早产儿脑病的研究现状.ppt

早产儿脑病的研究现状 广州市妇女儿童医疗中心新生儿科周伟 博士 主任医师 博士生导师 广州市妇女儿童医疗中心新生儿科 NICU主任 中国医师协会新生儿专业委员会委员 广州市医学会新生儿科分会副主任委员 1987年毕业于湖南医科大学 现中南大学湘雅医学院 1993年于北京医科大学 现北京大学医学部 获儿科学硕士学位 1999年在上海第二医科大学 现上海交通大学医学院 获博士学位 发表论文120余篇 其中第一作者或通信作者90余篇 主编 实用新生儿治疗技术 主译 儿科学最新诊断与治疗 中华围产医学杂志 等7种专业杂志的编委或通信编委 周伟 CompanyLogo 早产儿脑病的研究现状 1 概述 2 分类 4 防治 5 预后 3 诊断 目录 CompanyLogo 早产儿脑病概述 早产儿脑病 encephalopathyofprematurity 的概念2005年由哈佛大学Volpe等根据早产儿脑损伤的特点首次提出 突出了早产儿脑损伤的复杂性 提示关注早产儿脑白质损伤时不应忽略灰质损伤的特点 强调利用综合策略去探讨早产儿脑损伤因果关系及防治措施 如果只治疗白质的损伤而忽略灰质的损伤 则无法有效改善幸存者的神经系统预后 CompanyLogo 早产儿脑病概述 早产儿脑病的概念比较全面概括了当前早产儿脑损伤的特点 既概括了不同病因 围产期缺氧缺血 感染 炎症等 发病机理 神经病理 神经影像等特点 同时也与临床特点相符合 其名称也可以用于临床诊断 CompanyLogo 早产儿脑病的范畴 围产期多种不良因素造成的早产儿脑损伤都可归入早产儿脑病 包括PVL 脑室周围 脑室内出血 以及其他疾病所导致的不同形式的脑白质损伤与神经元 轴突的病变和灰质损伤 白质损伤灰质损伤 CompanyLogo 早产儿脑病的研究现状 1 概述 2 分类 4 防治 5 预后 3 诊断 目录 CompanyLogo 脑白质损伤 脑白质软化 Pre OLs损伤 轴突损伤 血管解剖因素血管功能因素Pre OLS选择易损性 少突胶质前体细胞也是PVL损伤时的主要靶细胞 脑白质神经纤维的重要组成部分 早产儿脑病 白质损伤 CompanyLogo 早产儿脑病 白质损伤 近20年来随着新生儿救治水平的提高 局灶性PVL在减少 发生率不到5 而弥漫性PVL发生率占90 以上 成为早产儿脑病中白质损伤的主要形式 CompanyLogo 早产儿脑病 白质损伤 pre OLs损伤 早产儿脑白质主要由pre OLs与神经元轴突构成 CompanyLogo 早产儿脑病 白质损伤 轴突损伤轴突是脑白质神经纤维 如投射纤维 连合纤维及联络纤维 的重要组成部分 皮质脊髓束 丘脑皮质纤维 视放射 上枕额束 上纵束发出的轴突出现损伤 可以出现运动 感觉 视觉及皮质高级功能的缺陷 损伤机制 兴奋氨基酸与其受体结合 产生兴奋毒性 pre OLs的减少 影响神经元轴突的髓鞘化 CompanyLogo 灰质损伤 板下层神经元损伤 氨基丁酸能神经元损伤 出现在孕22 36周时 促进神经元前体细胞增殖及分化成熟 早产儿脑病 灰质损伤 CompanyLogo 早产儿脑病 灰质损伤 板下层神经元的损伤是早产儿脑发育阶段一种短暂存在的神经元 出现在孕22 36周时它一方面作为丘脑皮质等投射纤维的临时交汇点 另一方面指引神经元轴突与皮层及皮层下靶细胞的联系板下层神经元损伤可能与视觉 运动 认知功能下降有一定关系 CompanyLogo 早产儿脑病 灰质损伤 氨基丁酸能神经元的损伤 氨基丁酸能神经元由端脑背侧侧脑室下区 室侧神经节突起的生发上皮产生 分别经过放射状与切线状方式迁移到皮层 然后参与皮层的形成 氨基丁酸促进神经元前体细胞的增殖与分化成熟早产儿脑病时 氨基丁酸能神经元的减少可影响皮质的结构与功能 CompanyLogo 早产儿脑病 病变性质分类 出血性脑损伤生发基质 脑室内出血 GM IVH 脑室周围出血性梗死 PHI 缺血性脑损伤脑室周围白质软化 PVL CompanyLogo 早产儿脑病 致病因素分类 出血性和缺血性脑损伤围产期感染所致脑损伤低血糖脑病胆红素的神经毒性胎儿和新生儿脑梗塞遗传代谢病所致脑损伤脑发育畸形呼吸机治疗相关性脑损伤 CompanyLogo 早产儿脑病 常见类型 GM IVH 好发于胎龄 34周的早产儿PVL 好发于胎龄 32周的早产儿 CompanyLogo 以脑室周围白质的损伤为主同时伴有神经元及轴突的破坏 早产儿脑病 主要见于足月儿 选择性的神经元坏死严重程度与围生期窒息以及缺氧的程度密切相关 不完全性窒息缺氧时 白质损伤 窒息缺氧为完全性时 弥漫性的神经元损伤 HIE 早产儿脑病与HIE的区别 CompanyLogo 早产儿脑病的研究现状 1 概述 2 分类 4 防治 5 预后 3 诊断 目录 CompanyLogo 临床诊断 生化指标 脑功能检查 影像学诊断 1 2 3 4 诊断 早产儿脑病的诊断 CompanyLogo 早产儿脑病见于胎龄小于37周的早产儿 尤其好发于胎龄小于32周及体重小于1500g的早产儿 产前有宫内窘迫 宫内感染 胎盘及脐带异常 多胎等 生后脓毒症 反复呼呼暂停 低氧血症 高碳酸血症 机械通气 CLD NEC等 多不明显 早期可表现易激惹 反复抽搐 反复呼吸暂停等或者反应淡漠 肌张力低下 晚期表现认知功能障碍 脑瘫 视听力障碍 神经行为异常等 围产期高危因素 临床表现 胎龄 早产儿脑病的诊断 临床诊断 CompanyLogo 早产儿脑病 诱因 缺氧缺血低血压与血压的过度波动脑血流波动 脑血流增加和脑静脉压升高感染 CompanyLogo 引起早产儿血压 脑血流波动的因素 惊厥气管内吸引快速扩容静脉输注高渗溶液剧烈疼痛振动或摇摆 CompanyLogo 引起脑血流波动 脑血流增加的因素 不适当高PEEP机械通气气胸低血容量动脉导管开放吸入高浓度氧红细胞明显下降低血糖低碳酸血症 高氧血症和高碳酸血症 低氧血症 CompanyLogo 早产儿脑病 环境因素与WMD 噪音强光过多的触觉刺激疼痛长期母子分离 CompanyLogo 早产儿脑病 早产儿疾病与WMD 缺氧缺血宫内外感染脑血流量持续降低低血糖甲状腺功能低下 CompanyLogo PVL临床分型 根据病变范围 Lida 型 病变局限于侧脑室前角或后角深部皮质 病理特点为受累区细胞的坏死 随后出现囊性变 型 病变累及大脑前叶至后叶呈多发病灶 病理特点同 型 型 大脑白质弥漫性病变 少见 病理特点为少突胶质细胞前体细胞的弥漫性损害 早产儿脑病的诊断 临床诊断 CompanyLogo PVL临床分型 根据病理改变局灶性PVL 与严重缺血有关 主要引起局部白质的少突胶质细胞前体细胞坏死 胶质增生和囊腔形成 弥漫性PVL 与缺氧有关 主要引起少突胶质细胞前体细胞弥漫性损伤和凋亡 髓鞘化障碍 早产儿脑病的诊断 临床诊断 CompanyLogo IVH临床分型临床稳定型 最常见 表现为不明原因血细胞比容下降 或输血后不上升 检查可发现腘窝角变小与视觉跟踪异常 颈肌张力降低 下肢腱反射增强 持续踝阵挛等 出血多为 级 进展型 数h或数d内渐出现不同程度意识异常 活动减少 肌张力低下 抽搐或轻微抽动 伴眼球偏斜或咂嘴 呼吸功能紊乱 出血多为 少数 级 急剧恶化型 少见 数分钟至数h内急剧恶化 出现昏迷 呼吸异常及休克 前囟紧张 反复惊厥 去大脑强直 瞳孔固定及四肢弛缓性瘫 出血多为 级 早产儿脑病的诊断 临床诊断 CompanyLogo 早产儿脑病的诊断 临床诊断 脑室增大的鉴别 CompanyLogo 1 3 2 4 头颅CT 头颅PET 头颅B超 头颅MRI 影像检查 早产儿脑病的诊断 影像学诊断 CompanyLogo 早产儿脑病的诊断 影像学诊断 头颅B超头颅B超是早产儿脑病的首选影像学诊断方法对颅脑中央部位病变分辨率高 可床旁多次重复检查主张对住院早产儿常规行头颅B超检查并定期随访 一般生后3 5d内进行初次头颅B超检查 以后每周复查1次 直至出院 出院后仍应定期超声随访 CompanyLogo 早产儿脑病的诊断 影像学诊断 脑室周白质软化 PVL 与脑室周出血梗死 PHI 的比较 CompanyLogo 早产儿脑病的诊断 影像学诊断 PVH PHI应与PVL鉴别PVH PHI多与GMH IVH同时发生 常为单侧性PVH PHI出现高峰在GMH IVH后的3 4d 常有明显的脑室扩张PVL多为双侧性 早期多不伴脑室扩张PVH PHI并脑室扩张常为脑积水征象 常常是脑室系统普遍扩张 CompanyLogo 早产儿脑病的诊断 影像学诊断 头颅B超是诊断PVL的主要手段 生后第1周超声发现脑室周围强回声团为PVL的重要依据 表现为侧脑室外上方对称性回声增强 局灶性回声增强可在几天或几周后消失 严重的PVL 原有高回声进一步增强逐渐形成钙化强回声 或形成特征性多发性回声减弱囊腔 有时可呈蜂窝样改变 1 3月后回声减弱消失 遗留扩大的脑室和脑白质减少 直径 2mm囊腔 脑室周围无囊腔形成的弥漫性病变 头颅B超不易探查到 大约只有30 的弥漫性胶质增生 髓鞘缺失的小病灶可以被头颅B超检测到 CompanyLogo 早产儿脑病的诊断 影像学诊断 磁共振 MRI MRI对于终末期PVL显示最佳 能显示CT不能分辨的胶质增生及髓鞘形成不良改变 常表现为双侧脑室周围T1加权相低信号 T2加权相高信号 反映白质丢失 容量减少 侧脑室扩大 脑室壁不规则 髓鞘形成延迟等 对在头颅B超显示严重PVL改变的患儿没有必要用MRI检查 但对显示无囊腔的高回声和小囊腔病灶可用MRI进一步检查 CompanyLogo 早产儿脑病的诊断 影像学诊断 磁共振 MRI MRI是判断不同年龄小儿髓鞘化程度的最佳方法 白质髓鞘化起始于妊娠5 6个月 发育的基本顺序是从下至上 从后向前 从中央到周边 最后是皮层下白质 未髓鞘化的白质表现为T1W低信号 T2W高信号 而成熟的脑白质影像特征恰与之相反 MRI可根据不同信号观察髓鞘化水平是否与相应月龄相符 由此判断脑损伤小儿髓鞘化落后程度 CompanyLogo 早产儿脑病的诊断 影像学诊断 磁共振 MRI MRI是目前公认的脑梗死神经影像学检查的金标准 典型表现为梗死区域T1WI低信号 T2WI高信号 但在梗死的急性期 发病72h内 常规MRI并不敏感 主要由于不成熟的髓鞘形成及有缺血性损伤所致的脑水肿与正常新生儿脑部高含水量很难区分 而在缺血后5 7d才逐渐表现出T2WI及T1WI信号异常 磁共振弥散成像 DWI 是目前发现急性期 甚至是超急性期新生儿脑梗死的最佳检测手段 检查时间应在发病后4d内 尽量不要延迟到1周后 CompanyLogo 早产儿脑病的诊断 影像学诊断 头颅CTCT对脑室内较大量出血显示清晰 少量出血经脑脊液稀释后 CT显影敏感性减低 CT断层一般8 10mm 早产儿生发基质出血多为小出血灶 容易漏诊 当临床上高度怀疑颅内出血时 宜在生后1周内进行CT检查 过迟检查常因出血逐渐吸收 CT正处于等密度期而致漏诊 CT对早期伴有囊变的PVL及终末期的PVL也有一定的诊断价值 而对于早期无囊变PVL不敏感 不能直接显示终末期PVL继发胶质增生及髓鞘形成不良 CompanyLogo 早产儿脑病的诊断 影像学诊断 CT和MRI均不适于危重早产儿早期PVL检查 但作为超声的补充诊断手段 MRI对于评价无囊腔损伤的弥漫性PVL的预后有高度敏感性 尤其在T2加权像可清晰显示脑白质容量减小和髓鞘形成延迟 超声和MRI对预测脑瘫均有高度特异性 但接近足月时常规MRI检查对预测脑瘫的敏感性更高 因而主张早产儿出院前或校正胎龄40周时有必要行常规MRI 籍此发现新生儿早期无异常超声表现的弥漫性PVL病变 或早期被忽视的局部PVL后的白质损伤等 CT MRI对PHI急性期诊断价值不大 CompanyLogo 早产儿脑病的诊断 影像学诊断 头颅PET正电子发射计算机断层 positronemissiontomography PET 检查影像技术 利用短寿命的放射性核素标记生物代谢的必需物质 如葡萄糖 蛋白质等 反映局部组织的代谢情况 PET是较先进的临床影像学检查技术 对早产儿脑病的诊断及预后判断优于MRI和B超 但是检查者需要丰富的经验 PET检查费用昂贵 较难推广 CompanyLogo 正电子发射计算机断层 PET 早产儿脑病的诊断 影像学诊断 CompanyLogo 4 核磁频谱检查 5 经颅多普勒超声检查 1 脑电图和视频脑电图 2 脑干听觉诱发电位 3 近红外光谱测定技术 脑功能检查无诊断作用 仅用于参考评估脑损伤早产儿的脑功能状况 早产儿脑病的诊断 脑功能检查 CompanyLogo 早产儿脑病的诊断 脑功能检查 脑电图 EEG 脑电图可用于评估早产儿脑成熟 脑功能状态 在新生儿一般以安静睡眠期作为背景EEG进行重点分析EEG评价脑损伤应遵循早期监测 系列观察和以背景活动为主要分析指标的原则 新生儿背景活动轻度异常一般预后良好 重度异常病死率高 存活者多数遗留神经发育方面的后遗症 中度异常的预后则不确定 CompanyLogo 早产儿脑病的诊断 脑功能检查 视频脑电图 VEEG VEEG反映的是脑功能状态 所以只要是早产儿宫内有脑缺氧缺血 其生后VEEG早期就会有相应的脑电波改变 若是产时或产后出现的缺氧缺血 VEEG的异常多发生在出生3 5天之后 CompanyLogo 早产儿脑病的诊断 脑功能检查 振幅整合脑电图 amplitudeintegratedelectroencephalogram aEEG 是一种无创脑功能监测技术 与标准EEG相比 aEEG相对简单 临床医生容易掌握 故多可在监护室内进行 且经济 实用 无创 便于重复 值得临床推广 由于信号的采集仅通过单一通道 局灶性异常可能被遗漏 aEEG监测有较多连续性背景活动和睡眠 觉醒周期出现也提示有较好的预后 而静息脑电活动 平坦 提示预后不良 CompanyLogo 早产儿脑病的诊断 脑功能检查 脑干听觉诱发电位 BAEP 是一种通过分析不同声音刺激下的脑干诱发电位 反映听觉传导通路中不同部位神经元活动的检测技术 新生儿中 峰间期代表了新生儿听觉脑干通路的较外周部分 峰间期代表脑干通路的近中枢部位 CompanyLogo 近红外光谱 NIRS 测定技术 通过光学技术实时测定脑组织内氧合血红蛋白和脱氧血红蛋白的浓度 并间接了解脑血容量和脑血流量 早产儿脑病的诊断 脑功能检查 CompanyLogo 早产儿脑病的诊断 脑功能检查 核磁频谱检查 MRS 通过测定脑组织内ATP ADP N 乙酰 天门冬氨酸盐 胆碱复合物 乳酸盐等 了解脑代谢情况 从而了解脑功能及其发育状况 CompanyLogo 早产儿脑病的诊断 脑功能检查 经颅多谱勒超声 通过测定脑血流速率和阻力指数的变化 可了解脑损伤早产儿的脑内灌注变化 CompanyLogo 铁代谢 细胞因子 氨基酸 蛋白质 血清未结合铁是早期脑发育最好的标志物早产儿出生时血液中高浓度的未结合铁以及脐血中有核红细胞的增加 均可提示产前的神经损害 IL 6 IL 1 TNF 是早产儿脑病早期最具代表性的细胞因子 可诱导细胞凋亡 脑脊液中兴奋性氨基酸如谷氨酸 天门冬氨酸水平升高当N 乙酰 天门冬氨酸盐水平降低 乳酸水平增高时 提示早产儿有不良预后 髓鞘碱性蛋白 MBP S 100 神经丝轻链 脑红蛋白 Ngb 神经调节蛋白 1 淀粉样蛋白前体 基质金属蛋白酶等可作为脑损伤的敏感性和特异性标记物 早产儿脑病的诊断 生化指标 CompanyLogo 早产儿脑病的研究现状 1 概述 2 分类 4 防治 5 预后 3 诊断 目录 CompanyLogo 出生前的预防防止早产产前糖皮质激素抗菌药物宫缩抑制剂 早产儿脑病的预防 CompanyLogo 出生后的预防苯巴比妥吲哚美辛 消炎痛 酚磺乙胺 止血敏 维生素E机械通气时肌松药 潘龙 的应用甲状腺素个体化的发育支持护理 NIDCAP 营养 早产儿脑病的预防 CompanyLogo 新生儿个体化的发育支持护理和评估程序 NIDCAP 是Als在1982年从发育心理学角度出发建立的一种护理和评估方法 是指为减少NICU新生儿应激 促进疾病康复及生长发育而实施的干预策略 内容包括 听觉刺激 母亲的声音和心跳录音带 触觉性肌肉运动刺激 非营养性吸吮 强烈推荐 摇晃 抚摸 按摩 震荡水床 空气床 父母的袋鼠式护理等 通常多种形式相结合 早产儿脑病的预防 CompanyLogo 呼吸机治疗诱发脑损伤的预防措施从氧疗开始阶段即控制供氧水平和时间 密切监测氧合状况 及时给予抗过氧化治疗 在呼吸机治疗阶段提供最低有效的供氧体积分数 控制SpO2为88 95 或者动脉血氧分压为6 7 8 0kPa 适用出生体重2000g以下的新生儿 及时改善肺的通气 灌流失衡 是防止发生低氧 再氧化导致过氧化损害的重要环节 目前认为较有效的治疗手段包括NO吸入 HFOV PS等 在呼吸机应用策略上需考虑以下因素 干预时机和通气模式 合适的通气潮气量和频率设置 同步通气控制 早产儿脑病的预防 CompanyLogo 最理想方法的特性神经保护性增强可塑性促进神经发生增强认知功能没有副作用 早产儿脑病的治疗 CompanyLogo 治疗与监护原则MiniCare 轻柔护理 避免脑血流动力学紊乱维持脑灌注压维持机体内环境稳定积极治疗原发病 纠正出凝血功能异常定期头颅B超检查 早产儿脑病的治疗 CompanyLogo 出血性脑损伤的治疗对症处理 止血 镇静止痉 抗感染 脱水降颅压等 恢复脑功能的药物 胞二磷胆碱 GM 1 NGF等 反复腰椎穿刺放液脑室引流术侧脑室穿刺脑脊液引流术 治疗出血后脑积水 神经内镜技术 软性电子脑室镜 室间孔穿通术 导水管重建术 神经电镜下第三脑室底造瘘术乙酰唑胺和 或速尿 早产儿脑病的治疗 CompanyLogo 出血后脑积水的治疗60 病例自行缓解 40 需脑室腹膜转流术 常难以确切区分脑积水和萎缩性脑室扩张 两者常共存 目标 减少脑室扩张程度 除去出血物质 方法 连续腰穿 手术 药物 早产儿脑病的治疗 CompanyLogo 出血后脑积水的治疗头4周观察每周 超声 脑室 头围 评估ICP连续腰穿用药 乙酰唑胺 速尿神经外科干预 ICP上升 头围增加 2cm wk 脑室增大 皮质变薄暂时性脑室引流装置 VP分流 早产儿脑病的治疗 CompanyLogo 早产儿脑病的治疗 出血后脑积水的治疗 CompanyLogo 早产儿脑病的治疗 脑室镜治疗 CompanyLogo 脑室腹腔引流 VPshunt 脑室肋膜腔引流 脑室心房引流 早产儿脑病的治疗 脑脊液内引流 CompanyLogo 缺血性脑损伤的治疗围生期感染的防治自由基清除剂 如维生素E等 的使用谷氨酸受体拮抗剂的应用神经营养因子 如GM1 NGF EPO等硫酸镁 扩张血管 抗氧化 抗细胞因子营养支持干细胞移植 早产儿脑病的治疗 CompanyLogo 早产儿脑病的研究现状 1 概述 2 分类 4 防治 5 预后 3 诊断 目录 CompanyLogo IVH的预后依出血部位 伴随疾病及脑损害程度而异神经系统体检正常者 90 预后良好体重 1000g者预后较差脑室扩大而需脑室分流者预后很差超声检查有脑实质损害 PVL 多部位囊性变或双侧枕部囊性变时预后较差MRI示脑实质囊肿 脑发育不良表明WMI 提示预后不良 早产儿脑病的预后 CompanyLogo IVH的预后依出血部位 伴随疾病及脑损害程度而异内囊后肢髓鞘化不对称提示可能偏瘫 后期呈髓鞘化延迟 提示囊性变是少突胶质细胞更广泛损害的标志 级出血病死率 50 脑实质出血病死率达75 约2 3存活者发生脑积水或其他神经系统后遗症约15 脑室扩大的患