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AD治疗新进展 AD发病机制和谷氨酸假说 N 神经原缠结 炎性斑块 A 42生成增加或清除减少 弥散斑块 A 40 Tau PHF tau 改变的激酶 磷酸酶活性 神经元功能异常和死亡 痴呆 AD淀粉样蛋白瀑布反应假说 A 42寡聚和沉积 A 沉积 细胞外过程 细胞内过程 氧化应激慢性炎症 治疗 神经递质发生变化 兴奋性神经递质 谷氨酸 谷氨酸是大脑中最主要的兴奋性神经递质 尤其是大脑皮层和海马锥体神经元谷氨酸参与脑的高级智能活动如记忆和认知谷氨酸可以通过谷氨酸受体影响大多数神经元和神经胶质细胞 70 神经元表达谷氨酸受体 谷氨酸的过度激活引起神经毒性 KandelER etal PrinciplesofNeuralScience McGraw Hill2000 谷氨酸 谷氨酰胺循环 谷氨酸能锥体神经元 低背景噪音 星形胶质细胞 突触后锥体神经元 VGluT 囊泡膜谷氨酸转运体 vesicularglutamatetransporter 谷氨酸的作用 有利的作用长时程增强 LTP NMDAandAMPA信号传导神经保护 间接作用 有害的作用兴奋性毒性 KandelER etal PrinciplesofNeuralScience McGraw Hill2000 AD患者的脑萎缩 AD的谷氨酸 谷氨酰胺循环 谷氨酸能锥体神经元 星形胶质细胞 突触后锥体神经元 高背景噪音 谷氨酸 谷氨酰胺 NMDA受体 谷氨酸 谷氨酰胺转运体 VGluT 囊泡膜谷氨酸转运体 vesicularglutamatetransporter 大脑颞叶皮层的谷氨酸转运蛋白数量没有明显减少 0 20 40 60 80 100 120 GLT GLAST 对照 AD Relativeexpression DatatakenfromBeckstrometal 1999 谷氨酸转运体 谷氨酸 门冬氨酸转运体 谷氨酸 谷氨酰胺转运体 谷氨酸的再摄取功能 Valuesrepresentmean SDD aspartateuptake fmol mgprot min p 0 05 p 0 001comparedtonon AD Student st test Procteretal ActaNeuropath1994 88 545 552 顶叶皮层的VGluT1 2和突触素的变化 Kirvell Esiri Francis JNeurochem2006 98 3 939 950 小结 额 颞叶谷氨酸的重吸收功能降低有选择性的VGluT 囊泡膜谷氨酸转运体 缺失海马的NMDA受体数目减少 NMDA受体功能降低A 的病理改变和谷氨酸的兴奋性毒性作用 降低的信噪比 损伤认知功能大脑皮层和海马的信号传递功能降低 谷氨酸能锥体神经元 星形胶质细胞 突触后锥体神经元 美金刚治疗AD 重建信噪比 美金刚可以恢复LTP Stimulation 100Hz 与其他NMDA拮抗剂的区别 易倍申 美金刚 易倍申是一个中等亲和力 非竞争性的NMDA受体拮抗剂在病理条件下阻断NMDA受体 但允许生理激活可以恢复LTP 使学习记忆正常进行降低背景噪音 改善信噪比防止Ca2 过度内流 保护神经元易倍申是目前治疗阿尔茨海默病的一类新药 在NMDA拮抗剂中 是目前第一个也是唯一的治疗中重度AD的药物 Parsonsetal Neuropharmacology1999 38 735 767 Parsonsetal Neuropharmacology2007 53 699 723 易倍申使中重度AD患者全面获益治疗中度至重度AD MMSE 20 荟萃分析Evidence based 6个安慰剂对照 持续6个月 门诊AD患者的美金刚III期临床试验 美金刚治疗中度至重度AD MMSE 20 荟萃分析显示在认知 总体病情 日常功能 精神行为方面均有显著改善 0 030 01 0 12 0 22 0 01 0 13 0 22 0 03 790 670909 811 NPIOCLOCF 行为 0 00070 002 0 18 0 08 0 28 0 15 0 06 0 25 791 670933 842 ADCS ADL23 19OCLOCF 功能 0 0001 0 0001 0 22 0 11 0 32 0 20 0 11 0 30 789 669930 838 CIBIC PlusOCLOCF 总体 0 00001 0 00001 0 26 0 16 0 37 0 28 0 18 0 37 778 664932 845 ADAS Cog SIBOCLOCF 认知 P value Standardisedeffectsize 95 CI NMEM PBO 评分 主要指标 DementiaandGeriatricCognitiveDisorders2007 24 20 27 认知指标的荟萃分析 MMSE 20 OC ADAS Cog SIB 24 28周 OC 中到重度AD SMD standardisedmeandifference CI confidenceinterval DementiaandGeriatricCognitiveDisorders2007 24 20 27 总体指标的荟萃分析 MMSE 20 OC CIBIC Plus 24 28周 OC 中到重度AD SMD standardisedmeandifference 标准化均数差值CI confidenceinterval可信区间 DementiaandGeriatricCognitiveDisorders2007 24 20 27 日常功能指标的荟萃分析 MMSE 20 OC ADCS ADL23 19 24 28周 OC 中到重度AD SMD standardisedmeandifference 标准化均数差值CI confidenceinterval可信区间 DementiaandGeriatricCognitiveDisorders2007 24 20 27 精神行为指标的荟萃分析 MMSE 20 OC p 0 03 NPI 24 28周 OC 中到重度AD SMD standardisedmeandifference 标准化均数差值CI confidenceinterval可信区间 安慰剂优势 美金刚优势 DementiaandGeriatricCognitiveDisorders2007 24 20 27 6项研究的荟萃分析总结 MMSE 20 对中度至重度的AD患者 MMSE 20 来说 统计显示美金刚对总体 认知 功能和行为指标具有显著改善作用 易倍申有效控制痴呆症状对特殊症状的作用更能反映真实的临床体验 使帮助医生及照料者锁定目标治疗结果 痴呆各项的总体评分可以作为评价药物治疗AD的整体利益的指标但对各单项症状治疗的评估更能明确一种药物区别于其他治疗方法的特点以及对AD治疗的特殊意义了解药物对特殊症状的作用能帮助医生和照料者在真实的医疗实践中更好地锁定目标达到预期的治疗结果 对治疗AD特殊症状进行评估的意义 最令看护者严重困扰的AD症状 欧洲五国调研结果 Georges PosteratEFNS2006 AlzheimerEurope 2006 Mecoccietal PosterpresentedatEFNS2005 易倍申突出改善语言 记忆 定向力等认知症状 SIB单项分析24 28周 OC 恶化 改善 p 0 05 p 0 01 p 0 001 美金刚安慰剂 三项中度至重度研究的汇总分析 易倍申显著提高生活自理能力三项中度至重度研究的汇总分析 Doodyetal DementGeriatrCognDisord2004 美金刚改善重度AD患者的日常功能 护理中心 D test单项分析 9403 Winblad OC D test单项改善的AD患者比率 p 0 05MMSE 10 美金刚治疗患者28周后可3倍提高AD患者的独立性OddsRatio 3 03 95 CI 1 38 6 66照料者的看护时间每月减少52小时 OddsRatio 比值比 3 03 易倍申增强患者的独立生活能力明显减少照料者看护的时间 P 0 006 Riveetal IntJGeriatrPsychiatry2004 19 5 458 464 Wimo etal Pharmacoeconomics2003 21 5 327 340 易倍申对于中重度AD患者的特殊症状改善包括认知 语言 记忆 定向力 应用能力和视空间感功能 基本能力 自理能力 个人卫生 复杂活动 交谈 看电视 包括爱好 易倍申对AD患者认知 功能特殊症状疗效的小结 易倍申 管理AD的精神行为症状 内容 AD患者行为问题的概述病因药物治疗 内容 AD患者行为问题的概述病因药物治疗 精神症状幻觉妄想错认 情感症状抑郁淡漠欣快焦虑脱抑制 行为症状异常行为易激惹攻击性激越睡眠紊乱刻板症口部探索进食紊乱性欲亢进 AD的神经精神症状 AD不同阶段神经精神症状的发生率 1Megaetal Neurology1996 46 1 130 135 2Gauthieretal IntPsychogeriatr2002 14 4 389 404 随着AD病情进展神经精神症状的发生率明显增高 精神行为症状对AD患者照料者的生活有很大影响 精神行为症状是AD患者和照料者最难处理的问题激越 攻击等行为症状是令照料者最苦恼的症状 也是把患者送到看护中心决定性因素30 的AD患者被精神症状严重困扰 折磨精神症状的困扰是和AD患者病情的严重程度 精神症状的发生率密切相关看护者出现抑郁与AD患者的精神症状有关 尤其长期照顾有精神症状的患者的看护者更容易出现抑郁 Donaldsonetal 1997 Ballardetal 1999 内容 AD患者行为问题的概述病因药物治疗 1 基因2 神经递质的变化3 神经病理性损害 神经精神症状的病因 多种病原学因素 神经生理 心理 发病前人格对压力的反应 环境改变看护者因素 社会因素 LawlorBA IntPsychogeriatr1996 8 Suppl 3 259 261 1 如ApoE等 2 主要神经递质 Ach 谷氨酸 3 神经纤维缠结 NFTs 遗传因素与AD病理变化 从1987年至今已发现4个与AD基因相关的染色体 即第21 19 14和1号染色体 1号 14号染色体编码的蛋白质为早老蛋白 PS 2 PS 1 它参与老年斑和神经纤维缠结的形成 21号染色体编码的蛋白质为 淀粉样前体蛋白 APP 它参与老年斑的形成 从而促进老年性痴呆的病理损伤 19号染色体编码的蛋白质为载脂蛋白E ApoE ApoE4可加速 淀粉样蛋白的沉积及tau蛋白过度磷酸化 17号染色体编码的蛋白质为tau蛋白 其过度磷酸化可导致神经纤维缠结的形成 神经递质对AD神经精神症状的影响 胆碱能系统有精神症状的AD患者M 毒蕈碱 受体数量增多1乙酰胆碱转移酶的水平降低2其他神经递质对BPSD患者的影响5 HT去甲肾上腺素谷氨酸 1Laietal Neurology2001 57 805 811 2Mingeretal Neurology2000 55 1460 1467 淡漠症状与胆碱能系统有关 内侧前额叶 扣带皮层前部和前颞叶边缘区域的损伤结果会出现淡漠1这些区域的胆碱能神经支配和神经标记的水平降低2局部血流量到内侧额叶皮质3 1Damasioetal ArchNeurol1983 40 12 715 719 2Cummings53 11 1116 1120 淡漠病人的表现 喂 请告诉医生快来 我的丈夫已经失去了讨论问题的兴趣 无激越症状患者 有激越症状患者 Tekinetal AnnNeurol2001 49 355 361 神经纤维缠结 NFTs 的密度与激越症状的有关 NFTs密度高 Tekinetal AnnalsofNeurology2001 49 355 361 神经纤维缠结 NFTs 的数量越多与AD患者激越症状 NPI评分 越严重 左眶额叶 左扣带 神经纤维缠结的密度 NPI激越评分 纤维缠结的形成 Tau蛋白的过度磷酸化 p PP2A PP2A 蛋白磷酸酶2A GSK 3 糖原合成激酶 3 内容 AD患者行为问题的概述病因药物治疗 AD患者神经精神症状的药物治疗 针对神经递质的变化 抗精神药物治疗抗痴呆药物治疗胆碱酯酶抑制剂美金刚 AD患者神经精神症状的药物治疗 针对神经递质的变化 抗精神药物治疗抗痴呆药物治疗胆碱酯酶抑制剂美金刚 非典型抗精神病药物的疗效CATIE AD 研究设计 一项双盲 安慰剂对照研究 评价非典型抗精神病药物对AD精神行为症状的疗效 421例伴有精神 激越和攻击性症状的门诊AD患者患者随机分配到奥氮平 平均剂量5 5mg 天 喹硫平 平均剂量56 5mg 天 利培酮 平均剂量1 0mg 天 或安慰剂组疗效评估 1 从研究开始到中止治疗时持续用药的时间2 从12周开始CGI C评分改善的患者比率 总体病情 SchneiderLS etal NewEnglJMed2006 355 1525 1538 非典型抗精神病药物的疗效 副反应评价CATIE AD 无效 副反应到中止用药所维持的治疗时间 Couldnotbeestimatedbecausethereweretoofewevents Hazardratiosarebasedonproportional hazardsregressionmodel KM Kaplan Meierestimate SchneiderLS etal NewEnglJMed2006 355 1525 1538 疗效 副反应 非典型抗精神病药物的疗效评价CATIE AD CGI C评分的改善无统计学差异 总体病情 SchneiderLS etal NewEnglJMed2006 355 1525 1538 总体P 0 22 P 0 05 P 0 37 P 0 21 非典型抗精神病药物的疗效 安全性小结CATIE AD 疗效 因无临床疗效中止用药的维持治疗时间 抗精神病药组优于安慰剂组 p 0 002 CGI C评分与安慰剂组比较无统计学差异 p 0 22 总体病情安全性 因不能耐受的副反应而中止用药的维持治疗时间安慰剂组优于抗精神病药 p 0 009 因不能耐受的副反应或死亡的比率 安慰剂组明显低于抗精神病药组 P 0 001 SchneiderLS etal NewEnglJMed2006 355 1525 1538 抗精神病药物对大脑的损害 神经纤维缠结 NFTs 的数量增多 Ballardetal IntJGeriatrPsychiatry2005 20 872 875 专业药物评价机构 FDA提出警告 17个使用抗精神病药物治疗AD的荟萃分析显示 抗精神药物增加患者的死亡率1 7倍Schneideretal JAMA2005 Wangetal NEJM2005 药物评价机构早已出版了关于非典型抗精神病药 包括奥氮平 利培酮 治疗老年的痴呆患者的精神行为时 会增加其中风的危险和死亡率2004 EuropeanAgencyfortheEvaluationofMedicinalProducts EMEA 2005 USFoodandDrugAdministration FDA 抗精神病药物增加了AD患者的死亡率 反对使用抗精神病药物治疗年龄偏大的痴呆患者 抗精神病药物治疗行为症状小结 抗精神病药物对AD的精神行为症状有一定疗效但荟萃分析显示 抗精神病药物增加了患者中风的危险和死亡率 更加速认知的衰退病理研究表明 使用抗精神病药物 患者大脑的神经纤维缠结 NFTs 的密度增加建议 使用非典型抗精神病药物产生的不良反应抵消了其对精神 激越 攻击性行为的疗效 需要权衡利弊 慎重抉择恰当的治疗方法 短期 小剂量 SchneiderLS etal NewEnglJMed2006 355 1525 1538 AD患者神经精神症状的药物治疗 精神药物治疗抗痴呆药物治疗胆碱酯酶抑制剂美金刚 多奈哌齐对NPI单项的情感症状的有所改善 MMSE5 11 Feldmanetal IntJGerPsych2005 20 6 559 569 改善 恶化 p 0 0348 p 0 0380 p 0 0116 焦虑 欣快 淡漠 脱抑制 易激惹 不稳定 异常行为 夜间行为 食欲 进食 妄想 幻觉 激越 攻击 抑郁 烦躁不安 2 0 1 5 1 0 0 5 0 0 0 5 1 0 相对基线LS的均值改变 24周 LOCF 多奈哌齐 n 72 安慰剂 n 73 多奈哌齐对行为症状无效 NPI评分 Winbladetal Lancet2006 多奈哌齐对激越症状无效 CMAI评分 CMAI Cohen MansfieldAgitationInventory 对激越症状评估问卷 NENGLJMED357 14Oct 2007 既往的药物不能满足临床对神经精神症状治疗的需要 易激惹 激越 攻击症状是AD常见的精神行为症状AD患者的行为症状会对看护者产生负面影响 而且是把AD患者送到看护中心的重要原因对抗精神病药的质疑 安全性 加重神经纤维缠结的病理损害胆碱酯酶抑制剂只能治疗AD初期出现的情感症状 淡漠 抑郁 焦虑 AD患者神经精神症状的药物治疗 精神药物治疗抗痴呆药物治疗胆碱酯酶抑制剂美金刚 美金刚 第一个治疗中重度AD的NMDA受体拮抗剂 能满足临床对症状治疗的需要吗 精神行为 美金刚对精神行为症状的疗效 6个中到重度的AD患者RCT研究的汇总分析 美金刚可以有效改善精神行为症状 p 0 01 MMSE 20 Gauthieretal IntJGeriatrPsychiatry20073个中到重度AD 对在基线时有行为症状患者 BDP RCT研究的汇总分析 BDP behaviourallydisturbedpopulation 在3个研究入选的患者中 有60 的患者有行为症状 BDP 美金刚从第12周开始有效改善NPI评分 Winbladetal PosterpresentatEFNS2006 美金刚对精神行为症状的疗效 6个中到重度的AD患者RCT研究的汇总分析 美金刚可以有效改善精神行为症状 p 0 01 MMSE 20 Gauthieretal IntJGeriatrPsychiatry20073个中到重度AD 对在基线时有行为症状患者 BDP RCT研究的汇总分析 BDP behaviourallydisturbedpopulation 在3个研究入选的患者中 有60 的患者有行为症状 BDP 美金刚从第12周开始有效改善NPI评分 Winbladetal PosterpresentatEFNS2006 汇总研究显示美金刚对行为症状有显著疗效6个安慰剂对照的III期临床研究的数据汇总 MMSE 20 NPI 访谈 中重度AD MMSE 20 Gauthieretal IntJGeriatrPsychiatry2007 LS相对基线的平均变化 SE 治疗周数 改善 恶化 汇总研究显示美金刚对妄想 激越 攻击 易激惹的行为症状有显著疗效6个安慰剂对照的III期临床研究的数据汇总 MMSE 20 Gauthieretal IntJGeriatrPsychiatry2007 p 0 01 p 0 001 Dp 0 10 美金刚对精神行为症状的疗效 6个中到重度的AD患者RCT研究的汇总分析 美金刚可以有效改善精神行为症状 p 0 01 MMSE 20 Gauthieretal IntJGeriatrPsychiatry20073个中到重度AD 对在基线时有行为症状患者 BDP RCT研究的汇总分析 BDP behaviourallydisturbedpopulation 在3个研究入选的患者中 有60 的患者有行为症状 BDP 美金刚从第12周开始有效改善NPI评分 Winbladetal PosterpresentatEFNS2006 BDP behaviourallydisturbedpopulation 定义 中重度AD 3个临床研究的汇总数据 在基线时用NPI评分患者具有任意以下三个症状之一 且评分 1 激越 攻击性妄想幻觉症状必须出现在诊断AD之后 或至少持续时间超过4周 Wilcocketal PosteratEFNS2006 基线时BDP患者激越 攻击 妄想 幻觉症状的发生率 Wilcocketal PosteratEFNS2006 1 5 1 0 5 0 0 5 1 1 5 2 相对基线的均值改变 NPI评分 24 28周 LOCF 美金刚有效控制BDP患者的激越 攻击 妄想 幻觉的行为症状NPI评分 LOCF 美金刚 安慰剂 p 0 001 Wilcocketal PosteratEFNS2006 美金刚同样可以改善BDP患者的认知 总体病情和日常功能 LOCF H LundbeckA S Dataonfile Totalpopulation 3个RCT研究中所有入组病人Behaviourallydisturbed 3个RCT研究中所有BDP病人 美金刚有效延缓AD患者出现激越 攻击 妄想 幻觉行为症状的时间 LOCF 基线时的非BDP出现行为症状的患者比率明显低于安慰剂组 NPI评分 12周 24 28周 p 0 05 p 0 01 Wilcocketal PosteratEFNS2006 不同的药物对AD精神行为症状的疗效有很大差异 1 基因2 神经递质的变化3 神经病理性损害 神经精神症状的病因 多种病原学因素 神经生理 心理 发病前人格对压力的反应 环境改变看护者因素 社会因素 LawlorBA IntPsychogeriatr1996 8 Suppl 3 259 261 1 ApoE等 2 主要神经递质 Ach 谷氨酸 3 神经纤维缠结 NFTs P tau 不同药物对病理损害的影响不同 42 Tau 蛋白的磷酸化和去磷酸化 www emdbiosciences com Protein kinases e g GSK 3B