重症患者抗凝治疗的那些事儿课件.ppt

重症患者抗凝治疗的那些事儿 1 医药交流课件 重症患者的抗凝 ACS DIC PE AF 脑梗塞 CRRT患者 抗凝策略都一样吗 肝素 低分子肝素 华法林 2 医药交流课件 对凝血机制认识的进展 3 医药交流课件 内皮损伤诱发血栓形成示意图 凝血酶是血管损伤 凝血及血小板激活的纽带 胶原 组织因子 凝血酶IIa 血小板激活 凝血酶原II ADP TXA2 凝血瀑布 血栓 纤维蛋白原 纤维蛋白 血小板聚集 凝血酶是凝血过程中的重要介质 可催化纤维蛋白及诱发血小板聚集 PollackCV etal TheJournalofEmergencyMedicine 2008 34 4 417 428 4 医药交流课件 动脉血栓 血流速度快 更依赖血小板的作用 因此治疗以抗血小板为主静脉血栓 血流速度慢 对血小板作用依赖性低 因此静脉血栓以抗凝血因子为主 指南中也不推荐抗血小板治疗 附壁血栓 心房心室中 血栓较大比较复杂未形成血栓时危险度低 以预防为主 治疗以抗血小板为主已形成血栓时危险度高 治疗以抗凝血因子为主要措施 5 医药交流课件 传统凝血模式分为内源性及外源性凝血途径 内源性 接触因子 途径 外源性 组织因子 途径 XIa XIIa IXa Xa IIa VIIIa Va VIIa 组织因子 纤维蛋白原 纤维蛋白 激活 激活 激活 激活 激活 激活 DunnCJ etal Drugs 2000 60 1 203 237 6 医药交流课件 对传统凝血模式的质疑 内源性凝血途径 外源性凝血途径 XIa XIIa IXa Xa IIa VIIIa Va VIIa 纤维蛋白原 纤维蛋白 激活 激活 激活 激活 激活 组织因子 DavieEW THEJOURNALOFBIOLOGICALCHEMISTRY 2003 278 51 50819 50832 XII因子缺乏患者无出血倾向 7 医药交流课件 血栓形成由外源性途径开始 内源性途径 外源性途径 DavieEW THEJOURNALOFBIOLOGICALCHEMISTRY 2003 278 51 50819 50832 8 医药交流课件 IIa因子在凝血机制中的作用 内源性凝血途径 外源性凝血途径 XIa IXa Xa IIa VIIIa Va 纤维蛋白原 纤维蛋白 血小板激活 激活 激活 激活 激活 激活 VIIa 组织因子 DavieEW THEJOURNALOFBIOLOGICALCHEMISTRY 2003 278 51 50819 50832MonroeDM etal ArteriosclerThrombVascBiol 2006 26 41 48 9 医药交流课件 外源性凝血途径 XIa XIIa IXa Xa IIa VIIIa Va 纤维蛋白原 纤维蛋白 接触性血栓途径 激活 激活 激活 激活 激活 激活 XIIa因子参与接触性血栓形成 VIIa 组织因子 RenneT etal JEM 2005 202 2 271 281DavieEW etal Biochemistry 1991 30 43 10363 10370 10 医药交流课件 小结 血栓形成与内皮损伤有关IIa因子在凝血机制中的作用不容忽视血栓形成途径分为外源性途径与接触性血栓途径XII因子参与接触性血栓形成 11 医药交流课件 常用抗凝药物抗凝机制 12 医药交流课件 三大抗凝体系 外源性凝血途径 XIa IXa Xa IIa VIIIa Va 纤维蛋白原 纤维蛋白 XIIa 接触性血栓途径 激活 激活 激活 激活 激活 VIIa 组织因子 AlbanS CurrentPharmaceuticalDesign 2008 14 1152 1175 组织因子途径抑制物 抗凝血酶III 蛋白C 蛋白S 13 医药交流课件 肝素类 戊糖及水蛭素抗凝作用位点 VIIa Va XIa IXa Xa IIa VIIIa 激活 激活 激活 激活 激活 MackmanN NATURE 2008 451 914 918 组织因子 普通肝素低分子肝素 水蛭素 磺达肝癸钠 纤维蛋白原 纤维蛋白 XIIa 14 医药交流课件 肝素类抗凝药物抗凝机制 外源性凝血途径 XIa IXa Xa IIa 纤维蛋白原 纤维蛋白 接触性血栓途径 XIIa 激活 激活 激活 激活 激活 激活 VIIa DouglasB Cines Chest1986 89 420 426 肝素 组织因子 抗凝血酶III 15 医药交流课件 分子量5400以上才具有抗IIa活性 AlbanS CurrentPharmaceuticalDesign 2008 14 1152 1175CanalesJF etal AmJCardiovascDrugs 2008 8 1 15 25 肝素必须与AT及IIa分子结合才能发挥抗IIa作用 为分子链长度依赖性 Xa AT 肝素分子链 IIa AT 肝素分子链 抗IIa示意图 抗Xa示意图 肝素只与AT分子结合即可发挥抗Xa作用 不依赖分子链长度 16 医药交流课件 抗IIa活性随分子量增加而升高 各类肝素分子量 抗IIa活性与肝素分子量相关 抗Xa活性1IU ml时的抗IIa活性 GerotziafasGT etal JThrombHaemost2007 5 955 962 17 医药交流课件 普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa与抗IIa活性 低分子肝素平均分子量4000 6000d抗Xa大于抗IIa活性 戊糖分子量1728d只有抗Xa活性 常用肝素类药物的分子量 ACCP7 Chest 2004 126 188 203 WALENGAJM etal TurkJHaematol2002 19 2 137 150 JEFFREYI WEITZ TheNewEnglandJournalofMedicine 1997 337 688 698 AlbanS CurrentPharmaceuticalDesign 2008 14 1152 1175 18 医药交流课件 肝素类抗凝药物 戊糖及水蛭素抗凝特性 抗凝药物 代表药物 抗凝特性 普通肝素 普通肝素 有相似的抗Xa与抗IIa活性 低分子肝素 法安明 达肝素 依诺肝素那曲肝素 抗Xa大于抗IIa活性 戊糖 磺达肝癸钠 只有抗Xa活性 水蛭素类 比伐卢定 只有抗IIa活性 AlbanS CurrentPharmaceuticalDesign 2008 14 1152 1175 19 医药交流课件 外源性凝血途径 XIa XIIa IXa Xa IIa VIIIa Va 纤维蛋白原 纤维蛋白 接触性血栓途径 激活 激活 激活 激活 激活 激活 Xa因子与IIa因子是凝血系统的共同途径 VIIa DavieEW THEJOURNALOFBIOLOGICALCHEMISTRY 2003 278 51 50819 50832 组织因子 20 医药交流课件 肝素 低分子肝素抗IIa活性差异 药物 平均分子量 D 抗Xa 抗IIa比例 UFH 普通肝素 15000 100 100 Tinzaparin 亭扎肝素 6750 100 50 Dalteparin 达肝素 6000 100 40 Nadroparin 那屈肝素 4500 100 28 Enoxaparin 依诺肝素 4200 100 20 Fondparinux 磺达肝癸钠 1725 100 0 肝素类及戊糖抗Xa 抗IIa比值 GerotziafasGT etal JThrombHaemost2007 5 955 62 21 医药交流课件 总结 IIa因子在血栓形成中的作用不容忽视抗IIa活性与肝素分子量相关低分子肝素中达肝素抗Xa 抗IIa比值更趋合理 22 医药交流课件 抗凝药种类 凝血酶间接抑制剂 肝素 低分子量肝素凝血酶直接抑制剂 Dabigatran 达比加群酯 比伐卢定维生素K拮抗剂 华法林X因子抑制剂 Rivaroxaban 利伐沙班 Apixaban 阿哌沙班 23 医药交流课件 重症患者的抗凝 我们需要关注什么 24 医药交流课件 关注抗凝的利弊关注抗凝策略关注抗凝的并发症 25 医药交流课件 ACS的抗凝 26 医药交流课件 ACS的抗凝 抗凝治疗在ACS患者的整个治疗策略中起着基础的作用 有助于促进和维持冠脉再灌注 限制MI进展 加强心肌恢复和降低事件再发可能 加强或巩固其他治疗 溶栓 介入 的疗效 27 医药交流课件 对于大于 48h的抗凝治疗 为防止UFH导致的HIT 应把UFH换成依诺肝素STEMI从链激酶溶栓不使用肝素 到使用肝素 到使用依诺肝素 有越来越多的循证依据STEMI的介入治疗有越来越多的使用依诺肝素的循证依据 28 医药交流课件 肺栓塞的抗凝治疗 29 医药交流课件 肺栓塞的抗凝治疗 初始抗凝治疗急性肺栓塞初始抗凝治疗的目的是减少死亡及再发栓塞事件 长期抗凝治疗急性肺栓塞患者长期抗凝治疗的目的是预防致死性及非致死性静脉血栓栓塞事件 30 医药交流课件 肺栓塞的抗凝治疗 怀疑急性肺栓塞的患者等待进一步确诊过程中即应开始抗凝治疗 1C 高危患者溶栓后序贯抗凝治疗 1A 中 低危患者抗凝治疗是基本的治疗措施 1A 31 医药交流课件 VitaminK拮抗剂 INR2 0 3 0 3月 LMWHorUFH或磺达肝癸 至少5天 untilINR 2 初始治疗 怀疑PE开始 长期治疗 急性PE推荐在第一天即启用VKA PE抗凝治疗方案 32 医药交流课件 普通肝素抗凝治疗 普通肝素应用指征肾功能不全患者 因普通肝素经网状内皮系统清除 不经肾脏代谢 高出血风险患者 因普通肝素抗凝作用可迅速被中和 对其他急性肺栓塞患者 低分子量肝素可替代普通肝素 33 医药交流课件 普通肝素抗凝治疗方法 常用的普通肝素给药方法是静脉滴注 首剂负荷量为80U kg 一般3000 5000U 继之700 1000U h或18U kg h维持 用普通肝素治疗需要监测激活的部分凝血活酶时间 APTT APTT至少要大于对照值的1 5倍 通常是1 5倍 2 0倍 34 医药交流课件 根据APTT调整普通肝素用量的方案APTT肝素剂量的调节秒控制倍数首剂负荷量80IU kg静脉推入 随后18IU kg h 维持90 3 0停药1h 随后减量3IU kg h 继续给药 35 医药交流课件 低分子肝素抗凝治疗 与普通肝素比 磺达肝癸钠与低分子量肝素具有同样的抗凝效果 且无需监测APTT 36 医药交流课件 低分子量肝素和磺达肝癸钠给药方案 药物剂量间隔时间Enoxaparin1 0mg kg每12h一次 依诺肝素 or1 5mg kg每天一次Tinzaparin175U kg每天一次 亭扎肝素 Fondaparinux5mg 体重50kg 每天一次 磺达肝素 7 5mg 体重50 100kg 10mg 体重100kg 37 医药交流课件 口服抗凝药抗凝治疗 最常用口服药物为华法林 初期应与肝素重叠使用 直到INR达标 2 0 3 0 2天后再停用肝素 对于年轻 小于60岁 患者或者既往健康的院外患者而言 起始剂量通常为10mg 而对于老年及住院患者 起始剂量通常为5mg 以后根据国际标准化比值 INR 调整剂量 长期服用者INR宜维持在2 0 3 0之间 38 医药交流课件 抗凝治疗时程 急性肺栓塞的抗凝时间长短应个体化 一般至少需要3个月 如果急性肺栓塞 0 5 5 患者 发展成慢性血栓栓塞性肺动脉高压者应长期抗凝治疗 如果急性肺栓塞治疗成功 症状基本消失 无右心压力负荷 影像学检查肺栓塞基本消失者应根据血栓形成的诱发因素类型决定抗凝时程 39 医药交流课件 抗凝治疗时程 由暂时或可逆性诱发因素 服用雌激素 临时制动 创伤和手术 导致的肺栓塞患者推荐抗凝时程为3个月 1A 对于无明显诱发因素的首次肺栓塞患者 特发性静脉血栓 建议抗凝至少3个月 3个月后评估出血和获益风险再决定是否长期抗凝治疗 对于无出血风险且方便进行抗凝监测的患者建议长期抗凝治疗 1A 对于再次发生的无诱发因素的肺栓塞患者建议长期抗凝 1A 对于静脉血栓栓塞危险因素长期存在的患者应长期抗凝治疗 如癌症患者 抗心脂抗体综合征 易栓症等 1C 40 医药交流课件 急性脑梗塞的抗凝治疗 41 医药交流课件 急性脑梗塞的抗凝治疗 1 对大多数急性缺血性卒中患者 不推荐无选择地早期进行抗凝治疗 I级推荐 A级证据 2 关于少数特殊患者的抗凝治疗 可在谨慎评估风险 效益比后慎重选择 级推荐 D级证据 3 特殊情况下溶栓后还需抗凝治疗的患者 应在24h后使用抗凝剂 I级推荐 B级证据 42 医药交流课件 急性脑梗塞的抗凝治疗 抗凝治疗的目的主要是防止缺血性卒中的早期复发 血栓的延长及防止堵塞远端的小血管继发血栓形成 促进侧支循环 但对急性期抗凝治疗多年来一直存在争议 43 医药交流课件 建议 1 一般急性脑梗死患者不推荐常规立即使用抗凝剂 2 溶栓治疗的患者 不推荐在24小时内使用抗凝剂 以后可考虑使用低分子肝素 44 医药交流课件 3 下列情况无禁忌证时 可考虑选择性使用抗凝剂 容易复发卒中的心源性脑梗死 如人工瓣膜 心房纤颤 心肌梗死伴附壁血栓 左心房血栓形成等 患者 缺血性卒中伴有蛋白c缺乏 蛋白s缺乏 活性蛋白c抵抗等易栓症患者 症状性颅外夹层动脉瘤患者 症状性颅内外动脉狭窄患者 卧床的脑梗死患者可使用低剂量肝素或相应剂量的低分子肝素预防深静脉血栓形成和肺栓塞 45 医药交流课件 1 普通肝素 unfactionatedheparin UFH 虽然普通肝素在国外常用于脑梗死的治疗 但全量的普通肝素作为一种治疗选择尚无临床试验报告 低或中等剂量普通肝素皮下注射治疗急性脑梗死的随机对照试验 IST 显示 虽然肝素可降低卒中的早期复发 但出血风险也同时增加 2 低分子肝素 LowMolecularWeight LMW 国外一些研究显示低分子肝素治疗缺血性卒中疗效不明显 但一项香港的试验用两种剂量的低分子肝素皮下注射治疗缺血性卒中10天 大剂量组6个月时死亡率降低 但另3个临床试验没有同样的结果 46 医药交流课件 3 类肝素美国的TOAST试验显示类肝素不降低卒中复发率 也不缓解病情的发展 但在卒中亚型分析时发现类肝素可能对大动脉硬化型卒中有效 47 医药交流课件 DIC的抗凝治疗 48 医药交流课件 DIC的治疗 1 原发病治疗 去除或治疗原发原因 2 抗凝治疗 阻断DIC病理过程3 补充缺乏的凝血成分 血浆 冷沉淀 血小板及纤维蛋白原制剂 4 抑制纤溶亢进 EACA1g h PMABA0 2 0 5 日 抑肽酶8万 10万 日 49 医药交流课件 DIC的抗凝治疗 一 原则 1 高凝期 仅仅抗凝治疗2 消耗期 先补缺后抗凝3 纤溶亢进期 一补缺 二抗纤溶 三抗凝 50 医药交流课件 DIC的抗凝治疗 二 1 肝素仍是抗凝药物首选 2 原则是早用 疗程足 约1周左右 取决于病情控制情况 3 主张低剂量 推荐剂量成人约300 600u h 连续静滴 也可以皮下 4 应常规监测APTT 维持正常对照1 5 2 5倍 5 每8H 必要时4H 复测实验室指标 评价疗效 调整治疗方案 51 医药交流课件 DIC的抗凝治疗 三 6 重症DIC或合并酸中毒者应适当增加肝素剂量 而合并肝肾功能损害应减少剂量 7 大手术后或BPC 3万不是抗凝绝对禁忌症 颅出血和尚未控制的严重出血是绝对禁忌症 8 不主张进行抗纤溶治疗 9 对激素治疗存在争议10 其他抗凝药物可在发生HIT时使用 11 有低分子肝素取代普通肝素的趋势 52 医药交流课件 DIC抗凝治疗的一些问题 1 抗凝的禁忌症 1 活动性出血或脑出血 2 DIC晚期 抗凝是相对禁忌症 2 抗凝时机 越早越好3 抗凝效果评估 Fb及TT一般24小时恢复正常 BPC回升需数日或数十日 ATIII回升 有效 4 特殊DIC的抗凝 肝病合并DIC 谨慎抗凝 需补足凝血因子再抗凝 53 医药交流课件 DIC抗凝治疗的一些问题 5 其他抗凝及抗血小板药物 1 复方丹参20 40ml2次 日 3 5天 2 低分子右旋糖甘500ml 1次 日 3 5天 3 双嘧达莫200 500mg静滴 1次 日 4 阿斯匹林50 250mg 2 3次 日 5 10天 5 水蛭素不依赖ATIII 高凝期尤其适宜 0 05mg kg h 静滴 4 9天 有效率80 6 脉酸脂 蛋白酶抑制剂 对凝血酶及纤溶酶均有抑制作用 在日本作为DIC常用药物 1 2g d 静滴 2次 日 7 10天 54 医药交流课件 使用肝素存在的疑虑 1 出血风险 对于血小板 3万及DIC中晚期纤溶亢进期2 抗凝效果 对于ATIII被大量消耗时是否能起到作用3 HIT 发生概率低 4 肝病合并DIC 重症肝病时多种凝血因子缺乏 抗凝治疗慎重 最好在补充凝血因子及血浆后再使用 在Fb达2 0 BPC达5万及补足ATIII后再使用 并严密监测 若APTT明显升高 及时给予终止并中和及补充血浆 55 医药交流课件 房颤患者的抗凝治疗 在ICU中多见合并房颤患者抗凝策略因病而异 急性 慢性 合并其他疾病情况 56 医药交流课件 抗凝治疗 房颤抗凝治疗 CHADS2评分房颤转复抗凝 升级 48h肝素化 57 医药交流课件 危险分层 CHADS2评分新拓展 老 新 2分口服抗凝治疗 58 医药交流课件 抗凝药的选择 CHADS2评分 1分 ASA81 325mgCHADS2评分 1分 ASA81 325mg或华法林CHADS2评分 2分 华法林 59 医药交流课件 华法林 通过减少凝血因子II VII IX与X的合成等环节发挥抗凝作用 只有所有依赖于维生素K的凝血因子全部被抑制后才能发挥充分的抗凝作用 因此华法林的最大疗效多于连续服药4 5天后达到 停药5 7天后其抗凝作用才完全消失 开始治疗给予1 5 3 0mg d 使INR2 0 3 0INR值持续稳定 每4周监测1次INR即时检测技术 point of caretest POCT 60 医药交流课件 影响INR的因素 61 医药交流课件 INR增高或发生出血性并发症的处理 62 医药交流课件 HAS BLED出血风险积分 积分 3分 提示出血高风险 须警惕 并定期复查积分0 2分 出血低风险 63 医药交流课件 特殊人群的抗凝治疗 围手术期抗凝治疗 若非急诊手术 术前5天左右停用华法林 使INR 1 5 若INR 1 5 但患者需要及早手术 口服1 2mg维生素K1 使INR正常 对植入机械心脏瓣膜及存在其他血栓