睾酮和前列腺癌关系研究进展.doc

睾酮和前列腺癌关系研究进展306国际泌尿系统杂志2007年5月第27卷第3期InternationalJournalofUrologyandNephrology,May2007,Vo1.27NO.3睾酮和前列腺癌关系研究进展张振声综述孙颖浩许传亮审校【摘要】雄激素和前列腺的正常生长及前列腺癌的发生关系密切.但自从Hussins首次报道睾酮水平与前列腺癌关系以来,雄激素与前列腺癌的联系并未完全阐明,雄激素被认为对前列腺癌的发生和发展具有诱发和促进的作用.近年来,许多学者对睾酮水平和前列腺癌的关系进行了研究,结果不一,许多证据表明总睾酮增加可以减少前列腺癌的发病风险,低睾酮患者的预后较差.该文就睾酮与前列腺癌的发病风险,病理分级,预后之间的关系以及前列腺癌对睾酮的影响进行综述.【关键词】前列腺肿瘤;睾酮中图分类号】R737.25文献标识码A文章编号】16734416(2007)03-0306-05前列腺癌在全世界范围的发病率位居恶性肿瘤第四位,而且正在逐年增加.在欧美一些国家,前列腺癌甚至已经成为发病率和死亡率均居首位的恶性疾病.睾酮是同前列腺组织的发育以及维持男性正常生理机能均密切联系的激素,因此,需要了解睾综述?酮与前列腺癌之间的内在联系,进而寻找前列腺癌发生发展的机制以及早期诊断方法和新的治疗方法.1睾酮和前列腺癌的发生发展1.1血清睾酮和前列腺癌的发病风险4RoddamAW,DuffyMJ,HamdyFC,eta1.Useofprostatespecificantigen(PSA)isoformsforthedetectionofprostatecancel”inmenwithaPSAlevelof210arcml:systematicreviewand.metaanal-ysis.EurUrol,2005,48:386.5ThompsonIM,PaulerDK,.GoodmanPJ,eta1.Prevalenceofprostatecanceramongmenwithaprostatespecificantigenlevelor-4.0ngpermilliliter.NEarlJMed,2004,350:2239.6StameyTA,CaldwellM,McNealJE,etalJ.TheprostatespecificantigeneraintheUnitedStatesisoverforprostatecancer:whathap-penedinthelast20years?JUrol,2004,172:1297.7RaaijmakersR,BlijenbergBG,FinlayJA,eta1.Prostatecancel-detec-fionintheprostatespecificantigenrangeof20to3.9arcml:valueofpercentfreeprostatespecificantigenontumordetectionandtumorag-gressiveness.JUml,2004,171:2245.8RaaijmakersR,WildhagenMF.ProstatespecificantigenchangeintheEuropeanRandomizedStudyofScreeningforProstateCancer,sectionRotterdam.Urology,2004,63:316.9D”AmicoAV,ChenMH,RochlKA,eta1.PreoperativePSAvelocityandtheriskofdeathfromprostatecancerafterradicalprostatectomy.NEarlJMed,2004,351:125.10EasthamJA,RiedelE,ScardinoPT,eta1.Variationofsenlmprostatespecificantigenlevels:anevaluationofyeartoyearfluctua-tions.JAMA,2003,289:2695.11ThompsonIM,GoodmanPJ,TangenCM,eta1.Theinfluenceoffin-作者单位:200433上海,上海长海医院asterideOnthedevelopmentofprostatecancer.NEnglJMed,2003,349:215.12AndrioleG,MarbergerM.RochrbornCG.Clinicalusefulnessofser-umprostatespecificantigeninthedetectionofprostatecancerispreservedinmenreceivingthedual5alphareductaseinhibitordutast-eride.JUrol,2006,175:1657.13DebruyneF,BarkinJ,vanErpsP,eta1.Efficacyandsafetyoflongtermtreatmentwiththedual5alphareductaseinhibitordutastefideinmenwithsymptomaticbenignprostatichyperplasia.EurUrol,2004,46:488.14RemziM,DjavanB,WammackR.eta1.Cantotalandtransitionzonevolumeoftheprostatedeterminewhethertoperformarepeatbiopsy?Urology,2003,61:161.15BasilloteJB,ArmenakasNA,HochbergDA,eta1.Influenceofpros-tatevolumeinthedetectionofprostatecancer.Urology,2003,61:l67.16EtzioniRD,HowladerN,ShawPA,eta1.Longtermeffectsoffinas-terideonprostatespecificantigenlevels:resultsfromtheprostateCSXlcerpreventiontria1.JUrol,2005,174:877.17AndrioleG,BostwickD,Brawley0,eta1.Chemopreventionofpros-tatecancerinmenathighrisk:rationaleanddesignofthereductionbydutastefideofprostatecancerevents(REDUCE)tria1.JUml,2004,172:1314.(收稿日期:2006.12.14)国际泌尿系统杂志2007年5月第27卷第3期InternationalJournalofUrologyandNephrology,May2007,Vo1.27NO.3Gann_2在一项大规模临床研究中发现循环血睾酮水平高出平均值的人群其前列腺肿瘤的发病率是明显增加的,随后Ross_3在研究雄激素代谢和前列腺癌关系时认为,老年男性中高于一般水平的睾酮对前列腺组织的生长有刺激作用,从而使其发生突变的可能性增加,发生前列腺癌的风险也增加.显然,如果没有雄激素,前列腺就不能发育,而且当撤除雄激素的支持作用后,腺体便发生萎缩.此外,大多数前列腺癌在其早期通常是雄激素依赖的,通过去势可以使肿瘤退化.在体外实验中,雄激素可以引起大多数分化良好的人类前列腺癌细胞株的增殖,在动物实验也发现雄激素可以诱导和促进前列腺肿瘤和裸鼠移植瘤的生长,而去除雄激素可以使肿瘤退化J.这些证据似乎都说明雄激素对前列腺的过度刺激可能对前列腺癌的形成起到诱发的作用.但是,越来越多的研究结果却与这种结论相悖.Harper_5早在1984年便发现222例前列腺癌患者的血清睾酮水平偏低,还有报道发现,前列腺癌患者的睾酮水平往往聚集在正常值范围的下限.Mor-gentalerJ贝U报道了平均年龄58岁的77例前列腺指诊和PSA值均正常但血清睾酮低于正常者,其穿刺阳性率达14%,诊断为前列腺癌的中位年龄为64岁.Sevefi最近一份大规模的前瞻性研究报告:血清睾酮值高者发生更具侵袭性的前列腺癌的风险较小.还有学者甚至发现睾酮能够抑制雄激素非依赖性LNCaP104一R1细胞株的生长.1.2睾酮替代治疗和前列腺癌近年来有关睾酮替代治疗(TRT)的基础和临床研究也可以说明高睾酮水平并不会增加前列腺癌发生风险.Rhoden在一项前瞻性的临床试验中,发现接受TRT治疗的男性其前列腺癌检出率为1%,这和前列腺癌人群普查所得的检出率非常接近.最近Walsh_l.也认为TRT升高了血清睾酮的值,但并不会使前列腺癌的发病率增高.1,3睾酮影响前列腺癌发病的可能机制学者们尝试着探究雄激素增高反而降低前列腺癌风险的原因,看法不一.Sonnenschein_l认为:雄激素可能不能直接刺激前列腺的生长,但是,血浆中可能存在对前列腺固有的增殖起抑制作用的因子,正常生理水平的雄激素可能对这种抑制因子起到阻断作用.但高水平的雄激素相互间会起到抑制作用从而使这种阻断作用减弱,并使前列腺的增殖效应减慢或中止.这些学者同时还认为:雄激素依赖性前列腺癌的发生可能是由于这种中止机制的缺陷所致,这使得在雄激素水平足以激发正常细胞中止机制时却产生了促增殖效应.目前的研究表明中止机制可能通过雄激素受体来介导引.2皋酮和前列腺癌的病理分级2.1睾酮和前列腺癌的Gleason评分Bubley等对前列腺穿刺活检发现前列腺癌的164例患者(其中18例病理级别为高级别,146例为低级别)的血清总睾酮和游离睾酮进行检测,这164例患者中有79例接受了前列腺癌根治术,对这79例患者术前术后的的总睾酮和游离睾酮也进行了比较.发现:高级别肿瘤的血清总睾酮和游离睾酮值分别为(30724)ng/dl和(1.140.09)ng/dl,而低级别肿瘤者的对应值分别为(45212)ng/dl和(1.510.04)ng/dl,两者相比具有显着的统计学差异.Schatzl对156例前列腺癌患者的激素指标进行分析,发现52例患者存在雄激素不足(血清睾酮<3,0ng/m1),这些患者Gleason评分显着高于睾酮水平正常或略高者(7.4VS6.2),在Glea-son评分5的患者中,睾酮水平为(4.11.7)ng/ml,而Gleason评分8的患者中,睾酮水平为(2.82.7)ng/ml.近来,该学者又发现了PSA基因上一个雄激素反应性元件的多态性与血清睾酮水平和前列腺癌的病理分级同时存在联系,发现PSAG/G表型患者睾酮水平低,而Gleason评分较高.Hoffman等调查了血清游离及总睾酮和前列腺癌临床和病理特征之间的关系.对117例患者进行回顾性分析,发现游离及总睾酮与特异性抗原,患者年龄,前列腺体积,穿刺阳性比例,活检评分及临床分期均无关联,但是,在低睾酮与正常睾酮患者之间,活检阳性比例是不同的(43%VS22%,P:0.013),而且,评分8的患者所占比例也不同(7/64VSO/48,P:0.025).其中,57例患者接受了前列腺癌根治术,(47%VS28%,P=0.O18).术后病理也显示低睾酮者病理分期较晚,从而认为,低睾酮特别是低游离睾酮的前列腺癌患者病变更为广泛,此外,所有活检评分8的患者其血清游离睾酮值是较低的.这表明了游离睾酮可以作为侵袭性肿瘤的标志之一.2.2睾酮影响前列腺癌病例分级的机制关于睾酮低者前列腺癌病理分级和恶性程度较高的原因有学者作了以下假设j:随着年龄的增长,睾丸组织的萎缩引起睾酮水平下降和前列腺的国际泌尿系统杂志2007年5月第27卷第3期IntemationalJournalofUrologyandNephrology,May2007,Vo1.27NO.3萎缩,在此过程可能筛选出对雄激素敏感性下降的细胞,这些残存的细胞可能形成代偿性增生.雄激素水平下降的环境形成持续的(或曾经存在的)选择压力,从而导致增生的病灶更不易萎缩,使其生长对雄激素的依赖性下降,并更容易发生癌变.这种进程的结局就是前列腺癌从雄激素依赖型变成雄激素非依赖型,并使恶性程度增高.3睾酮和前列腺癌的预后多项研究表明,治疗前的睾酮水平同前列腺癌的预后有明显联系,无论是晚期前列腺癌还是早期的局限性前列腺癌,睾酮水平高者的预后都要比低者好.3.1睾酮和晚期前列腺癌的预后Daniell在对晚期前列腺癌患者行去势手术后分析睾丸标本时发现:睾丸萎缩者的预后较差,而睾丸功能不全最直接的表现便是血中睾酮值的降低.Adlercreutz【18首次报道了晚期前列腺癌患者血清睾酮水平高者对内分泌治疗的反应要比睾酮值低者好.随后Furuya_l也发现了在转移性前列腺癌患者中,睾酮水平较低者接受内分泌治疗以后,疾病缓解期明显要短于睾酮水平正常或略有增高者.Harper则发现期以上或M1期的患者其血清睾酮水平要比早期和未发生转移的患者低,而且在诊断后1年内死亡的患者多数是睾酮水平最低者.Iversen_2U和Ribeiro_2也得出类似的结论,Iversen同时还推测睾酮水平较低可能是晚期前列腺癌的一种后果,而非成因.Isom_2也发现那些非局限性前列腺癌(pT3一T4,N1)患者总睾酮的平均水平要比局限性癌患者(pT2)的要低.多变量分析表明,Gleason评分,治疗前血清睾酮水平以及治疗前的PSA都是前列腺癌突破前列腺的独立的预测因子.3.2睾酮和局限性前列腺癌的预后两者之间的联系一度存在争议,Monda等曾报道了血清总睾酮对局限性前列腺癌的病理分期没有预测价值.但Hoffman16随后进行的一项研究,在发现血清游离睾酮低可以作为肿瘤更有侵袭性的标志的同时却发现各期前列腺癌患者的总睾酮不存在差异.这可能同该研究的样本量不够大有关.Teloken最近在对64例接受根治术的局限性前列腺癌患者的术后标本进行调查后发现:术前睾酮值偏低者术后切除标本的切缘阳性率要比睾酮水平正常或略高者高(P=0.026).而切缘阳性是不良预后的独立危险因素.Massengill对局限性前列腺癌患者进行单变量和多变量分析时也均发现总睾酮可以作为肿瘤向前列腺外侵袭的预测因子.睾酮对前列腺癌激素依赖性影响的研究似乎也支持睾酮同前列腺癌预后的关系:Chuu_8发现睾酮可以对雄激素非依赖性前列腺癌的生长起到抑制作用,并能使部分癌细胞从雄激素非依赖性表型重新转化为依赖性表型.4前列腺癌对睾酮的作用血清睾酮与前列腺癌预后的关系以及存在这种关系的机制尚未完全明了.有些学者尝试研究前列腺癌对血清激素水平的影响.Miller报道了63例行前列腺癌根治术的患者术后血清促性腺激素以及总睾酮和游离睾酮均明显升高.最近,Zhang_l对79例行前列腺根治性切除术的患者术前术后的睾酮水平进行研究,发现术前血清总睾酮和游离睾酮值分别为(30724)nr/dl和(1.140.09)nr/dl,而术后这两个指标均明显升高,分别增加到(45017)nr/dl和(1.600.06)nr/dl.并据此猜测前列腺癌对血清睾酮可以起抑制作用.Ghosh_2则发现行前列腺切除的小鼠其睾酮水平以及合成睾酮相关的酶的水平都是升高的.这表明正常或发生恶变的前列腺组织可能产生一种或多种因子,这些因子对下丘脑一垂体轴起到负反馈的作用.抑制素可能是这些因子中的一员,因为研究发现在动物模型和体外细胞实验中,由睾丸和前列腺产生的抑制素可以对垂体源促性腺激素的合成和分泌起到抑制作用-z.但有学者认为没有恶变的前列腺组织并不具有对内分泌轴明显的调控效应:Madersbacher_29对49例行根治术的前列腺癌患者和51例行TURP的BPH患者进行了配对研究,两组患者治疗前的前列腺体积,睾酮值,年龄,身体质量指数,血压及生化指标均无明显差异,术后6个月和12个月测量各个生殖内分泌指标.发现BPH组的内分泌指标手术前后无明显变化,而前列腺癌组LH,FSH和睾酮均较术前增加,并发现Gleason评分710分的患者术后睾酮增加更为明显,较术前平均增加了一倍以上.从而提示前列腺癌组织对内分泌轴的影响更明显,而且影响程度同前列腺癌的病理级别相关.5小结与展望既往人们根据前列腺癌患者去势术后睾酮水平降低,肿瘤也暂时缩小而认为高雄激素水平对前列腺癌的形成和发展起到诱发和促进的作用,但是大量的临床试验已经表明,正常或略高的雄激素水平国际泌尿系统杂志2007年5月第27卷第3期InternationalJournalofUrologyandNephrology,May2007,Vo1.27NO.3并不会增加前列腺癌的发病风险,恰恰相反,雄激素水平偏低的患者反而更容易罹患前列腺癌,而且在低睾酮前列腺癌患者,不管肿瘤是局限性还是已经进展到晚期,其病理分级,手术切缘阳性率,对内分泌治疗的反应率,疾病缓解率以及预后都要比睾酮水平正常或偏高者差.造成这种结果的具体机制并未阐明.有许多问题非常值得进一步探讨:睾酮是否增加前列腺癌发生风险,如果并不增加风险甚至能起到一定的保护作用的话,雄激素替代疗法对老年人群显然是利大于弊;睾酮对前列腺癌诊断的意义,如低睾酮同前列腺癌相关,那么对于PSA水平在灰区或略小于4ng/m1且指诊正常但睾酮值偏低的患者其穿刺活检的指征是否可以放宽;睾酮作为前列腺癌预后指标的价值,这一问题如能明确将对接受根治性手术的随访指导和观察指标具有重要意义,也有益于对接受雄激素阻断治疗患者的观察;前列腺癌对机体内分泌系统及激素反馈系统的影响.随着这些问题的解决,必将对前列腺癌的发生发展的机制及诊疗产生重要意义.参考文献lWalshPC1.Campbell,sUrology,8thed.Philadelphia:Saunders,2oo2:30033o05.2GannPit,HennekensCH,MaJ,eta1.Prospectivestudyofthesexhormonelevelsandriskofprostatecancer.JNatlCancerInst,1996,88(4):lll8一l126.3RossRK,PikeMC,CoctzeeGA,eta1.Androgenmetabolismandprostatecancer:establishingamodelofgeneticsusceptibilityCancerRes,1998,58(2):449745o4.4PoIIardMLobundWistarratmodelofprostatecancerinman.Prostate,1998,37(8):l一4.5HarperME,PierrepointCG,GriffithsK.Carcinomaoftheprostate:relationshipofpretreatmenthormonelevelstosurviva1EurJCancerClinOncol,1984,2O(3):477482.6AbrahamMorgentaler.Testosteronereplacementtherapyandprostaterisks:wheregthebeef?CanJUrol2006,13(Suppl1):40-43.7SeveriG,MorrisHA,MaclnnisRJ,eta1.Circulatingsteroidhormonesandtheriskofprostatecancer.CancerEpidemiolBiomarkelsPrev,2006,15(1):8691.8ChuuCP,HiipakkaRA,FukuchiJ,eta1.Androgencausesgrowthsuppressionandreversionofandrogenindependentprostatecancerxenograftstoanandrogenstimulatedphenotypeinathymicmice.CancerRes,2005,65(6):20821084.9RhodenEL,MorgentalerA.Risksoftestosteronereplacementtherapyandrecommendationsformonitoring.NEnglJMed,2004,350:482492.10WalshPC.Se,mltestosteroneandtheriskofprostatecancer:potentialimplicationsfortestosteronetherapy.JUrol,2006,175(4):l364一l365.11SonnenseheinC,OleaN,PasanenM,eta1.Negativecontrolsofcellproliferation:humanprostatecancercellsandandrogens.CancerRes,1989,49:3474348112GeckP,SzeleiJ,JimenezJ,eta1.Expressionofnovelgeneslinkedtotheandrogeninducedproliferativeshutoffinprostatecalflcercells.JSteroidBiochemMolBio1.1997,63:211218.13ZhangPL,RosenS,VeeramaehaneniR,eta1.Associationbetweenprostatecancerandsertli2Otestosteronelevels.Prostate,2002,53(3):179182.14SchatzlG,MadersbacherS,ThurridlT,eta1.Highgradeprostatecancerisassociatedwithlowseromtestosteronelevels.Prostate,2001,47(1):5258.15SehatMG,MarbergerM,RemziM,eta1.PolymorphisminAREIregionofprostatespecificantigengeneassociatedwithlowseromtestosteronelevelandhighgradeprostatecal/cer.Urology,2005,65(6):11411145.16HoffmanMA,DeWolfWC,Morgentaler,eta1.Islowseromfreetestosteroneamarkerforhighgradeprostatecancer?JUrol,2000,163:824.17DaniellHW.Aworseprognosisformenwithtesticularatrophyattherapeuticorchiectomyforprostatecarcinoma.Cancer(Phila.),1998,83:11701173.18AdlercreutzH,RannikkoS,KairentoAL,eta1.Hormonalpatterninprostaticcancer.II.Correlationwithprimaryresponsetoendocrinetreatment.ActaEndocr,1981,98:634640.19FuruyaY,NozakiT,Nagakawa0,eta1.LowseromtestosteronelevelpredictsworseresponsetoendocrinetherapyinJapanesepatientswithmetastaticprostatecancer.EndocrJ,2002,49(1):859O.20IversenP,RasmussenF,ChristensenIJ.Serumtestosteroneasaprognosticfactorinpatientswithadvancedprostaticcarcinoma.ScandJUrolNephrol,1994,157(Supp1):4147.21RibeiroM,RuffP,FalksonG.Lowserumtestosteroneandayoungeragepredictforapooroutcomeinmetastaticprostatecancer.AmJClinOncol,1997,20(6):605608.22IsomBatzG,BiancoFJJr,KattanMW,eta1.Testosteroneasapredictorofpathologicalstageinclinicallylocalizedprostatecancer.JUrol,2005,173(6):19351937.23MondaJM,MyersRP,BostwickDG,eta1.ThecorrelationbetweenserHmprostatespecificantigenandprostatecancerisnotinfluencedbytheseromtestosteroneconcentration.Urology,1995,46(3):6264.24TelokenC,DaRosCT,CaraverF,eta1.Lowserumtestosteronelevelsareassociatedwithpositivesurgicalmarginsinradicalretropubicprostateetomy:hypogonadismrepresentsbadprognosisinprostatecancer.JUrol,2005,174(6):21782l8O.25MassengillJC,SunL,MoulJW,eta1Pretreatmenttotaltestoster-oglelevelpredictspathologicalstageinpatientswithlocalizedprostatecancertreatedwithradicalprostatectomyJUrol,2003,169:3l0国际泌尿系统杂志2007年5月第27卷第3期InternationalJournalofUrologyandNephrology.May2007.Vo1.27NO.3特殊类型前列腺癌陈羽综述叶定伟审校【摘要】95%的前列腺癌都有程度不等的腺泡分化,称为经典型前列腺癌.可通过对腺泡分化和间质浸润程度的评估作Gleason分级,从而为确定肿瘤的生物学行为及为确定治疗方案提供依据.所谓特殊类型前列腺癌是指不形成经典型腺泡结构的前列腺癌,它们难以采用Gleason分级标准来j平估生物学行为,肿瘤的恶性程度不同,并且治疗方法及预后也各不相同.【关键词】前列腺肿瘤中图分类号R737.25文献标识码A文章编号16734416(2007)03-0310-051黏液腺癌(Mucinousadenocarcinoma)自从1882年Boyd首次报道一例前列腺黏液腺癌以来,大约有60多例前列腺原发性黏液腺癌报道.原发性前列腺黏液腺癌的诊断标准:前列腺癌切片中细胞黏液湖占25%以上.排除前列腺以外部位黏液腺癌.据此标准,Epstein和Lieberman等报道前列腺黏液腺癌的发病率大约为0.4%.过去认为前列腺黏液腺癌比一般前列腺癌侵润较轻,一般不转移,不伴有血清PAP和PSA的升高.但是近来的研究发现其临床症状,转移形成,血清PAP和PSA水平及激素治疗的反应与一般前列腺癌相似I2J.转移常见部