）的联合方案，治疗12周。对于肝硬化患者，推荐加用每日基于体重的利巴韦林（1b45/632，故对不同GT可供选择的治疗方案以GT1和GT4最多，共6种治疗方案。GT1可供的治疗方案可以分为3大类，一类是以PR为基础的方案，即PR联合SOF、SMV；另外一类是以SOF为基础的，即SOF联合PR、SMV、ledipasvir（LDV）及DCV；最后为3D/r疗法，即由HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂ABT-450、NS5A抑制剂ABBT-267和NS5B RNA聚合酶抑制剂ABT-333再联合RBV所组成。GT4与GT1不同的是不建议用3D/r，而可以用ViekiraxRBV。最容易治疗的GT2可供选择的方案为PR+SOF、SOF+DCV和SOF+RBV，而GT3治疗方案则同GT2，但首选方案GT2建议SOF+RBV，而GT3则建议首选PR+SOF。GT5/6提供的方案为PR+SOF、SOF+LDV、SOF+DCV。2015年EASL治疗指南中对不同GT都可以选择的治疗方案是PR+SOF和SOF+DCVRBV（表2）。2015年与2014年EASL推荐抗HCV治疗方案的比较2015年新增的慢性丙型肝炎（CHC）的治疗药物共有3种：Harvoni：SOF（400mg）+LDV（90mg）RBV；Viekira Pak（3D）RBV：每天2片固定剂量组合的ombitasvir/paritaprevir/ritonavir（12.5mg/75mg/50mg）和每天2片dasabuvir（250mg），早晚各1片；Viekirax（2D）RBV：每天2片固定剂量组合的ombitasvir/paritaprevir/ritonavir（12.5mg/75mg/50mg），早晚各1片。2015年指南中不再含有PR+DCV的治疗方案；2015年EASL指南中一旦运用第一代NS3/4A治疗失败未获得持续病毒学应答（sustained virological response，SVR），不再建议含有NS3/4A的PI治疗（包括第二代的SMV），而2014年EASL和WHO指南中指出，如果运用第一代PI发生耐药则可以用第二代PI治疗，但对于GT1a需检测是否含有NS3蛋白酶区Q80K位点的变异，如果含有此变异不建议用第二代PI，即SMV治疗；近2年EASL治疗指南中不同的GT治疗方案的区别见表3。（1）GT1：2014年含有PR+DCV和SOF+RBV的治疗，在2015年的治疗方案中不建议采用PR+DCV及SOF+RBV治疗GT1。在2015年指南中PR可以联合SMV及SOF，提示PR可以联合NS3/4A及NS5B，但已不再采用联合NS5A的治疗方案，具体原因没有提及；新增了SOF+LDV治疗方案；增加了3D，即NS3/4A+NS5A+NS5B治疗方案，此联合中NS5B为非核苷酸类药物，且对于GT1a建议加用RBV，故3D治疗实际上至少是4种药物的联合，GT1a实际上5种药物的联合；（2）GT2：2015年增加了SOF+DCV治疗方案，首选的治疗方案仍为SOF+RBV；（3）GT3：2年的治疗方案没有变动，但说明部分增加了SOF+LDV对于GT3的疗效可能次于DCV，即SOF+LDV将来可能会出现在GT3的治疗备选方案中，但LDV+SOF+RBV可能优于SOF+RBV，在将来的临床验证中也许会有结果；（4）GT4：与GT1相同，也去掉了2014年中PR+DCV及SOF+RBV治疗方案，增加了SOF+LDV及2D，即Viekirax（NS3/4A+NS5A）+RBV治疗方案，此方案只用于GT4而不用于其他GT；（5）GT5/6：与2014年相比增加了SOF+DCV和SOF+LDV，去掉了SOF+RBV。综合近2年的所有指南尤其是EASL指南，目前对于不含干扰素（IFN）的DAA联合治疗方案主要是基于NS5B的联合，而不含NS5B的联合即NS3/4A+NS5A+RBV只能用于治疗GT4，且最低疗程12周并且要联合RBV，对于其他F3或肝硬化患者最好治疗24周。综上，从2014年EASL指南可以看出对不同GT都可以选择的治疗方案为PR+SOF和SOF+RBV，而2015年EASL指南中所有GT均可以采用的2种治疗方案为PR+SOF和SOF+DCV，后一种治疗方案对于肝硬化患者最好加用RBV，疗程12周；对于不能耐受RBV或有RBV禁忌证的疗程最好延长至24周。对于所有的GT，2014年和2015年都可以采用的且对所有GT均有效的方案为PR+SOF，当然是以患者适应IFN治疗为前提条件的，对于GT1、4及5、6不再建议采用SOF+RBV的治疗方案。2015年EASL指南中未获SVR患者的再治疗方案（1）经PR治疗失败的患者可以参照不同GT的初治方案进行再治疗；（2）对于PR联合telaprevir（TVR）及boceprevir（BOC）治疗失败的患者可以采取不含IFN的SOFLDVRBV或SOFDCVRBV治疗12周；（3）对于经第二代DAA治疗失败的患者，推荐的治疗方案缺乏直接的证据或者随着资料的增多会改变方案；（4）对于经第二代DAA，含或不含IFN、含或不含RBV治疗失败的患者应该接受再治疗，再治疗的方案应包含RBV治疗12周。对于进展性肝病（包括F3或F4），应采用包含RBV的方案延长治疗至24周；（5）对于SOF或SOF+RBV、SOF+PR治疗失败的患者，可以采取SOF+SMV（GT1、4）、SOF+DCV（所有GT）、SOF+LDV（GT1、4、5、6）或基于ritonavir增效的paritaprevir /ombitasvir/dasabuvir联合治疗（GT1），或者基于ritonavir增效的paritaprevir /ombitasvir联合治疗（GT4）；（6）对于GT1、4采用PR+SMV治疗失败的患者可以采用SOF+DCV或SOF+LDV；（7）对于用PR+DCV治疗失败的患者可以采用SOF+SMV（GT1、4），对于GT2、3、5、6可以采用SOF+DCV或SOF+LDV（GT5、6）；（8）对于GT1、4采用SOF和SMV治疗失败的患者可以接受SOF+DCV或LDV；（9）对于SOF+DCV或LDV治疗失败GT1、4患者可以接受SOF+SMV，而对于其他GT可以接受SOF+DCV或SOF+LDV治疗24周。（10）GT1采用基于ritonavir增效的paritaprevir /ombitasvir/dasabuvir三联治疗失败的患者应该接受SOF+SMV、SOF+DCV或SOF+LDV治疗；（11）GT4接受基于ritonavir增效的paritaprevir /ombitasvir两联治疗失败的患者必须接受基于SOF为基础的治疗，如SOF+DCV或SOF+LDV；（12）对于非急需治疗患者可以等待更多的资料和（或）可供选择的治疗方案的出现；（13）对经DAA治疗失败者再次采用含有SOF、NS3蛋白酶抑制剂及NS5A蛋白抑制剂三联治疗的安全性及有效性目前还不清楚；（14）对于经DAA治疗失败者再次治疗前是否进行DAA耐药序列检查目前还不清楚。综上，对于肝硬化（Child A）患者不管是初治或对于PR治疗失败者，所有的治疗方案中最好包含RBV，含有RBV的治疗疗程一般为12周，而不含RBV的建议24周；对于只含有SOF+RBV或SOF+PR治疗失败的患者，GT2、3可以选用SOF+DCV再治疗，而其他GT可以选用NS5B+NS5A或NS5B+NS3/4A联合治疗；对于含有一种DAA的SMV治疗失败者，只有GT1、4不再选用含有PI治疗方案；对于含有一种DAA的DCV治疗失败者，所有GT不再采用含有NS5A的治疗方案，可以选用含有NS5B+NS3/4A的治疗方案，如SOF+SMV；对于含有SOF+SMV治疗失败者，GT1、4可选用SOF+NS5A的治疗方案再治疗；对于SOF+DCV或SOF+LDV治疗失败者，GT1、4不再选用含有NS5A的治疗方案，可以选用SOF+SMV治疗，GT2、3可以加用RBV；3D治疗失败者可以选用含SOF的任何治疗方案治疗GT1；2D只治疗GT4，采用2D治疗失败者，只建议采用SOF+PR治疗方案。对于PI耐药再治疗，原则上不再选用含有PI的联合治疗方案，但在含或不含非核苷类NS5B联合耐药后可以选用核苷类NS5B即SOF联合SMV再治疗。基于指南比较的几点体会目前国内没有DAA上市，但已经有患者通过不同途径购买药物，由于DAA的使用仍然存在一些问题，加之国内对于治疗方案还不够熟悉，如果指导不正确，可能会给患者的治疗带来众多问题，如同抗HBV选择药物不当或治疗方案不当后出现耐药问题，故结合指南的更新需要注意以下几点：（1）目前没有一种DAA提倡单用，包括到目前为止体内体外证实在所有上市的DAA中耐药发生率最低的尿嘧啶（U）核苷酸类药物SOF；即使SOF也至少需要联合RBV，且这种治疗方法只治疗GT2，2015年的指南中已经不再在主张应用于其他GT的治疗；（2）2015年指南中适用于所有GT的治疗方案为PR+SOF，国内患者如果能购买到SOF，在国内采用PR治疗未获得SVR或复发的情况下，没有PR的治疗禁忌证，比较经济的再治疗方案是PR+SOF或SOF+DCV联合RBV；（3）对于有IFN或RBV禁忌证的患者，2015年EASL指南对所有GT的治疗方案为SOF+DCV，如果没有RBV禁忌证的患者最好联合使用RBV；（4）不同类DAA与很多药物之间发生相互作用，2015年EASL指南中分别列出6大类。患者如为特殊人群，尤其是老年人，如果合并高血脂或采用降血脂或其他抗心律失常的药物尤其是胺碘酮、受体拮抗剂等，在运用SOF和（或）PI时尤其需要注意并发症如心动过缓和CK的增高等，2015年8月19日美国食品药品管理局（FDA）也第4次更新了SOVALDI的说明书，同时FDA仍要求SOVALDI进一步提供上市后14个方面的补充研究资料；（5）对不含PR的DAA联合治疗方案，如何早