社区获得性肺炎抗菌药物应用的基础.doc

社区获得性肺炎抗菌药物应用的基础社区获得性肺炎抗菌药物应用的基础上海复旦大学附属中山医院/复旦大学呼吸病研究所 陈雪华 社区获得性肺炎（Community-acquired pneumonia， CAP）依然是危害人们身体健康的常见病和多发病，在美国每年有560万的病人，其中110万病人需要住院，是第六位的死亡原因，是第一位的感染性疾病死因，尽管在非住院病人的死亡率的低于1%5%，但在住院病人，死亡率上升到8%13%，而在ICU病人则高达到40%，由此造成的巨大的医疗支出。国内目前尚缺少大规模的流行病学调查数据，估计和上述数据差距不远。社区获得性肺炎的抗菌药物治疗，在病原学明确以前，一般都以经验性治疗为主，目前欧美各国和我国都有CAP的治疗指南作为指导，但抗菌药物的选择有它的理论和实践基础。 一 治疗CAP需考虑的问题 1 需兼顾的病原体 尽管真菌、结核分枝杆菌、病毒、寄生虫都可以是CAP的病原体，但一般来说特殊病原体引起的肺炎均以病原体命名，一般意义上的CAP主要是指细菌性肺炎。引起CAP的病原体，40%50%病原体不明。在门诊治疗的病人中所有痰培养阳性者肺炎链球菌占9%20%，其次为流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌，在所有监测血清学的病人中肺炎支原体占13%37%、肺炎衣原体占17%、嗜肺军团菌占0.7%13%；住院但不入ICU的病人，肺炎链球菌占2060%，流感嗜血杆菌310%，其次为金黄色葡萄球菌、GNB肠杆菌、嗜肺军团菌、肺炎支原体、肺炎衣原体和病毒10%；入ICU病人主要病原体仍然是肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和嗜肺军团菌，其次为金黄色葡萄球菌、肺炎支原体、肺炎衣原体和假单胞菌。所有CAP中最主要的病原体是肺炎链球菌，任何病原体不明肺炎的治疗必须考虑到肺炎链球菌的可能，其次不典型病原体的感染要充分考虑，目前认为不典型病原体包括肺炎支原体、肺炎衣原体、嗜肺军团菌在CAP病原中占据重要地位，这些非典型病原体有1/31/2与作为CAP主要病原体的肺炎链球菌合并存在，并加重肺炎链球菌肺炎的临床病情，尤其多见于肺炎衣原体，北美的专家强调即使痰培养分离到肺炎链球菌，在治疗上也必须兼顾非典型病原体。流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌也是CAP需兼顾的病原体，特别是合并COPD基础疾病者。 北美CAP指南： 经验性抗菌药物选用基本的原则：就是必须同时覆盖肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎支原体、肺炎衣原体和嗜肺军团菌。在覆盖上述病原体的基础上，再根据基础疾病和危险因素考虑其他病原体的可能。 2 病原体的耐药问题 肺炎链球菌对青霉素的耐药是通过改变青霉素结合蛋白（PBP），导致PBP和青霉素亲和力低下而耐药，按其耐药程度分为耐药肺炎链球菌（penicillin-resistant S.pneumoniae ，PRSP）和中度耐药肺炎链球菌（penicillin-intermediate S.pneumoniae， PISP），由于作用机制相近，因此耐药肺炎链球菌影响到对其它内酰胺类的敏感性，但三代头孢菌素头孢曲松和头孢噻肟对PISP和对大部分PRSP敏感，但对高耐(MIC4g/ml)菌株需用万古霉素等对革兰阳性菌抗菌活性更强的药物。PRSP在全球的分布有地域性，可能与不同地区的抗生素用药习惯有一定的关系，根据最近的全球PROTEKT耐药性资料，在美国PRSP为30%，其中半数显示对阿莫西林耐药，同样在北美的加拿大PRSP只有9.7%，但在南非PRSP超过50%，其中24%对阿莫西林耐药，中国周边地位PRSP都超过50%，如台湾58.4%、香港60.8%、韩国61%，而对阿莫西林的耐药率分别为9.5%、12.2%和30.1%。国内肺炎链球菌对青霉素的耐药率稍低，几大城市最近的监测表明肺炎链球菌对青霉素耐药的比例为22.7%。中度耐药的比例为22.7%，合计对青霉素不敏感的比例也将近50%。欧洲的PRSP相对较低，特别是在北欧，但在西班牙高达17.2%，在法国为10.2%。 不仅仅肺炎链球菌对青霉素耐药，其它如药物如大环内酯类、四环素类和复方新诺明（TMP-SMX）也出现耐药。大环内酯类（红霉素、克拉霉素、阿奇霉素）对肺炎链球菌的耐药机制为由erm B介导的23SrRNA靶位甲基化引起的高水平耐药和由mef A 介导的泵出机制造成的低水平耐药，在美国32.5%的红霉素对肺炎链球菌的耐药主要是泵出机制，但墨西哥25.8%、南非52.7%、香港77.0%、日本80.4%、台湾90.5%的耐药主要是有核糖体甲基化引起的高水平耐药。在韩国和南非还发现有两种机制同时存在的高耐药菌株。在欧洲，法国大环内酯类的耐药率也高达60.6%、希腊48.6%、意大利为35.6%，其耐药的机制也主要为核糖体靶位改变。国内的资料也显示肺炎链球菌对大环内酯类的耐药率在70%以上，部分地区的资料显示80%菌株的耐药机制为高水平的核糖体靶位改变。 四环素也同样出现高水平的耐药，在台湾的资料表明其肺炎链球菌对四环素的耐药高达95%，在日本、北美和欧洲也同样显示普遍的耐药。TMP-SMX在全球的整体耐药率超过30%，大部分地位的耐药率超过50%。肺炎链球菌对青霉素、大环内酯类、四环素类、TMP-SMX的耐药可以同时出现，如果出现三种不同类别药物的耐药，则为多耐药肺炎链球菌，在香港、台湾和韩国50%的耐药菌同时耐红霉素、四环素和TMP-SMX，而在南非、法国、西班牙、希腊则超过15%。 相对而言，肺炎链球菌对呼吸氟喹诺酮类的耐药率是比较低的，全球耐药性监测表明肺炎链球菌对左氧氟沙星的耐药率在绝大多数国家为02.1%，即使是青霉素耐药的菌株，对左氧氟沙星一般也保持敏感，表1显示2002年美国CDC的资料，对青霉素耐药的菌株阿莫西林、四环素、红霉素、克林霉素、头孢呋辛都显示比较高的耐药率，唯有左氧氟沙星保持很好的敏感性。例外的是香港10%的耐药率，分子流行病学的检查表明主要是由于西班牙23-F耐药肺炎链球菌株的流行。 表1 抗菌药物对耐药肺炎链球菌对抗菌活性（2002年美国CDC） 抗生素 所有菌株n=3418 %的耐药率按照对青霉素的敏感性分布的菌株 敏感MIC0.1g/mln=2555 中介MIC0.11g/mln=331 耐药MIC2g/mln=532阿莫西林 7.5 0 0.3 47.7四环素 7.5 2.2 22.1 23.9红霉素 19.5 2.2 22.1 23.9克林霉素 4.0 1.0 12.7 13.0头孢呋辛酯 20.6 0.1 39.6 100头孢噻肟 5.7 0 1.8 35.0左氧氟沙星 0.7 0.5 1.2 1.7多因素回归分析表明肺炎链球菌耐药的危险因素是：l年龄65岁 近3个月接受过内酰胺类抗生素ll 免疫抑制性疾病（包括糖皮质激素治疗） 多种内科疾病并存ll 暴露于儿童日间护理中心流感嗜血杆菌对氨苄西林耐药率目前已经达到30%以上，卡他莫拉菌产内酰胺酶的菌株也高达70%90%，流感嗜血杆菌和莫拉卡他菌对-内酰胺类的耐药一般是由于产广谱的-内酰胺酶TEM-1造成的，酶的抑制剂可以对抗TEM-1引起的耐药，因此-内酰胺类联合酶抑制剂的复合制剂、代头孢菌素和喹诺酮类可以用于治疗产酶的流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌。结论：如果考虑为肺炎链球菌耐药，青霉素和大环内酯类一般不予考虑，可以考虑的药物为第二、三代头孢菌素和呼吸氟喹诺酮。3.药动学和药效学上的考虑抗菌药物在体内通过感染部位药物组织浓度对细菌起作用，因此除了考虑药物的血清浓度和药物体外对细菌的最低抑菌浓度（MIC），还必须考虑药物渗入支气管粘膜、肺上皮细胞衬液及肺组织内药物浓度，而药物渗透性与药物的分子量大小及溶解度有关。在呼吸道组织中浓度较高的药物有：大环内酯类、氟喹诺酮类、甲氧苄啶（TMP）、氯霉素、甲硝唑、利福平、半合成青霉素。其中新大环内酯类的阿奇霉素和克拉霉素，其在肺组织中的浓度可超过同期血浓度的几十倍，呼吸氟喹诺酮的支气管粘膜和肺泡吞噬细胞的浓度也远远大于血浓度。而内酰胺类（主要为青霉素和头孢菌素）是通过弥散进入支气管和肺组织中，其痰液或支气管分泌物中的浓度远较血药浓度为低，一般仅为后者的1%10%，在较大剂量和炎症情况下渗入肺组织的浓度才能达到有效浓度。按照药物的杀菌作用，目前把抗菌药物分成时间依赖型和浓度依赖型，前者主要是内酰胺类，后者主要是氟喹诺酮类和氨基糖苷类类。时间依赖型抗菌药物其抗菌疗效主要决定于药物血清浓度超过MIC的时间，也就是TMIC，对呼吸道感染而言，一般需在24h内的TMIC时间超过40%50%。除头孢曲松外，青霉素和头孢菌素半衰期基本都在12h，也就意味者内酰胺类药物需24h内多次给药，重症病人需间隔6h给药；浓度依赖型抗菌药物其抗菌效果决定于药物的峰浓度与MIC的比值和曲线下面积和MIC的比值，即Peak/MIC(Cmax/MIC)和AUC/MIC， 研究表明，在肺炎链球菌感染中，Peak/MIC810，AUC/MIC2530是达到有效治疗和预防耐药的最低标准。由于氟喹诺酮类是浓度依赖型抗菌药物，加上有较长的半衰期和抗生素后效应，因此氟喹诺酮类药物一般只要一天一次给药。结论：如果考虑到需要口服治疗或者转换治疗，则必须考虑药物的生物利用度，在这点上新大环内酯类和氟喹诺酮类要比头孢菌素优越，因为这两类药物一般都同时有口服和静脉，生物利用度高于头孢菌素。4.其它需要考虑的问题CAP经验性治疗，除了考虑可能的病原体、病原体的耐药情况、药动学和药效学的因素外。还需根据病情轻重把病人分组，一般来说按轻中重的概念分成门诊治疗、住院治疗和入ICU治疗3组，在后两组病人中，除了考虑前面需覆盖的6种病原体，还需根据基础疾病和危险因素考虑肠杆菌科细菌、金黄色葡萄球菌、假单胞菌的可能，从而考虑选择抗菌药物是否能覆盖这些病原体。一般来说，大环内酯类抗菌药物对革兰阴性杆菌基本没有作用，头孢菌素和氟喹诺酮的一些品种对肠杆菌科细菌和假单胞菌有较好的体外活性。其次要考虑药物的安全性问题，在这点上头孢菌素和新大环内酯类有比较大的优势，不良反应比较少，氟喹诺酮不良反应相对要多一些，许多品种因为不良反应而退出市场，氟喹诺酮类还不推荐在18岁以下使用，限制了在儿科的应用。但目前常用的左氧氟沙星和莫西沙星安全性较高，加替沙星干扰糖代谢，需要警惕。其它还需要考虑药物经济学的问题，尽可能地降低医疗费用，减少社会负担，减少药物使用对整体耐药的影响。二 常用治疗CAP的抗菌药物评价1.-内酰胺类-内酰胺类副反应少、安全性高，大多数品种对肺炎链球菌有高度活性，对流感嗜血杆菌也大多能覆盖，是治疗CAP的主要药物之一。但-内酰胺类不覆盖不典型病原体，如果考虑不典型病原体感染，则不能单用-内酰胺类，由于北美的专家认为CAP治疗必须覆盖不典型病原体，因此一般不推荐单用-内酰胺类。1)青霉素类：半个世纪以来，青霉素一直作为治疗肺炎链球菌的首选药物被推荐，但自上个世纪九十年代以来，一是出现肺炎链球菌对青霉素的耐药，二是不典型病原体在CAP的重要性被强调，目前各国的指南已经基本不推荐青霉素作为CAP的首选治疗，仅限于血培养肺炎链球菌阳性的病人，如果青霉素敏感，可以推荐青霉素治疗。但在我们国家，考虑到经济发展的不平衡，在没有青霉素耐药危险，不典型病原体可能性不大的情况下，青霉素还有其一定的地位。而半合成青霉素氨苄西林和阿莫西林，由于加强了对流感嗜血杆菌的活性，特别是阿莫西林良好的生物利用度和药动学参数，高剂量的阿莫西林在欧洲和北美的指南中被推荐，阿莫西林加克拉维酸的制剂在考虑有流感嗜血杆菌耐药时替代阿莫西林的方案。而哌拉西林、阿洛西林等脲基类半合成青霉素一般仅用于考虑假单胞菌感染危险的联合治疗中。2）头孢菌素：一代头孢菌素如头孢唑啉、头孢拉定其抗菌谱相当于阿莫西林，但对肺炎链球菌和流感嗜血杆菌的活性不如阿莫西林，因此只能作为替代阿莫西林的次选方案被推荐，事实上这样的机会并不多见。而二代头孢菌素头孢呋辛其对肺炎链球菌和阿莫西林的抗菌谱和抗菌活性基本和阿莫西林相当，而且对于低耐的青霉素的肺炎链球菌头孢呋辛有较好的活性，因此尽管口服制剂头孢呋辛脂其生物利用度不如阿莫西林，但由于阿莫西林没有静脉制剂，因此静脉用在CAP的治疗上有一定的地位，口服二代头孢头孢丙烯由于生物利用度高，其抗菌谱和阿莫西林相当，对低耐的肺炎链球菌有活性，可作为轻症或序贯的CAP治疗。三代头孢菌素中的头孢噻肟、头孢曲松对于头孢呋辛，对肺炎链球菌的活性更强，对PRSP的活性超过头孢呋辛，对流感嗜血杆菌包括产酶的菌株有高度的活性，对肠杆菌科的活性远远超过头孢呋辛，其中头孢曲松相比于具有半衰期长的优点，可以在门诊一天一次用药，因此对于有肺炎链球菌耐药危险，或者有基础心肺疾病肠杆菌细菌感染的危险性增加的CAP，头孢曲松和头孢噻肟是很好的适应证。口服的三代头孢菌素如头孢泊肟酯、头孢地尼、头孢托仑酯、头孢特仑匹酯其抗菌谱和抗菌活性和头孢曲松、头孢噻肟相当，可以作为轻症病人的用药或静脉用药后的序贯治疗。其它的三代头孢菌素如头孢哌酮、头孢他啶由于对肺炎链球菌的活性不如头孢噻肟、头孢曲松，而头孢他啶因为其突出的抗假单胞菌活性而推荐用于有假单胞菌感染可能的重症CAP患者。四代头孢菌素头孢吡肟，其对肺炎链球菌的活性和头孢噻肟相当，兼有和头孢他啶相当的抗假单胞菌活性，因此在需兼顾两者而其它的联合用药不能加强抗肺炎链球菌作用时，可替代头孢他啶的地位。3）其它头孢菌素：头霉素类的头孢西丁其抗菌活性基本和头孢呋辛相当，兼有对厌氧菌的活性，因此可以用于考虑厌氧菌感染的CAP；碳青烯酶类的厄它培南其抗菌谱相当于头孢曲松和头孢噻肟，但其对肺炎链球菌和肠杆菌科的活性更强，可作为头孢曲松和头孢噻肟的次选治疗。其它的碳青烯酶类如亚胺培南、美罗培南由于对假单胞菌、其它耐药肠杆菌科细菌、厌氧菌有很强的活性，一般均用于重症CAP的治疗。2.大环内酯类早期的大内脂类抗生素红霉素其抗菌活性较弱，加上严重的胃肠道反应和静脉炎，限制了其临床应用，一般仅用于青霉素过敏的替代治疗被推荐。新一代大环内酯类罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素的出现大大改善了其药动学的特性，包括半衰期延长、口服生物利用度提高、胃肠道反应大大减少，加上大环内酯类抗生素在肺组织浓度高的固有优势和不典型病原体CAP地位的提高，新大环内酯类在CAP治疗中的地位大大提高，特别是北美的指南中阿奇霉素和克拉霉素作为一线的治疗而被推荐。但大环内酯类抗生素其抗菌谱主要覆盖的是肺炎链球菌和不典型病原体，对流感嗜血杆菌的活性以阿奇霉素最好，但远不如阿莫西林，而对革兰阴性杆菌没有抗菌活性，因此北美的推荐单用治疗没有基础疾病青壮年的CAP。但肺炎链球菌同样对大环内酯类产生耐药，在以泵出机制为主的地区，考虑到阿奇霉素和克拉霉素在肺组织浓度较高的情况下可以单用，但在我国和欧洲等耐药以核糖体靶位改变为主的地区，单用大环内酯类不能覆盖肺炎链球菌的治疗，其失败的风险较大，需谨慎应用，保险的治疗是联合内酰胺类。因此在肺炎链球菌耐药以核糖体靶位改变为主的地区，大环内酯类的作用主要覆盖不典型病原体。替利霉素3.酮内酯类酮内酯类是一类全新的药物，其结构属大环内酯类抗生素衍生而来。第一个酮内酯类药物替利霉素（Telithromycin）已经在欧洲和美国上市，其作用机制、抗菌谱、药动学特性和大环内酯类相似，替利霉素也是通过抑制肽酰基转移酶的活性，影响核糖体易位而抑制细菌蛋白质的合成，不同之处在于红霉素仅与抑制肽酰基转移酶区的2058一个位点结合，而替利霉素则除了与上述位点结合外，尚与区的752位点结合，解决了肺炎链球菌核糖体突变对大环内酯类的耐药问题，对红霉素和青霉素高耐药的肺炎链球菌有很好的抗菌活性，同时替利霉素仍保留有大环内酯类对支原体、衣原体和军团菌的抗菌活性，对流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌也有较好的抗菌活性，加上其体内分布广，组织浓度高，有口服和静脉剂型，可以一天一次用药，是一个理想的社区获得性肺炎的治疗药物，但其临床疗效尚有待于更广泛应用的经验。不良反应以消化道反应为主，具潜在的肝脏毒性。4.四环素类包括四环素、土霉素、金霉素及半合成多西环素、米诺霉素和甲烯土霉素，其中以米诺霉素抗菌作用最强、多西环素次之。目前临床应用的四环素类抗生素主要为以上二药。四环素类的抗菌谱极广，除常见的革兰阳性菌、阴性需氧菌和厌氧菌外，许多立克次体、支原体属、衣原体属、非典型分枝杆菌、螺旋体、阿米巴原虫和恶性疟原虫对四环素类也敏感，但目前肺炎链球菌对四环素存在较高的耐药率，其在CAP的地位相当于红霉素，主要用于覆盖不典型病原体。值得一提的是四环素类对社区获得性嗜麦芽窄食单胞菌、类鼻疽假单胞作用良好。相比于红霉素，四环素类毒性反应较为多见，可引起脂肪肝、幼儿牙齿黄染和龋齿，故儿童和孕妇忌用本品，也是其临床应用受