CD163分子的研究进展.doc

.CD163分子的研究进展 摘 要：CD163分子是一种清道夫受体蛋白，由吞噬细胞表达，它参与机体多种免疫活动，对正常生理具有重要作用，也与某些疾病的发生发展联系紧密。本文就CD163分子的结构及功能作一介绍，以期对某些疾病的研究提供思路。 关键词：CD163；受体；吞噬细胞 Abstract： The CD163 molecule is a scavenger receptor protein， expressed by phagocytic cells， it participates many immune activity， plays an important role in normal physiology， but also closely linked with the occurrence and development of some diseases. In this paper， the structure and function of the CD163 molecule are introduced， in order to provide the idea for studying certain diseases. Keywords： CD163；receptors；phagocytes 近年来，猪繁殖与呼吸综合征对养猪业造成了巨大的经济损失，而其主要的致病机制与清道夫受体密切相关，因此，本文主要针对清道夫受体CD163作相关的研究报道。 清道夫受体（scavenger receptor）是一类吞噬细胞表面的跨膜蛋白，它们可以识别和清除机体的内源产物和一些外源物而得名。内源产物如过氧化物或乙酰化低密度脂蛋白，外源物主要为细菌或病毒等病原体。清道夫受体功能相似，结构多种多样，包括了胶原型，C型外源凝集素，富含亮氨酸或半胱氨酸重复序列型等。按照不同结构，清道夫受体家族可依次划分为8个类型（A-H），目前人们研究较多的为A型和B型。 CD163分子位于单核-巨噬细胞上，富含半胱氨酸重复序列，因此也属于一种清道夫受体。CD163参与机体免疫生理过程，与多种疾病如猪繁殖与呼吸综合征病毒的发生发展均有关系。目前，CD163作为病原的受体也已被确认，并引起了人们的重视，成为研究比较广泛的一种分子。 1 CD163分子的组成和结构 CD163是分子量大小为130 kDa的跨膜糖蛋白，在富含半胱氨酸重复序列内部，每68个半胱氨酸残基通过二硫键连接1，并由单个外显子翻译，属于B型清道夫受体成员2。细胞外的CD163富含9个半胱氨酸结构域，一个I型跨膜片段和一个短小的细胞内胞质尾区所组成，每个半胱氨酸结构域是由以-螺旋为核心的56个-折叠构成的3。 2 CD163的表达和调节 CD163仅仅在单核-巨噬细胞系中表达。在多种存在成熟巨噬细胞的组织中均高度表达，如在肝脏的枯否氏细胞，脾脏的血浆巨噬细胞，固有的骨骼巨噬细胞和肺脏的肺泡巨噬细胞等4。有个别例外，CD163在骨针细胞，兰哥汉斯细胞和脾脏的巨噬细胞低表达或无表达5。 通过体外实验证明，几个内源性和外源性的分子能够调整CD163的表达6。一些内源性的，即来自机体自身的糖皮质激素类，白细胞介素6和干扰素-10可以引起CD163表达量增多；反之，干扰素，肿瘤坏死因子，白细胞介素4，有粒白细胞/巨噬细胞菌落刺激因子，脂多糖和CXC-趋化因子配体4，则可导致CD163表达下调。注射外源性的糖皮质激素泼尼立定也能够导致CD163上调。 CD163的表达对疾病的诊断有意义，CD163阳性巨噬细胞的表达丰富有助于分辨炎症反应过程7。 3 CD163的功能 3.1 肿瘤坏死因子样凋亡微弱诱导剂（TWEAK）受体 TWEAK属于肿瘤坏死因子超家族8，可以诱导肿瘤细胞凋亡， 也可促进肿瘤细胞增殖，最早发现的TWEAK受体为成纤维细胞因子诱导14 （fibroblast growth factor-inducible 14， Fn14）9 。大量数据表明，CD163分子也是一种TWEAK的结合蛋白，作为TWEAK的受体参与肿瘤细胞的增殖或凋亡，通过控制CD163受体而影响它介导的TWEAK通路，在对抗肿瘤的研究上具有重要意义10。 3.2 血红蛋白受体 机体的细细胞衰老后崩解破碎，释放出游离血红蛋白，游离血红蛋含有大量铁血红素且具有过氧化性，这些物质的正常代谢可以保证机体的健康状态。血红蛋白进入血浆与珠蛋白特异结合后，导致其抗原位点暴露，而CD163的第3个半胱氨酸结构域则可识别该抗原位点11。 血红蛋白-珠蛋白复合物结合在含有CD163的单核或巨噬细胞膜表面，细胞通过内吞的方式将复合物输送给内体和溶酶体，最后完成一系列的血红蛋白代谢。CD163作为血红蛋白受体分子并参与它的清除，导致毒素被释放，发挥了清道夫受体的功能，避免了疾病的产生12。 3.3 成红血细胞粘附受体 成红血细胞为有核的红细胞，经过不同的分化阶段变为成熟的红细胞。Barbe等人研究报道的ED2抗原，能够与成红血细胞结合进行调节。在2007年，ED2抗原仅在鼠的CD163分子表面作为糖蛋白被发现，如今，CD163作为成红血细胞粘附分子所报道，CD163直接与成红血细胞相互作用，其第13个氨基酸基序与CD163的第2个半胱氨酸结构域结合进行调节。这些CD163与幼红细胞相互作用，促进这些细胞的生长。 3.4 病原体的受体 CD163分子可以与一些细菌相结合，尤其是与细菌菌毛或胞壁脂多糖结合已有大量报道。最近研究发现，CD163分子还可以作为病毒受体，与病毒的吸附有关。非洲猪瘟病毒和猪繁殖与呼吸综合征病毒可以通过CD163介导进入靶细胞。对于非洲猪瘟病毒，CD163作为连接和相互作用的受体。Calvert等人实验表明，CD163分子是在猪繁殖与呼吸综合征病毒感染试验中关键的因素13。利用LPS等处理猪肺泡巨噬细胞，导致CD163表达降低，结果可使猪繁殖与呼吸综合征病毒感染减少，将猪肺泡巨噬细胞用抗猪的CD163抗体处理后，可以抑制猪繁殖与呼吸综合征病毒感染14。这些结果提示我们CD163与某些感染性疾病密切相关。 4展望 CD163的研究还处于初级阶段，对它的诸多功能还没有深入了解。目前的研究显示，CD163具有生理病理双重作用。它可以影响红细胞的成熟分化，作为某些分子的受体结合后，可能会引起吞噬细胞分泌大量细胞因子，提高机体免疫力，还可清除机体某些代谢产物等，从这一方面看，这是一种较理想的免疫调节剂，对动物机体是良性的；然而，CD163作为受体介导某些病原体的感染，并可能引起肿瘤细胞的增殖，这又显示了它的病理作用。 医学临床上，CD163常作为一种疾病诊断的标记物，鉴定其在血浆与细胞表达的含量去辅助诊断一些疾病，今后它是否可以作为治疗性分子使用，仍需要深入研究。 在动物疾病研究中，CD163应更多地作为病原体受体去考虑。一些传染病，尤其像猪繁殖与呼吸综合征病毒这样对养殖业损害较严重的病原，病毒的吸附是感染的第一步，这个过程受体起到关键的作用。如何更好的利用CD163受体，阻断其与猪繁殖与呼吸综合征病毒或其他病毒的结合，也就能阻止病毒进入靶细胞，从而避免动物感染。因此，我们有必要从受体角度去深入研究CD163分子，有助于进一步阐明一些传染病的致病机制，从而控制动物疾病的发生。 （编辑：李雨慈） 参考文献： 1 Freeman M1， Ashkenas J， Rees DJ， Kingsley DM， Copeland NG， Jenkins NA， Krieger M ，Anancient，highly conserved family of cysteine-rich protein domains revealed by cloning type I and type II murine macrophage scavenger receptorsJ， Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America ， 1990，87（22）：8810-8814. 2 Martnez VG1， Moestrup SK， Holmskov U， Mollenhauer J， Lozano F.The conserved scavenger receptor cysteine- rich super family in therapy and diagnosisJ，Pharmacologica Reviews， 2011， 63（4）： 967-1000. 3 Rodamilans B1， Mu？oz IG， Bragado-Nilsson E， Sarrias MR， Padilla O， Blanco FJ， Lozano F， Montoya G.Crystal structure of the third extracellular domain of CD5 reveals the fold of a group B scavenger cysteine-rich receptor domain， J.Journal of Biological Chemistry， 2007，282（17）： 12669-12677. 4 Van Gorp H1， Delputte PL， Nauwynck HJ.Scavenger receptor CD163， a Jack-of-all-trades and potential target for cell-directed therapy J.Molecular Immunology， 2010.， 47（8） 1650-1660. 5 Maniecki MB1， M？ller HJ， Moestrup SK， M？ller BK.CD163 positive subsets of blood dendritic cells： the scavenging macrophage receptors CD163 and CD91 are coexpressed on human dendritic cells and monocytes，ImmunobiologyJ， 2006， 211（6-8） 407-417. 6 Zwadlo-Klarwasser G1， Bent S， Haubeck HD， Sorg C， Schmutzler WGlucocorticoid-induced appearance of the macrophage subtype RM 3/1 in peripheral blood of manJ， International Archives of Allergy and Applied Immunology， 1990， 91（2）： 175-180. 7 Zwadlo G1， Voegeli R， Schulze Osthoff K， Sorg C. 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