槽型混合机清洁再验证方案.doc

.槽型混合机清洁再验证方案前 言本方案主要修订人：本方案审核人： 本方案批准人：本方案批准日期： 年 月 日 生效日期： 年 月 日正 文1 概述 我厂前身系河大制药厂，该厂2005年通过GMP认证，至2007年9月份因改制停产一直处于正常生产状态。槽型混合机系丸剂车间配料工序设备，安装于D级洁净区内的配料室。停产至今槽型混合机安装未发生任何改变，2012年计划恢复生产，为满足2010版GMP要求，对槽型混合机的清洁规程进行了重新修订。2 验证目的通过外观检查（目检）、理化检验、微生物检验等方法来考查清洁后槽型混合机的清洁效果，验证槽型混合机清洁规程的可操作性，以表明槽型混合机清洁方法能够满足生产工艺的要求，不会对下一批次的产品造成污染或交叉污染。3相关文件JBH-SOP-ZL00044取样标准操作规程JBH-SOP-ZL00041微生物限度检查法标准操作规程JBH-SOP-ZL00043电导率测定法标准操作规程JBH-SOP-ZL09011DDS-12型电导率仪使用清洁维护标准操作规程JBH-SOP-SB02001槽型混合机操作、清洁、维护和维修规程4验证范围和程度风险评估表序号风险项目风险详述风险分析风险等级风险控制严重程度发生几率可识别性初始RPN1设备设备清洁不合格44464高风险通过清洁再验证确认是否能清洁合格搅拌桨不易清洁44464高风险定为最难清洁部位用棉签取样做微生物检验2清洗员工未按SOP操作52110中等风险加强员工培训，实行随时监控是否能做到清洗的等效性2214低风险周期性检测3取样取样检验有一定的概率性44464高风险取样尽量选取最难清洁部位，设备最差区域取样人员未按SOP操作52110中等风险加强人员培训，定期实施考核取样时未能将设备上残留物全部取下53460高风险优选取样方法4化验化验结果合格，但是实际设备上仍有超过限度的残留52550高风险优选取样方法检验人员未按SOP操作52110中等风险加强人员培训，定期实施考核非人为因素造成的检验结果不合格，实际合格1326低风险对监测仪器进行校验，对检验环境进行监控注：RPN风险等级：18：低风险；936：中等风险；37125：高风险。本方案适用于丸剂车间槽型混合机的清洁和取样，本方案规定了风险评估中高风险和中等风险项目为验证的范围，与各项目相对应的采用的风险控制与实验办法为验证程度。5检验用仪器及培养基电导率仪型号：校验日期：是否在校验期内 是 否营养琼脂批号：厂家：是否进行适用性检查 是否玫瑰红钠批号：厂家：是否进行适用性检查 是否确认人： 日期： 复核人： 日期：6验证小组成员及职责验证小组由相关部门领导、技术骨干或相关人员组成，负责本验证项目验证方案的起草、实施、组织与协调、验证结果与评定以及完成验证报告。详见表17拟验证时间本方案实施随同六味地黄丸(浓缩丸)20121001、20121002、20121003、20121101和开胸顺气丸（水丸）20121006试生产时进行。8验证培训验证过程中，清洁验证方案以及验证中应该掌握的技能应该进行培训，培训应遵循培训管理办法。培训情况记录见表2 9验证内容9.1设备的清洁程序项 目清 洗 操 作 要 求清洗实施的条件及频次1.每日生产结束后2.更换品种或同一品种连续生产三个批号后3产品出现污染等质量问题时4超过清洁有效期后（72小时）重新生产前。清洗用工具板刷、水桶、洁净抹布、不锈钢铲清洗方法及标准1用不锈钢铲将混合机槽内壁及搅拌轴上的物料尽量铲干净。2将混合机槽恢复工作位置，倒入饮用水适量，用洁净抹布将粘有物料的内壁及搅拌轴上浸润，然后将槽盖盖上。3开启搅拌轴开关搅拌5分钟，关闭电源待其完全停止后，将水倾出，用洁净抹布将内壁及搅拌轴擦洗干净。4 用饮用水反复冲洗槽内壁三遍，再用纯水冲洗一遍。5 机器上粘有油污时，应先用清洁剂反复刷洗油污处，再用饮用水，纯水刷洗干净。6 纯化水洗后用洁净的洁净抹布拭去设备表面及槽内沾附的水滴。7 清洗结束后应用75%的乙醇揩拭消毒。9.2验证项目根据我丸剂车间生产品种全部是中药丸剂成方制剂，成份复杂，有效活性成份难以确定，并且我厂产品没有高活性、高致敏、高毒性的物料，故残留物采用目测法及最终淋洗水测电导率法检测。依据我厂六味地黄丸（浓缩）生产时，中间产品对槽型混合机内壁的附着情况，进行目测、理化检测，评价清洁效果，确定清洁操作的可行性。将所得结果与可接受限度比较，若低于标准，则可证实清洗程序的有效性及稳定性。连续进行三个批次的取样检测。验证指标清洁部位检查方法可接受标准残留物设备内表面目检从上到下，由内向外观察。应无可视物，呈本色。搅拌桨用清洁棉球分别擦拭后进行目检。棉球上应无明显污迹。设备内表面用烧杯取最后一次冲洗水250ml，用电导率仪进行测量。不超过纯化水限度值微生物搅拌桨棉签擦拭法细菌霉菌及酵母菌总数50cfu/棉签。9.3分析方法的确定9.3.1 清洁棉球目检9.3.1.1 从上到下，由内向外观察，设备内外壁表面应光洁，无可视物，呈本色。9.3.1.2 用清洁棉球擦拭设备内外壁表面，检查棉球表面，应无不洁痕迹。9.3.2 最终清洗液电导率检测用烧杯量取250ml最终冲洗水，用电导率仪进行测量。9.3.3微生物检测9.3.3.1取样方法：生产结束，经按照相关清洁SOP清洁完成后，与最难清洁处用棉签1支，用0.9%无菌氯化钠溶液湿润，并将其靠在溶剂瓶上以除去多余的润湿剂。将棉签头按在取样表面上，用力使其弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。在向前移动的同时将其从一边移动到另一边。擦拭过程应覆盖整个表面。翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭。但与前次擦拭移动方向垂直见：棉签擦拭取样示意图。棉签擦拭取样示意图：取样位置：设备名称取样点样品编号槽型混合机搅拌桨左端A搅拌桨中部B搅拌桨右端C取样工具：普通棉签（15cm）、试管（10ml）。取样面积：25cm2棉签9.3.3.2样品处理：擦拭完成后，将棉签头剪掉放入10ml试管中，具塞密封。及时贴上标签，表明取样日期、取样位置号、产品名称与批号，送至化验室检验。9.3.3.3供试液制备：向试管中注入10ml0.9%无菌氯化钠溶液，振摇2分钟，得供试液。9.3.3.4供试液检验：细菌数测定：每份供试液吸取1 ml进行测定。霉菌酵母菌测定：每份供试液吸取1ml进行测定。9.3.3.5 报告细菌、霉菌及酵母菌总数。9.4验证实施在产品生产结束后，按照该设备清洗程序清洗后，按上述规定的取样部位和方法进行取样检测。10 清洁效果的重现性再验证：随六味地黄丸（浓缩丸）20121001、20121002、20121003进行。清洁效果验证总评见表311 有效期的验证：随六味地黄丸（浓缩丸）20121003、20121101和开胸顺气丸20121006进行。在正常生产环境下连续96小时目测及擦拭设备内壁做外观检查、棉签法取样取样检测微生物，且每次擦拭更换不同位置，以保证取样的代表性。有效期验证总评见表412验证过程中的偏差及处理通过对设备清洁的再验证，判定清洁效果是否达到清洁的要求，若存在偏差，应分析偏差产生的原因并提出处理意见和采取的措施，并附偏差调查表。13编写验证报告清洁验证完成后，验证协调员将结果汇总。以技术报告的形式汇总清洁验证结果，报验证领导小组审批。在做验证报告时应当按照清洁验证方案的内容认真核对和审查：检查主要的清洁验证清洁验证是否按计划完成；检查清洁验证方案在实施过程中有无修改；修改的理由是否明确并有批准手续；重要检验结果的记录是否完整；验证结果是否符合设定的标准；对偏差的结果有否做过调整，是否有适当的解释并获批准。14 验证结果评审见表515 清洁验证证书再验证委员会对清洁再验证结果综合评审，作出清洁再验证结论，经再验证领导委员会各成员会签后，由再验证委员会主任签发再验证证书。16 文件归档和保存16.1 文件归档清洁验证结束后，清洁验证方案、数据、结果、报告经验证成员签字后，由主管验证的机构按系统化、便于查找的原则归档保存。16.2 文件保存清洁验证方案、记录、报告、证书由质量管理部门审核后并归档保存。17再验证验证方案仍按本方案执行，再验证周期为一年验 证 小 组 成 员 名 单表1再验证方案名称槽型混合机清洁再验证方案再验证方案编号JBH-SOP-YZ06001姓名小组职位职务职责杨楠组长车间主任再确认或再验证方案组织实施。王伟东组员操作员负责设备按规程清洁耿秀云组员操作员负责设备按规程清洁张蓓组员化验室负责取样及检验王聪组员化验室负责取样及检验李梦凯组员化验室负责取样及检验樊增禄组员质量部QA再验证方案制定实施、报告整理、资料收集张梦桦组员前处理QA验证目检及验证评价的确认刘喜红组员丸剂车间QA验证目检及验证评价的确认培 训 记 录表2培 训 时 间培 训 内 容槽型混合机清洁再验证方案培 训 对 象验证小组成员培 训 讲 师朱新科主办部门质量部被 培 训 人 员 签 名序号姓名部门及岗位1杨楠生产技术部、丸剂车间主任2王伟东丸剂车间操作员3耿秀云丸剂车间操作员4张蓓质量部5王聪质量部6李梦凯质量部7樊增禄质量部QA8张梦桦前处理QA9刘喜红丸剂车间QA槽型混合机清洁效果验证总评验证品种六味地黄丸（浓缩丸）项目批次目测棉球电导率细菌、霉菌及酵母菌总数标准结果标准结果标准结果标准结果20121001干净、无可见污物应无不洁痕迹-小于测定温度下的电导率限度值不得过50CFU/棉签2012100220121003结果评价设备按照槽型混合机操作、清洁、维护和维修规程清洁后，达到清洁要求。确认人：刘喜红复核人：樊增禄年 月 日 年 月 日表3说明：检查合格后在相应项目下打“”。槽型混合机清洁有效期验证结果总评六味地黄丸（浓缩丸）20121003批次96小时有效期验证结果开胸顺气丸（水丸）20121006批次96小时有效期验证结果六味地黄丸（浓缩丸）20121101批次96小时有效期 验证结果标准结果标准结果标准结果保持清洁状态保持清洁状态保持清洁状态结果评价设备按照槽型混合机操作、清洁、维护和维修规程清洁后，在D级环境中存放96h内能够保持设备清洁状态。证明设备清洁后在D级环境中存放72h能够保持清洁状态。确定该设备清洁有效期为72h.确认人：刘喜红复核人：樊增禄年 月 日 年 月 日表4说明：检查合格后在相应项目下打“”。清洁再验证结果的评审表表5评审内容评审结论再验证项目