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教育与争鸣沃登编辑如何阅读医学论文(五)39如何阅读医学论文(五)供非统计学家使用的统计学“:显著性的”关系和这种关系中的陷阱How to read a paperStatistics for the non2statistician :“Significant”relations and their pitfallsTrisha Greenhalgh这篇文章继续列举一系列问题 ,这些 问题有助于人们评价并判断某篇论文是否 正确合理地使用统计学方法 。这个题目是 由两篇文章组成的 ,第一篇已在上期发表 。相关 、回归和因果关系有没有把相关和回归区别开 ? 相关系 数 ( r 值) 的计算和解释是否正确 ?本文要点如果两个变量之间的联系很强 , 而 且这种联系在很多研究中的表现都 是一致的 、特定的 、可以用已有知识 加以解释的 ,同时这种联系服从时 间序列逻辑并出现剂量2效应梯度 变化 ,那么两个变量间的关系可能 就有因果关系 。本文为系列文章 之五 ,第 14 篇 见本刊 1999 年 14 期 ,其它文章 将陆续刊登。Unit for Evidence2Based Practice and Policy , Department of Primary Care and PopulationSciences , UniversityCollege LondonMedical School/Royal Free HospitalSchool of Medicine . Whittington对许多不搞统计的人来说 “,相关”和P 值小于 0. 05 表示这个结果是由Hospital , LondonN19 5NF“回归”这两个词是同义的 ,这两个词大概在他们的脑子里都指的是围绕着从坐标轴 一定截距上发出的一条对角线而散乱分布的点所构成的散点图 。如果两种事物不相关的话 ,试图去做回归是毫无意义的 ,这一 点很明确 。但回归和相关是两个定义确切 的 、有不同作用的统计概念1 。r 值 ( Pearson 积距相关系数) 是被人们用得太多的一种统计方法 。严格来说 ,如 果下面这些条件不具备 ,使用 r 值就是不 合理的 : 数据 ( 或更准确地说 , 产生数据的 总体) 应该是正态的分布 。如果不是正态分布 ,就应当用非参数的相关检验 。 两个数据集应当是彼此独立的 ( 一 个不应当自动随另一个而变化) 。如果 它们不是独立的 ,应当使用配对的 t 检验偶然机遇引起的可能性小于 1/ 20 。在临床试验中 ,一个结果的可信区 间指的是两个处理组的“真实的”差 异可能落在哪个数值范围之间 , 因 而可信区间也可表示从结果中得到 的某种推断的强度 。统计学的显著性结果有可能在临床 上并没有意义 。这种干预试验的结 果所表示的就是某个个体可能从干 预试验中得到的益处 (如 :绝对危险 性低了多少) 。或其它配对的检验 。 对于每一个研究对象应当只对两 个数据做一次测量 ,如果要重复测量这两 个数据 ,那么应当使用方差分析代替相关 。Trisha Greenhalgh ,senior lecturerp . greenhalgh ucl . ac . uk 给出每个 r 值时应列出相应的 P 值 ( P 值所表示的是这一相关程度是由偶然的机遇引起的可能 性有多大) ,或者列出可信区间 ,可信区间表示“真实的”r 值可能落在什么范围内 。还要记住 ,即使某套数据可以使用 r 值 ,不论 r 值多大 ,它都不能说明相关关系是因果关系 ( 见下 文) 。“回归”这个词指的是一个能从一个变量 ( 自变量) 预测另一个变量 ( 目标变量) 的数学方程 。回归 因而提示某种作用的方向 ,当然 ,从下面的讨论中我 们可以看到 ,回归也不能证明有因果关系 。多元回 归用的是更复杂的数学方程 ( 谢天谢地有计算机计 算它的奥秘) ,从两个或更多的自变量 ( 经常称为协 变量) 来预测目标变量 。回忆一下上课时学过的最简单的回归方程 y =a + bx ,y 是因变量 ( 标在纵轴方向) ,x 是自变量 ( 标 在横轴方向) ,a 是 y 的截距 。没有多少生物学上的 变量能用这样一个简单方程进行预测 。例如 ,一组人群的体重随着他们的身高变化 ,但这种变化不是 线性关系 。我的身高是我儿子身高的两倍 ,体重是 他体重的 3 倍 ,但是我的身高是我那个刚出生的侄 子的 4 倍 ,而我的体重却是他的体重 6 倍还多 。实 际上 ,体重更可能随人的身高的平方变化 ,而不是随身高本身变化 (所以用二次回归也许比线性回归更 恰当) 。当然 ,即便把身高2体重数据输入到计算机已足 以计算回归方程 ,用这个方程可以从一个人的身高 对他的体重做出最佳预测 ,但是你的预测效果仍旧可能很糟糕 , 因为体重与身高并非那么密切相关 。 除身高外还有其他影响体重的因素 ,我们可以用多 元回归的原理来说明这个问题 ,即把年龄 、性别 、每 日的热卡摄入和体力活动的数据也输入计算机 ,并 且计算这些协变量中的每个变量对总的方程 ( 或模型) 贡献多少 。这里所阐述的基本原理 ,特别是前面提到的使 用 r 值准则 ,可以帮助读者认识所读的文章中是否 正确地应用相关和回归的方法 。有关这个问题的更 详细的讨论能在别处查到2 ,3 。对因果关系性质和方向是否作了假设 ?记住这样的生态学的谬误 : 不能仅凭一个镇有 大量的失业人群同时有非常高的犯罪率 ,就得出是 失业者在犯罪的结论 。换言之 ,A 和 B 之间的关联 既不能告诉人们两者是否存在因果关系也无法说明因果关系的方向 。要表明是 A 引起 B ( 而不是 B 引起 A ,也不是 A 、B 均由 C 引起) ,你需要比相关系数 更多的东西 。下面框图中给出了假定因果关系时必须满足的条件 , 这些条件最早是由 Austin BradfordHill 提出的4 。因果关系检验4 是否有采用人群试验研究的证据 ? 是否有很高程度的关联 ? 从各个研究中得到的关联是否一致 ? 时间关系是否恰当 (所假定的原因是否先于所假定 的效应) ? 存在剂量2效应梯度吗 ( 是否所推论的原因发生越 多 ,所推论的效果出现得也越大) ? 这种关联是否具有流行病学意义 ? 这个关联具有生物学意义吗 ? 这个关联是否有特异性 ? 现在这个关联是否与以前证实的因果关系有相似 之处 ?概率和置信度对 P 值的计算和解释是否恰当 ?学统计学的学生刚开始学会计算的一些统计值 中就有 P 值 , P 值就是某个特定的结果是由偶然机遇引起的概率 。在科学研究工作中 ,人们通常把 P 值小于 1/ 20 (表示为 P 0 . 05 ,等价于赌 20 次中的 1 次) 当作“统计上有显著性”, P 值在 100 次中小于 1 次 (为 P 0 . 01) 称为“统计学上非常显著”,但这都 是人为设定的标准 。那么按照这样的定义 ,即便实际上不存在任何联系 ,也会在 20 次研究中有一次机会表现出有显著 性的联系 (这相当于在每期杂志发表的主要结果中 大约有一个是这种机会造成的) ,在 100 个结果中有 一个纯粹是运气造成的“非常显著”。考虑到机遇带 来的问题 ,如果分析数据时要分析多个结果的话 ,就需要做校正 (通常用 Bonferroni 法5 ,6) 。 如果某个结果是在统计学的显著范围中 ( P 0 . 05 或 P 0 . 01 ,就看你选择什么样的标准) ,就提示作者应当拒绝无效假设 ( 无效假设是指两组之间 确实没有差异) 。但 P 值不在显著范围中时 , 它要 么告诉你 , 组间没有差异 , 要么就是说研究对象太 少 ,不足以显示存在的差异 ,但到底是哪个结论 ,它教育与争鸣没法告诉你 。P 值还有另外的局限性 。Guyatt 和他的同事在 “临床医生基本统计”系列文章的第一篇中论述了用“没有被接受”) 表达这个结果的话 ,我们会把这个结果归为阴性 。但是正如 Guyatt 和他的同事提出的 ,也许确实存在着真实的差异 ,并且这个差异可能更P 值做假设检验的问题 ,他们在结论中说 “:假如截接近 5 %而不是 - 1 . 2 % ,也不是 12 % 。从这些结果止点的选择是人为的 ,为什么要用单一的点做统计 学的显著性界限7 ? 假如把干预效果当作一个连续 的过程更为恰当的话 ,为什么把它当作两分变量问 题呢 (有或没有) ?”为了更好地估计研究结果的力 度 ,我们需要计算可信区间 。是否计算了可信区间 ? 作者在结论中是否使用得出更有用的结论是“在所有其他情况相同的情况 下 ,血管紧张素转化酶抑制剂是心力衰竭病人适宜 的选择 ,但这个推论的说服力较弱9 。”干预效果的计算结局事件了可信区间 ?好的统计学家对几乎任何统计检验 ( t 检验 、r组 别有无合计值 、绝对危险减少值 、避免一例不良结果所需治疗人 数 、灵敏度 、特异度和其他诊断检验的主要特征参数) 的结果都能计算可信区间 。无论对“阳性”(试验两组间的差别有统计学显著性) 结果还是“阴性”(看 起来没有显示差别) 结果 ,可信区间都能帮你估计这 些结果是否有很强的说服力 ,是否是结论性的 (不再 需要做类似的研究了) 。在其他的文献8 里对可信 区间的计算和解释都做了介绍 。如果把相同临床试验重复 100 次 ,每次都不可 能得到完全相同结果 。但是 ,总的平均起来 ,试验两 组的差别 (或无差别) 会表现在某个具体特定的水平 上 。90 %的两试验组的差别都会落在某个确定的界 限范围内 ,95 %试验组的差别也会落在某个确定的 , 而且比 90 %的结果范围更大的界限内 。现在 ,如果仅进行一次试验 (通常情况是如此) ,那么你怎样知道这个试验结果与“真正的差别”差多 远 ? 回答是不知道 。但通过计算 ,比如 ,计算研究结果的 95 %可信区间 ,你可以说“真正”差值有 95 %的机会落在这两个界值之间 。这句话的意思在某篇文 章中可能就表达为“在一个心力衰竭治疗试验中 ,被 随机分到血管紧张素转化酶抑制剂组的病人有33 %死亡 ,随机分到肼苯哒嗪和硝酸盐组的病人有38 %死亡 。两组间差值的点估计 ( 对使用血管紧张 素转化酶抑制剂挽救多少生命的最佳单值估计) 是5 % 。而这个差别的 95 %可信区间是从 - 1 . 2 %对照组a b a + b试验组c d c + d对照组结局事件频率 ( CER) =在对照组中出现结局事件的危险 = a/ (a + b)试验组结局事件频率 ( EER) =在试验组中出现结局事件的危险 = c/ (c + d)相对危险减少值 ( RRR) = ( CER - EER) / CER 绝对危险减少值 (ARR) = CER - EER 每减少一例危险结局发生需要治疗的人数(NNT) = 1/ ARR = 1/ ( CER - EER)比数比 =干预组中有结局事件数与无结局事件数的比值 对照组中有结局事件数与无结局事件数的比值须知 ,试验研究 ( 几个试验合并的结果) 的样本 量愈大 ,其可信区间就愈窄 ,因此其结果就愈可能是 结论性的 。在解释“阴性”试验结果时 ,重要的一点是需要 知道更大样本的试验是否有可能出现有显著意义的 结果 。要想确定这个问题 ,可以看一看结果的 95 % 可信区间的上限 。真实的结果仅有 1/ 40 的机会 ( 那 就是 215 %个机会 ,因为其他的 215 %极端的结果将 落在 95 %可信限下限以下) 等于或大于 95 %可信区12 %”。间的上限 。现在自问“,这样水平的差异从临床上看更可能的是 ,这些结果用下面的更简短的方式很重要吗 ?”如果不重要 ,可以把这个试验归判为结表示“:血管紧张素转化酶抑制剂组的存活率高 5 %果阴性而且结论是肯定的 。另外 ,假如 95 %可信区(95 %可信区间为 - 1 . 2 %12 %) ”。在这个实例中 ,95 %可信区间包括了零 ,如果我 们要用两分变量 (也就是 ,研究的假设“被接受”还是间的上限表示了有重要临床意义的组间差别 ,那么 这个试验可能也是阴性的结果 ,但它的结论也是不 肯定的 。在医学论文中可信区间的使用相对来说仍旧不太普遍 。在一项对北美 3 个杂志 ( 新英格兰医学杂 志 、内科学年鉴和加拿大医学会杂志) 100 篇文章的 调查中 ,仅有 43 篇报告了可信区间 ,而 66 篇报告了10 年以后他们是活着还是死了 。附表 干预效果 :干预措施和结局10 10 年时的结局 P 值7 。正确解释可信区间的文章的比例就更小了 。干预措施 死亡存活在阅读文章时 ,你应当仔细的查看讨论一节 ,不仅要 看作者所得的结论是否正确地说明试验结果能否支 持 、在多大程度上支持研究假设 ,而且也要看作者的 结论是否正确说明有无再做进一步研究的需要 。干预的最终效果作者是否用单个病人可能得到的益处或受到的 损害这样的指标来说明干预的效果 ?对一个特定干预说其结果产生“有统计学的显 著性差异”,固然不错 ,但是如果要我去服一种新药的话 ,我想知道的是 ( 就某项具体结果而言) 与不服药相比 ,我有多大可能出现这种结果 。只要用 4 种 简单的运算 (你会加 、减 、乘 、除就能看懂本节内容)就能客观地回答这个问题 ,并且你的回答也可以被不搞统计的人所理解 。这些计算就是相对危险减少 值 、绝对危险减少值 、每避免一例不良结局所需治疗 人数和比数比 。为阐明这些概念并且让你相信你需要懂得这些概念 , 让我们先看看 Tom Fahey 及其同事最近做的 一项调查10 。他们给英格兰地区 182 名卫生当局成 员 (这些人在卫生工作决策中都负某种责任) 写信 , 询问他们愿意为 4 个心脏病人康复项目中的哪一个 提供资助 。项目 A 减少 20 %的死亡率 ;项目 B 使死亡绝对减少 3 % ;项目 C 使病人的生存率从 84 %增加到 87 % ;项目 D 中每减少 1 例死亡需要有 31 个人参加 这项康复治疗 。在作出回答的 140 个委员中 ,只有 3 个人发现所谓 4 种“康复项目”实际上其结果是相同 。其他137 个人都选择这个或那个项目 ,从而暴露出 ( 除了 他们的无知以外) 需要对卫生当局人员进行更好的 基本流行病学培训 。让我们用附表的例子继续说明我们的问题 ,这 个例子是 Fahey 和他的同事根据 SalimYusuf 和他的 同事的一个研究11编写的 。在这里我列出一个 2 2 表 ,详细说明在随机试验中病人接受哪种干预以及药物治疗( n = 1325) 404 921心脏冠状动脉搭桥术( n = 1324) 350 974简单的数学计算可以告诉你 ,在 10 年中接受内 科 治疗的病人死亡的机会为404/ 1324 = 0 . 305 ,或报告结果时在统计检验方面的 10 种欺骗手段 : 将所有数据输入计算机 ,并且把 P 0. 05 的所有关 系都报告为有显著意义 如果各组在基线时的差别对干预组更有利 ,就不对 这些差别进行调整 不检验数据是否是正态分布 。如果做了这种检验 的话 ,你就可能要用到非参数检验 , 而非参数检验 并不总那么让人开心 把所有中途退出的人和无应答的人都剔除 ,所以仅 分析那些全部完成治疗的病人 总是假定你能用一套数据去描述另一套数据 ,并计 算出“r 值”( Pearson 相关系数) , 而且还假定某个 “有显著性的”r 值就能证明因果关系的存在 如果异常值 ( 在图上远离其它大部分点的点) 搅乱 了你的计算的话 ,就把它们去掉 。但是如果异常值 对你有帮助 ,哪怕它们看起来都是荒谬的 ,也把它 们保留下来 如果组间差异的可信区间包括零的话 ,就不报告可 信区间 ,好一点的做法是 ,在文中简单提一下 ,但不 在图中表示它们 ,而且在做结论时不考虑可信区间 问题 如果一个 6 个月的试验研究在 4 个半月时两组间 的差异就出现了显著性 ,那么就停止试验 , 并开始 写文章 另一情况是 ,如果到 6 个月时结果仅是“接近有显 著性”,那么就把试验再延长 3 周 如果结果证明没有什么意义的话 ,那么就接着再计 算 ,看有没有哪个特定的亚组有什么特别之处 ,也 许你最终会发现你的干预在 5261 岁中国妇女中 是有效的 如果按照计划的方法分析你的数据 ,没有给出你需 要的结果 ,那么就用其他检验方法再进行计算30 . 5 % 。让我们称这个为危险 x 。在 10 年中被随机分配接受心脏冠状动脉搭桥手术的病人死亡的机会 为 350/ 1325 = 0 . 264 或 26 . 4 % ,我们称它为危险 y 。死亡的相对危险度 , 即 : 与内科治疗对照组比较 ,外科手术的死亡危险是 y/ x 或 0 . 264/ 0 . 305 =0 . 87 (87 %) 。相对危险度减少值 ,即手术减少的死 亡危险为 100 % - 87 % (1 - y/ x) = 13 % 。绝对危险减少值 ( 或危险差异) 是外科治疗使10 年 的 死 亡 危 险 减 少 的 绝 对 数 , 即 30 . 5 % -26 . 4 % = 4 . 1 % (0 . 041) 。需要治疗人数 ,即 :平均起来看 ,要在 10 年中减 少一例死亡需要多少病人接受心脏冠状动脉搭桥 术 ,它是绝对危险减少值的倒数 , 即 : 1/ ARR = 1/0 . 041 = 24 。当然 ,比值是另一个表示治疗效应的方法 。再 看 2 2 表 ,你将会看到病人在内科治疗组中病人的 死亡与生存的比是 404/ 921 = 0 . 44 ,在外科组这个值 是 350/ 974 = 0 . 36 。这两个比值的比是 0 . 36/ 0 . 44 =0 . 82 。 计算这些干预效果的公式列在了本文的框图之中 ,它们摘自 Sackett 及其同事最新出版的书中12 。 结局事件可能是人们愿意看到的 ( 例如治愈) ,也可能是人们不希望看到的 (药物的副作用) 。在后一情况下 ,用需要伤害的人数和相对/ 绝对危险增加 值这样的词来表述也许意思更准确 。总结如果认为作者们运用统计方法的能力 (和/ 或学 术上的诚实) 都是万无一失的 ,就可能导致严重的错 误 。在上一页的框图里就列举