抗心磷脂抗体在临床应用中的研究近况与发展.doc

抗心磷脂抗体在临床应用中的研究近况与发展四川省绵阳市中心医院检验科(绵阳621000)杨涛摘要：抗心磷脂抗体（anticardiolipin，ACA）是一种以血小板和内皮细胞膜上带负电荷的心磷脂作为靶抗原的自身抗体,是抗磷脂抗体中的一种,也是抗磷脂抗体综合征（anti-phospholipid syndrome,APS）的标志性抗体，该抗体与血栓形成、血小板减少、自然流产或宫内死胎等关系密切，在多种自身免疫性疾病中具有阳性意义。本文就ACA的性质、与多种疾病的关系以及ACA阳性的治疗等方面做一综述。关键词：抗心磷脂抗体 血栓 流产1.ACA的概述1.1 ACA的历史抗磷脂抗体（antiphospholipikantibodies，APA）是一种容易引起高凝状态和许多临床表现的自身抗体，包括狼疮抗凝物（lupusanticoagulant，LA)，抗磷脂酸抗体（anti-phosphatidicacidantibody)和抗磷脂酰丝氨酸抗体（anti-phosphatidylserineantibody)等。1906年在梅毒病人体内发现第1种APA,其相关抗原被鉴定为心磷脂,于是在此基础上用VDRL实验检测梅毒,后来在大规模筛查梅毒时发现很多系统性红斑狼疮(SLE)病人VDRL实验阳性,但没有梅毒的临床或血清学证据。随着更新实验方法的建立,发现SLE病人中检测到的ACA与LAC、VDRL实验假阳性结果及血栓形成密切相关。随后的研究发现许多自身免疫性疾病和一些感染性疾病均可检测到APA,于是对该抗体的研究随即在世界范围内得到重视。APA可导致体内不明原因的动静脉血栓形成、习惯性流产、血小板减少等症状,临床把与之相关的一组多系统受累症状称为抗磷脂抗体综合征 1。1.2 ACA的性质 抗心磷脂是 pangborn 1941年从牛的心肌中分离出来的一种具有肮原性的磷脂，并加以命名，其在哺乳动物肌中含量最高，每个心磷脂分子包含4个不饱和的脂肪酸，极易氧化或聚合2。ACA是与心磷脂分子中带负电荷的磷酸二酯基团结合，但这种结合必须要有心磷脂分子中的甘油酯部分存在，如果以苄环取代引甘油酯部分，心磷脂的抗原性则消失。ACA分子中的脂肪酸部分为其抗原性的必需成分；ACA与其它分子中带负荷的磷酸二酯基团并不结合，而只与磷脂分子中的该成分起反应。近年Hotkko 3等研究发现，ACA仅与已氧化的心磷脂结合，而并不能进行氧化的还原性的心磷脂类似物结合。Koike4认为心磷脂与ACA的IgG结合需ACA的辅因子2糖蛋白I（2GPI）的存在。ACA的免疫学分型有IgG、IgA和IgM3类,其中以IgG类ACA最具临床意义。1.3 ACA的产生研究证实，许多因素与ACA产生密切相关，常见的原因有： （1）自身免疫性疾病：如系统性红斑狼疮（SLE)、类风湿性关节炎（RA）的硬皮病等； （2）病毒感染：如腺病毒、风疹病毒、水痘病毒、腮腺炎病毒等感染； （3）其它疾病：如支原体系统疾病等； （4）口服某些药物：如氯丙嗪、吩噻嗪等； （5）少数无明显气质性疾病的正常人，特别是老年人。2 ACA与临床的关系2.1 ACA与血栓形成 众学者认为血液中ACA与血栓形成密切相关,并认为ACA是在血栓形成过程中产生的自身抗体。研究发现,187例ACA阳性的SLE患者中有64%发生了血栓,表现为反复的静脉和/或动脉血栓形成5。另有学者在ACA阳性的SLE患者组织病理中发现非炎性阻塞性血管病变呈节段性，病变虽少，却很严重，心肌内动脉也有纤维性血栓形成，并引起心肌梗塞，毛细血管和小动脉被纤维性物质阻塞。Sammaritano6认为ACA存在IgG2亚类者与动脉和静脉血栓等并发症密切相关。大多数研究中不能显示出何种类型的ACA对血栓形成最重要,实际上,多数患者ACA-IgG和ACA-IgM3水平都升高7。目前认为ACA引起血栓形成的可能机制是:(1)ACA与血小板或血管内皮细胞的膜磷脂发生抗原、抗体反应,抑制血管内皮细胞合成前列环素(PGI2),从而使血栓形成的因素增加。(2)ACA损伤了血管内皮细胞后,使其释放纤溶酶原致活物减少,纤溶活性减低,从而使血栓倾向增加。(3)ACA-IgG亦可对内皮细胞造成直接的免疫损伤,从而触发血小板粘附、聚集和因子XII活化。(4)ACA能抑制血栓调节素,使活化的蛋白C减少,体内凝血活性增高,促使血栓形成。2.2 ACA与血小板减少 1996年,Arfors8对40例慢性特发性血小板减少性紫癜(ITP)患者检测了ACA,12例(30%)ACA阳性,其中4例单纯ACA-IgG阳性,4例单纯ACA-IgM阳性,4例ACA-IgG和ACA-IgM同时阳性。Love（5）等认为ACA阳性的患者出现血小板减少的机会是ACA阴性者的3倍。ACA引起血小板减少的机制:(1)ACA与血小板内膜的磷脂结合,增加了单核巨噬细胞系统对血小板的吞噬和破坏,导致血小板减少。(2)ACA促使血小板激活,从而易于形成血栓,同时血小板消耗性减少。2.3 ACA与反复流产 无论是否为SLE患者，反复的自然流产和宫内死胎与ACA呈显著正相关。ACA阳性的孕妇在妊娠早期易反复流产，在妊娠中，后期易发生宫内胎儿死亡，特别是ACA-IgG水平中至高度升高者。Oshiro9对检测过ACA且流产2次以上妇女进行回顾性研究发现，ACA阳性妇女发生宫内胎儿死亡是较发妖娠早期流产更具特点的类型。而Lockshin等的研究揭示ACA能更敏感地预测自发性流产。研究证实,ACA可能阻止了前列环素的合成,使血栓素A2(TXA2)/前列环素比例失调,血栓素相对增多引起全身和胎盘血管痉挛缺血,形成血栓。同时,ACA争夺胎盘血管的磷脂受体,导致蜕膜血管病变及胎盘栓塞。此外,ACA增加血小板活性因子合成,促进血小板聚积并降低蛋白C活性,也加速了血栓形成。由于血栓形成而引发胎盘病理改变,损伤胎儿-胎盘单位的功能,造成胚胎和胎儿缺血、缺氧、死亡,从而发生流产10。这种观点已从胎盘病理学上得到证实:有人观察到在一部分ACA阳性妇女的胎盘中,存在一定程度的胎盘梗塞,镜下可见滋养层变薄,绒毛血管减少,终末动脉闭塞,血栓形成和梗塞,以及纤维素样坏死等病理改变,免疫组化染色证实内皮细胞膜上2-GPI沉积增加。还有学者认为ACA可直接作用于胎盘滋养细胞层,使其向合体滋养层分化受阻而侵入子宫蜕膜,影响受精卵着床,引起流产。2.4 ACA与结缔组织病系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎和硬皮病等均与ACA有着密切的关系，有报道称SLE病人如ACA阳性则更易发生高血压、神经系统症状和肾炎11。另有报道20例女性系统性红斑狼疮患儿中85%ACA(主要为IgG、IgM)均有较高水平,且与疾病的严重程度呈正相关。2.5 ACA与肾脏疾病 隐匿性肾小球肾炎和原发性肾病综合征是临床上常见的原发性肾小球疾病,其发病机制主要是免疫介导的损伤,其中自身免疫越来越受到重视。观察显示,隐匿性肾小球肾炎、慢性肾功能衰竭和正常成人的ACA阳性率没有明显差异,而原发性肾病综合征较前三者明显增高,差异有显著性。由于ACA可以诱导血栓形成,而原发性肾病综合征又常常并发血栓,其间可能存有内在关系。为此,观察了肾病综合征中ACA阳性组和ACA阴性组之间与血栓形成有关的几项指标。结果发现ACA阳性组在24尿蛋白定量、血浆纤维蛋白原定量、血浆粘度三项检查中明显高于ACA阴性组,而血浆AT活性和血浆白蛋白水平明显低于ACA阴性组,差异均有显著意义。在肾脏疾病发病机理中12,凝血机制障碍是一个重要的因素,当肾小球毛细血管壁损伤后,由于胶原暴露和血小板聚集,促进因子激活,使纤维蛋白原及纤维蛋白分解,蛋白降解产物沉积于肾小球。肾血管内凝血能迅速导致肾小球及肾皮质坏死,并有促进肾小球毛细血管血栓形成和急性肾功能衰竭发生。2.6 ACA与脑卒死 ACA阳性组脑卒中复发及多病灶率均高于ACA阴性组，ACA阳性脑卒中容易复发，病灶为多个。还发现ACA脑卒死患者无特征性的性别、年龄分布。对脑卒中患者进行多项危险因素对比分析，发现ACA阳性组高血压发生率显著低于阴性组，而高血脂、高血糖、心脏病危险因素在两组中分布无显著性差异，提示ACA在非高血压性脑卒中发病中起独立作用，此外，脑卒中患者ACA阳性率比例与高血脂平行，说明ACA是脑卒中的重要危险因素之一13。机体从初次受到抗原刺激到完成抗原识别、递呈、增殖分化及产生效应这一过程需要一至两周时间，血清中首先出现的是IgM型抗体，两周后IgM型抗体水平下降，IgG型抗体水平上升。脑卒中患者IgG型ACA阳性发病一周内最高,以后逐渐下降,提示ACA在脑卒中发生前即已产生,对脑卒中的预测有一定意义。2.7 ACA与衰老对74例健康或基本健康的老年人进行血清ACA检测，按不同年龄分组，试验表明，随着年龄的增长，ACA-IgG和ACA-IgM的阳性率明显升高，可见抗心磷脂抗体与老化存在着密切的关系14。2.8 ACA与精神分裂症 对67例精神分裂症患者进行ACA测定，按药物治疗分为两组,氯丙嗪组35例和奋乃静组32例,正常对照组样本来自健康献血员30名。测试结果表明,精神分裂症患者ACA-IgG显著高于正常对照组,并且与服用精神药物无关15。而ACA-IgM无明显增高,说明ACA在精神分裂症患者体内增高不是近期发生的。ACA增高提示存在自身免疫性疾病发生的可能。2.9 ACA与心血管疾病有学者曾对86例入院111天的缺血性心脏病（IHD）患者进行了ACA测定，发现80.2的患者ACA-IgG或ACA-IgM水平升高，证明心肌缺血同心肌坏死一样可导致免疫应答过程。1995年Vaarala16对133例心肌梗死患者与ACA关系进行前瞻性研究，发现高ACA水平是发生心肌梗塞的一个独立危险因素。ACA引起心血管病变的机制尚不清楚，推测为：(1)ACA通过破坏内皮细胞释放花生四烯酸而使PGI2合成障碍。(2)ACA直接激活血小板膜，通过抑制前激肽释放酶、抗凝血酶（AT-）活性和干扰蛋白C活化而使纤维蛋白溶解减少。(3)2-GPI具有抗凝性，而ACA可抑制2-GPI的作用。2.10 ACA与乙型肝炎感染有学者研究ACA在乙型肝炎病毒（HBV）感染中的流行情况，结果表明，HBV感染者ACA阳性率（15.43%）与正常对照组（3.92%）相比有显著性升高，在HBV感染中，肝功能异常者ACA阳性率明显于肝功能正常者。结果提示，ACA可常见于乙型肝炎感染者，并可能与乙型肝炎的病情有关。目前认为乙型肝炎的组织损伤主要是由于机体的免疫应答所致。已有的研究表明，HBV可引起一系列的自身免疫现象。正常人群的ACA阳性率仅为07.5，可见ACA作为一种自身免疫抗体，可能参与了HBV感染者的自身免疫反应。陈智平等通过对HBV感染者不同肝功情况下的ACA阳性率检测，发现肝功能异常者ACA阳性率（21.51）明显高于肝功能正常者（7.25）和正常者，而肝功能正常者ACA阳性率和正常结照组相近，认为ACA升高可能与HBV感染无关，而与HBV感染者的病情严程度有关。 ACA是一组异质性抗体，主要与心磷脂的磷脂部分结合，但对其异质性的本质，作用的靶抗原及其致病机理仍未十分清楚。有研究表明，ACA可与血管内皮细胞的磷脂成分结合，破坏血管内皮细胞的结构和功能，也可与血管内皮细胞的磷脂结合形成免疫复合物，激活补体系统，从而造成其损伤。由于带负电荷的磷脂是肝细胞膜的主要构成成分，因此，在肝功能异常的HBV感染者中ACA阳性率较高，可能是ACA与肝细胞膜的磷脂结合，从而破坏肝细胞的结构和功能，也可能与肝功能异常者免疫调节功能紊乱有关。ACA和HBV在肝细胞损害过程中是否存在协同作用，或者ACA仅是HBV引起机体自身免疫反应的伴随物，值得进一步研究。2.11 ACA与其它疾病ACA在许多传染病特别是病毒引起的疾病如HIV感染，腮腺炎、甲型肝炎和丙型肝炎中也能检出，曾有报道在ACA阳性的慢性丙型肝炎病人中，血小板减少、血栓形成、肝硬化和门脉高压的发生率较高。3 ACA阳性的治疗原则3.1抗血小板聚集的药物：阿斯匹林 3.2抗凝治疗；华法令及肝素 3.3促进纤溶链激酸参考文献：1 王宇鸿，杨锡强.抗心磷脂抗体的研究进展.重庆医学，2003，32（4）：447-4502 袭宇容,杨春莉.抗心磷脂抗体的研究进展.国外医学临床生物化学与检验学分册，1998,19（3）:107-1093 Horkko S,Miller E,Branch DW,et al.Proc Natl Acad Sci USA,1997；94(19):10356103614koike T,Matsuura E,Lupus.1996；5(5):3783805 Love PE,Santoro SA,Ann Intern Med,1990；112(9):6826986Sarmmaritano LR,Lupus,1996；5(5):4364397王述昀，马沛然.抗心磷脂抗体的研究进展.国外医学儿科学分册，2000,27（1）：27-308 Arfors L,Winiarski J Lefvert AK.Eur J Haematol,1996；56(4)2302349Oshiro BT,Silver RM,Scott JR,et al.Obstet Gyneeol,1996；87(4):48949310 赵晓岚，叶国玲，楚雍烈.反复自发性流产与抗心磷脂抗体和抗精子抗体之间的关系研究.实用医学杂志，2003，19（9）：957-95811 李建民.系统性红斑狼疮患者抗心磷脂抗体的检测及其临床意义.广西医科大学学报，2004，21（6）：86