后基因组时代的个化医疗.doc

后基因组时代的个性化医疗在新千年，美国财富杂志对未来10年的人类医疗进行了展望，欣喜地描述了一个美好蓝图: 如果病人到医院就诊，经过医生的系列化验和分子诊断，确定为某种疾病，然后，借助于基于患者基因进行的药物敏感性遗传分析结果, 选择治疗药物, 达到最好的治疗效果和最低的毒副作用。这个蓝图当时看上去很遥远，但是目前，在某些疾病的治疗领域它已经走入临床，变成现实。2003年瑞士罗氏(RocheHoldingAG)在美国市场推出的全球首批AmplichipCYP450“基因芯片”(genechip)，通过检测CYP2D6和CYP2C19两种基因的细微差异，决定人体对一般处方药包括治疗忧郁症、心血管疾病、高血压及机能亢进等症药的代谢情况，指导临床药物使用剂量和频率。2005年，美国FDA批准尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1（UGT1A1）基因分型用于临床诊断，帮助预测肠癌病人对化疗药物CPT-11(伊利替康)毒副反应的程度，以减少发生迟发性致死性腹泻的几率。在我国，用于检测乙肝病毒YMDD突变株的诊断试剂也获得了临床批件，广泛用于乙肝病人治疗药物的筛选。个性化医疗并不是全新的概念，两千余年前我国黄帝内经就曾经用阴阳五行的理论对人类的体质作过分类，而所谓的体质强调的就是个体在生理、病理，乃至疾病诊疗、防治中的特异性，并用之作为施药的基础。随着现代医学的发展，人们对疾病治病机理的认识也不断深入，特别是人类基因组测序计划（Human Genome Project, HGP）的完成，以及后基因组时代对基因功能的研究成果，极大地帮助我们了解遗传因素在人类健康和疾病中的角色，并迅速将新发现用于疾病的预防、诊断和治疗。美国国立卫生研究院（National Institutes of Health， NIH）在其为HGP的最初远景规划中清楚地表明，人类基因组序列将改善人的健康状况，而它后来的五年计划也再一次明确了这一观点。随着HGP最初目标的完成，现在正是广泛发展和应用基因组战略改善人类健康、并预见和避免潜在伤害的时机，可以说，NIH的预期正在一步步实现。后基因组时代的个性化医疗同传统医疗手段体现出很大的不同，它以对疾病遗传机理的深刻认识为基础，通过鉴定和检测个体的致病基因对疾病进行风险预测/诊断，进而选择最优选的方案进行预防/治疗。这种革命性的诊疗手段目前已经渗透到社会的各个方面，对医疗领域、制药行业、健康保健、就业和保险等产生了深刻影响。医疗领域传统的疾病诊断通常是根据患者的生化和血清学指标，结合疾病表型作出诊断，很大一部分是基于临床医生的经验来完成疾病的确定，同时，因为没有涉及发病本质，所以，对临床治疗方案很难作出精确指导。现在，从详尽的分子特性角度对疾病诊断已经成为可能。对体细胞基因突变、外部修饰、基因表达、蛋白表达和蛋白修饰的系统分析，可以帮助我们从本质上了解疾病，增强了疾病的预防和治疗的效果。目前对于神经肌肉疾病和几种癌症的分子诊断取得了令人振奋的研究成果。这种方法也为开发更好的疾病早期诊断方法提供了基础，使治疗更加有效、耗费更低。分子诊断结果也对疾病的治疗起到重要指导作用。一个基因的治疗作用与它在疾病发生发展中的功能信息高度重合，因此对基因的精确检测将有助于筛选治疗方案。临床数据表明，IRESSA对肿瘤中存在表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR）基因突变的非小细胞肺癌治疗有效，而对K-ras基因突变的患者没有治疗效果。因此，对非小细胞癌患者的肿瘤进行基因分型，将有助于提供更有效的治疗。甲磺酸（Glivec）是治疗慢性髓性白血病（chronic myeloid leukemia, CML）和胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor,GIST）的化疗药物，用它治疗成功的GIST病人往往存在c-kit和血小板源性生长因子受体A（platelet-derived growth factor A，PDGFRA）的突变，并且各种突变形式对Glivec的敏感性不一样，c-kit 11号外显子突变的患者治疗效果最佳，有效率可以达到78以上，而对13，17号外显子突变的患者没有治疗效果。同时，因为GIST 在临床上常常被诊断为平滑肌瘤，所以，c-kit和PDGFRA的基因诊断不但可以确定治疗方案，还可以帮助确诊是不是GIST。制药行业个体对药物的不同反应由于遗传因素所导致也为新药开发提供了新的思路，一种以研究个体间基因多样性为基础的崭新药物开发模式在2-3年的时间里迅速崛起。从Genset（法国巴黎）实验室成立了世界上第一个专门研究基因与药物的公司以来，美国Incyte、Axys等公司先后加入药物基因组学研究行列，其中deCODE基因组学研究公司与瑞士F.Hoffmann-LaRoche制药公司的项目是在人类基因组学和药物基因组学的研究方面第一个最大的合作，研究经费超过2亿美元。基因组药物的主要研究机构Genset(French)致力于发展高密度人类基因组多样性图谱Axys(USA)致力于高通量基因分型DeCode Genetics(Iceland)致力于大范围寻找诸如心血管、代谢类疾病等在人群中的遗传差异Hyseq(USA)致力于发展高通量序列分析方法Myriad Genetics(USA)致力于肺癌、心脏病、高血压、肥胖、糖尿病等的基因多样性MitorKor(USA)致力于线粒体基因组多样性Varigenics(USA)致力于人类癌症疾病基因多样性药物基因组学的应用提高了药物的研究与开发效率。目前在通过严格的临床试验后，由前体药物的筛选到临床用药，大约只有五千分之一的成功率，进入临床试验以后的成功率也不足十分之一。而药物开发与药物基因组学的研究成果相结合，根据药物遗传学和药物基因组学的信息，研究人员就有可能根据药物靶点和药物代谢途径的信息，通过筛选不同的人群来检测已遭淘汰的侯选药物是否有可能在不同的人群中发挥作用，以提高药物的疗效，降低其无效率和毒副作用，缩短药物的研究与开发的周期，提高药物的临床批准率。药物基因组学也可以加强治疗药物的针对性。对于医院和患者，在进行诊疗时，需要根据药物遗传学和药物基因组学的信息，针对性地对各种治疗药物进行相关基因检测。通过了解人们对药物的不同的反应与特定的遗传多态性的关系，药物基因组学的研究成果就能使药物如同激光制导武器那样具有针对性，这样就可以大大减少药物的副反应。美国为解决药物的副反应，每年斥资近50亿美元。美国FDA最近也在考虑如何在药物临床试验中增加基因检测来提高安全性。健康保健健康状况的差别是重大的全球问题之一，社会和其他的环境因素是产生这些健康状况差别的重要原因，但是，很多的事实表明，在相同的环境下，人们的健康状况也有天壤之别，因此，遗传因子在健康状况中也扮演重要角色。通过基因检测，了解个体对疾病的易感性，对不同患病风险的人群提供不同的健康管理方案，降低危险因素，减少个体患病风险，从而可以起到延缓发病或不发病的目的。这种个性化的健康保健手段在发达国家非常流行，但是对改善发展中国家人民健康状况也十分重要（/shosis/ genomics/ geno -mics_report.cfm）。如在2006年，美国一个遗传性胃癌胃癌的家族的健康人群做了基因体检，确认为突变基因携带者的健康个体都马上进行了胃切除手术，以预防胃癌的发生。目前，在美国参加乳腺癌易感基因检测的妇女已经超过2万人。其他领域基因信息也被用于员工筛选。因为担忧遗传信息可能会被滥用（/issues/pcc_detail.cfm?issue_type=medical_research&list=7），美国的很多州都通过了反对歧视法（/Pages/PolicyEthics/Leg/StateIns和 /Pages/PolicyEthics/Leg/StateEmploy）。美国平等雇用委员会（US Equal Employment Opportunity Commission）规定美国残疾人法同样适用于基于预测性遗传信息的歧视，但是全美国每万家公司中仍然有30多家根据基因检测的结果招聘员工。拥有4万多员工的美国北圣菲铁路公司已开始采集应聘者基因信息，并根据基因分析的结论招聘适合从事铁路工作的应聘者。在英国，政府已经允许保险公司使用亨廷顿氏舞蹈症的基因检测，拒绝对某些潜在的该病病人提供保险服务。现有市场调查显示，公众对个人的遗传信息有利于自身健康这一概念十分感兴趣，基因检测是后基因组时代个性化医疗的重要工具，近几年有了突飞猛进的发展，从一个侧面也反应了个性化医疗的高速膨胀。例如，2001年，全球仅有290个基因检测实验室，检测454种疾病，而目前全球有超过600个临床实验室和研究性实验室，完成基因检测的疾病已经达到1050中，其中700种已经应用于临床检测服务，350种处于研究阶段。全球基因检测最成熟的市场是美国，2005年基因体检人数达到400万，单项费用从几百美元到3000美元不等。预计，2007年能够达到200亿美元。基因检测样品采集棒也已经进入美国的明尼苏达州连锁超市LUNDS进行销售。基因检测业务也成就了MyriadGenetics这个商业小巨人，它从1996年开始利用自己的专利技术，提供两种乳腺癌的基因检测服务，五年内2万个美国妇女进行了乳腺癌基因检测，并为医生提供教学材料，帮助他们针对BRCA1、BRCA2这两种癌症基因进行遗传诊断。2001年MyriadGenetics公司收入为5400多万美元，其中一半以上来自上述遗传诊断。目前，公司正在凭借专利权开拓欧洲市场，一旦成功其收入会飞速增长。基因诊断实验室全球分布图在中国，基因检测项目已经在临床上开展了近十年，像地中海贫血基因检测试剂盒、乙肝病毒YMDD检测试剂盒等产品已经上市应用。近几年，随着国际基因组研究成果的不断深入，疾病相关基因的不断鉴定，国内也开始了心脑血管疾病、肿瘤以及其它疾病易感性的检测。另一方面，随着临床上靶向治疗药物的不断广泛应用，如赫赛汀（Herceptin）治疗顽固性乳腺癌病人，Glivec治疗胃肠间质肉瘤，Gefinitib(易瑞沙) 治疗非小细胞肺癌等，这些药物的使用都需要基因诊断结果帮助作出疗效预测，因此指导临床用药的诊断产品也具有良好的市场前景。上海基康生物技术有限公司（Shanghai GeneCore BioTechnologies Co.,Ltd.）是国内药物基因组学技术及其产品的优质供应商，属上海市高新技术企业，于1997年由美国应用生物系统公司（Applied Biosystems）和塞莱拉遗传公司（Celera Genomics）共同投资成立。是首家参与中国人类基因组学研究的外商独资生物技术公司。公司注册资金750万美金，2003年2月由赛亚基因科技股份有限公司（Vita Genomics,Inc.）掌控所有股份，主要从事基因组学和蛋白质组学等领域的基础研究、知识产权开发、及技术服务工作。上海基康生物技术有限公司拥有先进的实验技术、精良的仪器设备、深厚的专业背景和完善的商业运作机制，国际权威科学杂志 Nature先后对其作了6次报道。赛亚基因科技公司以亚洲人常见疾病的预防为发展核心，针对亚洲人关系密切的疾病进行诊断及医疗新方法的研发，为亚洲地区少数着眼于人类基因组研发与药物基因组学的生物技术公司。以台湾为基地，赛亚基因将结合两岸三地资源，建立亚洲人常见疾病的基因资料库与技术平台，并与各国研发机构、生技公司、大型药厂合作，开发具有疾病诊断、预防与治疗价值的生技新产品，进军亚洲与世界生技市场。目前，上海基康生物技术有限公司的基因检测产品有两大类，涉及二十余种产品。上海基康基因体检项目检测项目分类产品编号Cat.No.检测项目名称英文名称中文名称疾病风险预测多基因遗传病02-33-101 AsthmaType 知儿喘(小儿哮喘罹患风险预测)02-33-103 AMIType 急性心肌梗塞罹患风险预测02-33-105 HypTenType 高血压罹患风险预测02-33-107 HypLipType 高血脂罹患风险预测02-33-109 StrokeType 脑中风罹患风险预测02-33-111 AlzhType 老年性痴呆罹患风险预测FMType 家族性高胆固醇血症罹患风险预测肿瘤02-33-201 BrcaType 乳腺癌罹患风险预测02-33-203 HCCType 肝癌罹患风险预测02-33-205 GastrType 胃癌罹患风险预测02-33-207 ColnType 结肠癌罹患风险预测药物适治性预测02-66-103 HePaTypeB 干扰素治疗乙肝疗效预测02-66-105 HePaTypeC 干扰素治疗丙肝疗效预测02-66-107 TMPType 硫嘌