2阿帕替尼临床数据解读-1221.ppt

阿帕替尼临床数据解读 三 结束语 目录 药物简介 通用名称 甲磺酸阿帕替尼片商品名称 艾坦 分子式 C25H27N5O4S分子量 493 58作用机制 高度选择性竞争细胞内VEGFR 2的ATP结合位点 阻断下游信号转导 抑制肿瘤组织新血管生成2007年4月经CFDA批准 获得临床研究批件 批件号2007L00842 甲磺酸阿帕替尼化学结构式 阿帕替尼 肺癌 II期完成 III期总结中 阿帕替尼 胃癌 阿帕替尼 肝癌 II期完成 III期已在开展 阿帕替尼 乳腺癌 总结中 结直肠癌 总结中 III期 胃癌 研究结束 2014 10 2010 3 II期肺癌研究启动 2004 药理毒理研究开始 阿帕替尼研发历程 HiraLalGoeletal NatureReviewsCancer 2013 13 12 871 882 VEGF增加血管通透性 导致纤维基质沉积 诱发结缔组织增生VEGF增强肿瘤侵袭和存活能力 发挥肿瘤干细胞作用VEGF具有招募调节性T细胞作用 抑制抗肿瘤免疫反应 VEGF与肿瘤的关系 阿帕替尼对VEGFR2的活性较VEGFR1强35倍 FerraraN KerbelRS Nature 2005Dec15 438 7070 967 74 Review 药物作用机制 药物作用机制 Hu LoweDD ZouHY GrazziniMLetal ClinCancerRes 2008Nov15 14 22 7272 83 阿帕替尼对VEGFR 2的高度选择性 阿帕替尼对不同受体酪氨酸激酶高表达的细胞株和转染细胞株的作用 Dataonfile 阿帕替尼对VEGFR 2高表达细胞株作用强 阿帕替尼临床前单药在移植瘤模型上的药效 阿帕替尼单用对胃癌 结肠癌 NSCLC 肝癌和肉瘤都具有明显药效作用 Dataonfile 阿帕替尼临床前单药在移植瘤模型上的药效 阿帕替尼对人胃癌SCG 7901裸小鼠移植瘤的疗效 剂量关系明显 药效明显强于PTK787 Vatalanib Dataonfile 阿帕替尼临床前联合用药在移植瘤模型上的药效 与L OHP 5 Fu ADR或DCX联用 药效都明显增强 Dataonfile 阿帕替尼临床前联合用药在移植瘤模型上的药效 阿帕替尼与DCX联合应用对人NSCLC裸小鼠移植瘤的疗效 与多西他赛联用 具有明显的协同作用 Dataonfile 阿帕替尼口服给药后在大鼠体内的组织分布研究 TissueLevelofYN968 ng ml 组织分布实验结果显示 阿帕替尼在药效靶器官 如肝 肠 胃和肺 中分布较高 Dataonfile 阿帕替尼临床前试验总结 对VEGFR 2 KDR 具有专属选择抑制活性单用在胃癌 肠癌 肝癌 肺癌等移植瘤模型上有显著的抗肿瘤疗效联用细胞毒类药物如奥沙利铂 5 Fu 多西他赛 阿霉素能明显增加其疗效口服给药后 在药效靶器官 肝 肠 胃 肺 分布较高有效剂量下动物耐受性良好 临床前有效性及安全性结果支持进入临床研究 期临床研究 考察耐受性 安全性 耐受性研究 考察药代动力学特征 药代动力学研究 实体瘤患者单次给药多次给药食物药代 健康受试者单次给药多次给药 期临床研究简述 DLT 高血压3度1例 4度1例 手足综合征3度1例 1000mg 天 N 3 起始剂量 1例患者服药后第10天即进展而出组 故增入1例 耐受性研究 期临床研究简述 健康受试者单次给药药代动力学研究 阿帕替尼在体内吸收较快 血浆浓度平均达峰时间约为1 7 2 3h 平均消除半衰期为7 9 9 4h 可支持qd给药 期临床研究简述 患者多次给药药代动力学研究 连续给药8天 可达稳态 半衰期为18 6h 性别差异不明显 多次给药后 蓄积不明显 期临床研究简述 临床I期药代动力学总结口服给药后 吸收较快连续给药8天 可达稳态稳态下 患者半衰期为18 6h 可支持QD给药多次给药后 性别差异不明显 无明显蓄积现象餐前或餐后给药 对药物吸收影响不大 期临床研究简述 阿帕替尼对不同实体瘤的疗效情况 期临床研究简述 开展的 期临床研究目录 期临床研究简述 二线治疗失败的晚期非鳞 非小细胞肺癌患者 N 135 分层因素 根据受试者ECOG评分0或1 R BSC 阿帕替尼750mgqd 28天为1周期 N 90 BSC 安慰剂 28天为1周期 N 45 随访至疾病进展 80 中位PFS进行统计分析 随机 双盲 安慰剂平行对照 多中心 探索性试验 主要终点指标 PFS次要终点指标 DCR ORR OS QoL和安全性 治疗晚期非鳞 非小细胞肺癌 期临床研究 研究关键结论 明显改善晚期非鳞 非小细胞肺癌的PFS 阿帕替尼4 7个月V S安慰剂1 9个月不良反应一般可耐受 主要为蛋白尿 手足综合征 高血压 多为轻中度 治疗晚期非鳞 非小细胞肺癌 期临床研究 主要研究终点 至疾病进展时间 TimetoProgression TTP 次要研究终点 总生存期 OS 客观缓解率 ORR 疾病控制率 DCR AFP 生活质量评分 安全性 研究设计 单臂 随机 开放 多中心研究肿瘤药物临床研究Simon二阶段设计法 研究目的 评价甲磺酸阿帕替尼片治疗晚期肝细胞癌的有效性和安全性探索甲磺酸阿帕替尼片在晚期肝细胞癌患者中的给药方案 治疗晚期肝细胞癌的 期的临床研究 表1两组的mTTP mOS 表2第2周期和第3周期结束时两组的ORR及DCR 治疗晚期肝细胞癌的 期有效性结果 常见不良事件 发生率 10 均为可预期 可耐受 可逆转 可恢复 治疗晚期肝细胞癌的 期安全性结果 研究设计 随机 双盲 安慰剂平行对照 全国多中心 主要研究终点 总生存期 OS 治疗晚期肝细胞癌 期临床研究 主要研究终点 无进展生存期 Progression freesurvival PFS 次要研究终点 客观缓解率 ORR 疾病控制率 DCR 总生存期 OS 安全性 研究设计 随机 双盲 平行对照 多中心研究 优效设计 研究目的 评价晚期胃癌患者使用甲磺酸阿帕替尼片的有效性和安全性探索甲磺酸阿帕替尼片在晚期胃癌患者中的给药方案 治疗晚期胃癌的 期临床研究 阿帕替尼治疗晚期胃癌的疗效显著优于安慰剂阿帕替尼 850mgqdvs425mgbid有效性 PFS 3 9个月vs3 4个月 OS 5 2个月vs4 6个月 安全性 AE发生率 89 4 vs95 6 耐受性 剂量调整率 12 8 vs32 6 便捷性 qdvsbid阿帕替尼 期给药方案推荐为850mgqd 治疗晚期胃癌的 期临床研究结论 主要研究单位及研究者 复旦大学附属肿瘤医院李进教授中国人民解放军第八一医院秦叔逵教授统计负责单位 南京医科大学流行病与统计学系于浩教授全国共38家临床试验机构参与研究 甲磺酸阿帕替尼片治疗晚期胃癌随机双盲 安慰剂平行对照 多中心 期临床研究 治疗晚期胃癌 期临床研究 治疗晚期胃癌 期临床研究 随机 双盲 平行对照 多中心研究 优效设计 分层因素 根据受试者转移脏器数 2个 2个 主要研究终点 总生存期 OS 次要终点 无进展生存期 PFS 客观缓解率 ORR 疾病控制率 DCR 生活质量评分 QoL 安全性 R 主要研究终点 OS FAS 存活率 总生存期 月 FAS集中 试验组的mOS较安慰剂组延长1 8个月 P 0 0149 主要研究终点 OS PPS 存活率 总生存期 月 PPS集中 试验组的mOS较安慰剂组延长2 6个月 P 0 0027 存活率 无疾病进展期 月 FAS集中 试验组的mPFS较安慰剂组延长0 8个月 P 0 0001 次要研究重点 PFS FAS 无疾病进展期 月 PPS集中 试验组的mPFS较安慰剂组延长0 9个月 P 0 0001 次要研究重点 PFS PPS 存活率 次要研究终点 ORR DCR 客观缓解率 ORR 包括CR和PR的病例 疾病控制率 DCR 包括CR PR和SD的病例 疗效小结 阿帕替尼可显著延长二线治疗失败晚期胃癌患者的生存期 P 0 0149 阿帕替尼可显著延长二线治疗失败晚期胃癌患者的无进展生存期 P 0 0001 阿帕替尼组患者DCR优于安慰剂组 药物暴露及剂量调整 不良事件一览 常见血液学不良事件 发生率 10 常见非血液学不良事件 发生率 10 III IV级不良事件发生率 3 临床特别关注的不良反应 n 安全性小结 阿帕替尼组药物暴露时间明显长于安慰剂组 与 期临床试验的安全性观察结果基本吻合 多数不良事件发生可预期 可耐受 可控制 可逆转 结论 阿帕替尼可显著延长二线治疗失败晚期胃癌患者