芪苈强心胶囊治疗心衰研究进展.ppt

多靶干预全面保护芪苈强心治疗慢性心衰研究进展 唯一具有四类西药联合用药优势标本兼治慢性心衰的科技中药唯一国际注册循证研究证实疗效确切治疗慢性心衰的科技中药 目录 慢性心衰的药物治疗现状芪苈强心理论特色与组方分析芪苈强心基础研究与治疗心衰四大类药物对照研究强心作用机制研究利尿作用机制研究RAAS及交感神经激活机制研究心室重构机制研究能量代谢机制研究芪苈强心治疗慢性心衰循证医学研究 目录 慢性心衰的药物治疗现状芪苈强心理论特色与组方分析芪苈强心基础研究与治疗心衰四大类药物对照研究强心作用机制研究利尿作用机制研究RAAS及交感神经激活机制研究心室重构机制研究能量代谢机制研究芪苈强心治疗慢性心衰循证医学研究 心血管事件链的概念成为慢性心衰防治的新理念 危险因素高血压糖尿病 动脉粥样硬化左室肥厚 心肌梗死 左室重构 心室扩张 终末期心脏病死亡 充血性心力衰竭 心力衰竭事件链是一系列以病理生理为主线 将心力衰竭危险因子和临床疾病连接而成的链条 高血压 糖尿病等危险因素首先引起血管内皮损伤 动脉粥样硬化 左室肥厚 继而出现心肌梗死 左室重构 接着发生心室扩张 心力衰竭 最终导致终末期心脏病甚至死亡 心衰发生发展是一复杂 连锁 动态的过程 慢性心衰阶段划分疾病谱排序 80 高血压 冠心病 扩心病 糖尿病 心血管事件链这一理论自2001年被美国AHA ACC心衰指南所引用 根据心衰发生发展的过程 从对心衰的高危人群 直至难治性心衰 分成A B C D四个阶段 提供了从 防 到 治 的全面概念 以及不同阶段的治疗对策 已被以神经内分泌抑制剂为主的新的 常规治疗 或 标准治疗 所取代 ACEI ARB 受体阻滞剂 利尿剂 有时加用地高辛 心力衰竭治疗模式的转变 传统的心力衰竭常规治疗 强心 利尿 扩血管 治疗心衰的关键就是阻断神经内分泌的过度激活 抑制心肌重构 中国慢性心力衰竭诊断治疗指南 2007 洋地黄类治疗量与中毒量接近 不能降低死亡率 利尿剂 容易造成低血压 氮质血症和电解质紊乱 因长期 大量使用几乎所有心衰患者出现电解质紊乱 ACEI 起效时间往往在1 2个月 有水肿 液体潴留 时慎用 肾功能不全时禁用 阻滞剂 往往2 3个月后才显示疗效 可出现4种副反应 低血压 体液潴留 心衰恶化和心动过缓或传导阻滞 心衰标准化治疗药物包括洋地黄 利尿剂 血管紧张素转换酶抑制剂 ACEI 或血管紧张素II受体拮抗剂 ARB 阻滞剂 临床应用常见副作用 目录 慢性心衰的药物治疗现状芪苈强心理论特色与组方分析芪苈强心基础研究与治疗心衰四大类药物对照研究强心作用机制研究利尿作用机制研究RAAS及交感神经激活机制研究心室重构机制研究能量代谢机制研究芪苈强心治疗慢性心衰循证医学研究 芪苈强心胶囊 体现慢性心衰治疗的重要学术进展理论创新组方独特改善心衰症状抑制心室重构 国家发改委高技术产业化项目国家科技部863计划国家十一五科技支撑计划合作项目国家十二五重大专项支持 气阳虚乏 脉络瘀阻 尿少水肿 络息成积心室重构 心脏扩大 气虚不能运血 阳虚不能化水 首次系统构建脉络学说 开辟慢性心衰防治新途径 气分 神经体液调节异常 水分 钠水滁留 血分 血流动力学异常 益气温阳黄芪 附子 人参 桂枝 活血通络丹参 红花 利水消肿葶苈子 泽泻 香加皮 标 本 兼治 强心 利尿 扩血管缓解心慌气短 不能平卧 尿少水肿症状 抑制RASS与交感神经减少心室重构 与RASS 交感神经系统激活导致心室重构为慢性心衰病机新概念相吻合 气血水同治分消治疗组方原则 芪苈强心 在脉络学说指导下 提出慢性心衰 络息成积 的病机新概念 总结出 气血水同治分消 遣药组方规律研制出芪苈强心胶囊 气分病变与神经体液调节异常高度相关 血分病变与血流动力学障碍及心室重构高度相关 水分病变与钠水潴留高度相关 芪苈强心不仅能强心 利尿 扩血管 改善血流动力学 显著缓解心衰症状 又能干预神经内分泌过度激活 减少心室重构 改善慢性心衰发生的生物学基础 有助于改善心衰患者长期预后 目录 慢性心衰的药物治疗现状芪苈强心理论特色与组方分析芪苈强心基础研究与治疗心衰四大类药物对照研究强心作用机制研究利尿作用机制研究RAAS及交感神经激活机制研究心室重构机制研究能量代谢机制研究芪苈强心治疗慢性心衰循证医学研究 细胞死亡 心肌损伤或心室负荷过重 心肌功能障碍 负荷增加组织灌注降低 神经激素 细胞因子机械张力信号 心肌细胞生长 重构 凋亡 基因表达改变 毒性作用 缺血 能量耗竭 坏死 心室重塑 神经激素 细胞因子激活及基因表达相互作用致心衰的机制假说 芪苈强心多环节 多途径 多靶点干预机制研究 14 与洋地黄类药 地高辛 对照 强心作用 明显改善犬心衰模型血流动力学 P 0 05 显著增加左室心肌收缩力 LVMCF 与速尿对照利尿作用 明显增加尿量 减少尿渗量降低肾脏水通道蛋白2 P 0 01 尿量 尿渗量 与雷米普利对照抑制RAAS 明显抑制AngII P 0 01 与四大类标准化治疗药物比较进一步明确其机制 与 受体阻滞剂美托洛尔对照 抑制心室重构 明显降低全心质量指数及脑钠肽水平 P 0 05 通络干预 刘建勋 等 疑难病杂志 2007 6 3 141 143宋优 等 中国免疫学杂志 2007 23 806 810李佳等 中国实验诊断学 2009 13 2 170 172李彦红 等 中国药物与临床 2009 9 8 705 706 芪苈强心胶囊强心作用与地高辛相当 中国中医研究院西苑医院刘建勋等 疑难病杂志 2007 6 3 199 201 显著增加左室心肌收缩力 LVMCF 显著升高左室内压峰值 LVSP 显著升高左室压最大上升速率 dp dtmax 显著降低左室舒张末期压 LVEDP 与地高辛无差异 P 0 05 改善自发性高血压心衰大鼠心功能 自发性高血压大鼠随机分为芪苈强心高 低剂量组和对照组 给药12周后 超声心动图示 芪苈强心明显改善心脏收缩功能 减小左心房直径和提高E A比值 M型超声心动图 超声心动图E A比值图 左上 正常组 右上 芪苈高剂量组左下 芪苈低剂量组 右下 对照组 左上 正常组 右上 芪苈高剂量组左下 芪苈低剂量组 右下 对照组 哈尔滨医科大学刘巍 美国高血压杂志 AMERICANJOURNALOFHYPERTENSION 2011 11 1 11 IF 3 18 模型组芪苈强心组正常组 模型组芪苈强心组正常组 ED ES 华中科技大学廖玉华教授 CellImmunol 2009 260 1 51 5 减轻心梗大鼠左室扩张 增加射血分数 改善左室功能不全 与正常组比较 心梗模型组大鼠出现显著的左室扩张 充血和收缩功能障碍 左室舒张末内径增加 P 0 05 射血分数和缩短率降低 P 0 05 芪苈强心可明显减轻左室扩张 增加射血分数 改善左室功能不全 P 0 05 P 0 01 细胞免疫 杂志 IF 1 893 芪苈强心明显增加尿量 减少尿渗量 降低血管加压素 AVP 浓度 降低肾脏水通道蛋白2表达优于速尿 与模型组比较 芪苈强心各剂量组大鼠尿量显著增加 尿渗量显著减少 P 0 01 尿量 尿渗量 南方医科大学附属南方医院许顶立教授 与模型组 速尿组比较 芪苈强心各剂量组AVP浓度显著降低 P 0 05 P 0 01 血浆血管加压素 AVP 浓度 邬真力等 疑难病杂志 2011 10 2 120 122 QL中剂量组QL小剂量组速尿组 假手术组心衰组芪苈强心大剂量组 降低肾脏水通道蛋白2表达优于速尿 芪苈强心扩血管 明显增加肾血流量 芪苈强心明显增加肾血流量 以戊巴比妥钠诱发动物急性心衰 药物治疗90min后 芪苈强心低 中 高剂量组肾血流量分别增加121 12 39 96 84 83 14 36 159 17 76 82 与对照组比较P 0 01 0 001 回味2008ACC精彩时刻美国加利福尼亚大学Massie教授 在治疗心力衰竭过程中 需注重肾功能的保护 降低血管紧张素II AngII 水平 与雷米普利对照 心衰对照组大鼠与假手术组比较明显增加 p 0 001 与心衰对照组比较 三个治疗组均显著减低心衰鼠的AngII的水平 P 0 01 大剂量芪苈强心组比雷米普利组降低明显 差异有显著性 P 0 01 而小剂量芪苈强心组与雷米普利组下降水平接近 差异无显著性 P 0 05 吉林大学第三附属医院杨萍教授 中国实验诊断学 2009 13 2 170 172 通过下调糜蛋白酶信号途径 降低由其介导的AngII 芪苈强心以剂量依赖性方式抑制I型和III型胶原蛋白 TGF mRNA水平以及AngII活性 表明芪苈强心通过下调糜蛋白酶信号途径和糜蛋白酶介导的AngII而提高SHR大鼠的心脏收缩期和舒张期功能 降低心肌AngII浓度 下调心肌糜蛋白酶mRNA表达 下调心肌TGF mRNA表达 抑制心肌 型胶原mRNA表达 抑制心肌 型胶原蛋白表达 p 0 05 0 01 哈尔滨医科大学刘巍 美国高血压杂志 AMERICANJOURNALOFHYPERTENSION 2011 11 1 11 IF 3 18 刘巍 下调糜蛋白酶活性 降低心肌基质金属蛋白酶活性 抑制心室重构 梗死对照组 假手术组 芪苈强心组 廖玉华 中国分子心脏病学杂志2007 8 7 201 204 芪苈强心胶囊显著降低心肌梗死交界区MMP 2和MMP 9的活性 减少细胞外基质降解 减轻心脏支撑结构破坏和进行性心室扩张 P 0 05vsSham P 0 05vsMI 假手术组 模型组 氯沙坦组 芪苈强心组 2W 4W 2W 4W 假手术组 模型组 氯沙坦组 芪苈强心组 芪苈强心明显减少压力超负荷晚期的心肌细胞凋亡及自噬 复旦大学中山医院邹云增 心血管药理杂志 Jcardiovascularpharmacol 2012 59 3 268 80 IF 2 287 抑制心肌细胞凋亡 抑制心肌细胞自噬 P 0 05 P 0 01 与氯沙坦对照促进压力超负荷晚期心肌细胞增殖 芪苈强心组 氯沙坦组 假手术组 模型组 氯沙坦组 芪苈组 4W P 0 05 促进心肌细胞增殖 下调C EBP mRNA表达 上调CITED4mRNA的表达 P 0 05 Ki 67染色 复旦大学中山医院邹云增 心血管药理杂志 Jcardiovascularpharmacol 2012 59 3 268 80 IF 2 287 与氯沙坦对照抑制压力超负荷晚期心肌细胞肥大和心肌纤维化 假手术组 模型组 氯沙坦组 芪苈强心组 2W 4W 2W 4W 2W 4W 注 Masson染色蓝色区域代表纤维染色 苏木精和伊红染色 cTnl免疫染色 Masson染色 P 0 05 P 0 01 复旦大学中山医院邹云增 心血管药理杂志 Jcardiovascularpharmacol 2012 59 3 268 80 IF 2 287 与 受体阻滞剂美托洛尔对照明显降低全心质量指数及脑钠肽 BNP 水平 西安交通大学一附院马爱群教授 与模型组比较 芪苈强心高剂量组与美托洛尔均降低全心质量指数 HW BW p 0 05 与模型组比较 芪苈强心高剂量组BNP水平显著下降 p 0 01 显著优于美托洛尔组 p 0 05 降低全心质量指数 优于美托洛尔 降低脑钠肽水平 优于美托洛尔 芪苈强心改善心衰时心肌细胞能量代谢模式 稳定线粒体结构 改善线粒体功能 增加心肌能量供给 稳定线粒体结构 改善线粒体功能 改善心力衰竭心肌能量代谢模式 增加心肌能量供给 双向电泳结果 鉴定的蛋白质中 约有一半与能量代谢相关 1 氧化与三羧酸循环是心肌能量的重要供应环节 其中两个蛋白长链乙酰辅酶A脱氢酶和缩醛酶A的表达在心衰组显著降低 表明在心力衰竭时脂肪酸 的氧化和三羧酸循环过程减弱 2 芪苈强心干预后 两种蛋白的表达增加 说明能量供给在一定程度上得到了补偿 西安交通大学一附院马爱群教授 小结 60 芪苈强心胶囊 具备治疗心衰四类西药的联合用药优势标本兼治慢性心衰 治标 治本 目录 慢性心衰的药物治疗现状芪苈强心理论特色与组方分析芪苈强心基础研究与治疗心衰四大类药物对照研究强心作用机制研究利尿作用机制研究RAAS及交感神经激活机制研究心室重构机制研究能量代谢机制研究芪苈强心治疗慢性心衰循证医学研究 P 0 05 临床研究治疗中重度慢性心衰疗效明显 辽宁省人民医院心李占全教授 芪苈强心胶囊治疗慢性充血性心力衰竭疗效的临床研究 pg ml 明显降低血浆脑钠肽 BNP 水平 明显改善心功能 中 重度慢性心衰 左室射血分数 LVEF 50 心功能 级 分为芪苈强心组 芪苈强心 常规西药组 24例 和常规西药组 14例 疗程4周 pg ml 增加左室射血分数 P 0 05 P 0 05 临床研究明显降低老年心衰患者N端前脑钠素NT proBNP水平 48例患者随即分为对照组24例 常规治疗 安慰剂4粒 3次 日 和治疗组 常规治疗 芪苈强心4粒 3次 日 疗程5周 芪苈强心治疗能明显降低心衰患者N端前脑钠素 NT proBNP 与自身治疗前及治疗后常规西药组比较均有显著性差异 P 0 01 P 0 05 中南大学湘雅二院杨宇教授 芪苈强心胶囊对老年充血性心力衰竭患者血NT proBNP水平影响 芪苈强心胶囊治疗心衰随机对照试验的系统评价 资料来源 国内外期刊发表的芪苈强心胶囊治疗慢性心衰的随机对照临床研究文章22篇 芪苈强心胶囊组782例 常规西药组583例结果 临床有效率检验 OR 3 78 P 0 01 显效率 OR 1 98 P 0 01 左室射血分数 LVEF WMD fixed 5 04 P 0 01 左室舒张末期内径 LVEDd WMD fixed 1 49 P 0 05 每博量 WMD fixed 3 92 P 0 01 6min步行距离 WMD fixed 33 48 P 0 01 报道未发现芪苈强心胶囊明显副作用 结论 现有证据提示加服芪苈强心胶囊明显优于单纯常规西药治疗 且未见不良反应 中山大学何穗智教授 随机双盲 多中心 安慰剂平行对照 第三方设盲与数据处理 疗效指标 研究单位 南京医科大学第一附属医院 阜外心血管病医院牵头20余家三甲医院 芪苈强心胶囊治疗慢性心衰循证评价 主要指标 NT proBNP次要指标 明尼苏达心衰生活质量量表 NYHA心功能分级 超声心动图 6min步行距离试验 疗程 12周 给药方案 试验组 西医标准化治疗 芪苈强心4粒 次 3次 日 口服对照组 西医标准化治疗 芪苈强心安慰剂4粒 次 3次 日 口服 研究背景 氨基末端B型利钠肽前体 NT proBNP 水平随心衰程度加重而升高 能够早期反映心脏结构改变导致的功能变化 是心血管事件的替代终点中最强的预测因子NT proBNP可用于指导心衰的治疗 根据文献和专家临床经验 降低30 以上是一个较好的治疗目标芪苈强心胶囊全方标本兼治 从多途径 多环节 多靶点治疗心功能不全 体现了复方中药的整体论治优势 但尚缺乏对NT proBNP水平影响的随机 双盲大规模临床研究 NT proBNP和预后 在各心力衰竭阶段皆有预后价值的生物标志物 证据COPERNICUSVal HEFTPRIDEICONGUSTO IV FRISC IIRichardsetalKragelundetalHeartandSoulPEACEHOPEZetheliusetalMcKieetal NT proBNP对慢性心力衰竭的预后评估 NT proBNP水平是慢性心力衰竭最强的独立预后因素之一 并适用于不同严重程度的心力衰竭患者在慢性心力衰竭 重复检测NT proBNP更有助于判断远期预后 因此建议用于每一位患者的预后评价 疗效指标 主要疗效指标血清NT proBNP 试验组相对疗前的下降率优于对照组或试验组相对疗前下降超过30 的比例优于对照组次要疗效指标两组血清NT proBNP含量相对疗前下降值的比较明尼苏达心衰生活质量量表NYHA心功能分级超声心动图 左室舒张末期内径 LVED 左室射血分数 LVEF 6min步行距离试验 6MWT 复合终点事件 进行临床试验全过程质量控制 研究者 监查与质保 数据管理员 统计专家 随机双盲多中心 试验设计 统计分析 保障患者权益 入选随访观察指标收集数据 熟悉方案 培训各研究者审核知情同意核实试验数据管理试验用药稽查试验质量保障方案执行 数据疑问表发放与回收 熟悉方案建立CRF表建立数据库 双人录入盲态核查人工核查机器核查逻辑核查数据保证疑问表回收数据库锁定 计算样本量统计设计 制定统计分析计划编写统计程序 统计分析 全过程质量控制 试验参与者 药品编盲 一 二级揭盲 质量监测委员会 学术委员会 伦理审查 试验启动 试验过程 数据处理 试验结束 芪苈强心显著降低氨基末端B型利钠肽前体 NT proBNP 氨基末端B型利钠肽前体 NT proBNP 水平随心衰程度加重而升高 能够早期反映心脏结构改变导致的功能变化 是心血管事件的替代终点中最强的预测因子 NT proBNP下降超过30 的比例 两组比较P 0 001 n 31 98 79例 47 95 117例 FAS数据集 显著降低血清NT proBNP 组间 组内比较均P 0 01 pg ml 治疗组 244例 对照组 247例 治疗组 244例 对照组 247例 治疗组人均血清NT proBNP下降较对照组多400pg ml 治疗组血清NT proBNP下降超过30 的比例较对照组高16 40 显著改善明尼苏达生活质量评分 明尼苏达生活质量量表评分相对疗前下降率 两组比较P 0 001 显著降低明尼苏达生活质量评分 组间 组内比较均P 0 001 治疗组 对照组 FAS数据集 显著改善患者下肢浮肿 夜间睡眠 气喘 乏力疲劳 日常活动等症状 治疗组降低12分 对照组降低5分 治疗组 对照组 改善NYHA心功能分级 组间比较P 0 001 增加左室射血分数 组间 组内比较均P 0 001 提高6min步行距离 组间 组内比较均P 0 001 改善美国纽约心脏病学会 NYHA 心功能分级增加左室射血分数 提高6