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总结胰腺移植现状%2C促进我国临床胰腺移植发展 述评总结胰腺移植现状，促进我国临床胰腺移植发展张伟杰陈实华中科技大学同济医学院附属同济医院，武汉430030通信作者陈实，Email shichentjh.tjmu.【摘要】过去30年来，美国已完成胰腺移植超过31000例，美国以外其他国家和地区胰腺移植累积例数也已超过15000例。 自1982年完成首例胰腺移植以来，截至xx年底，我国共完成400余例胰腺移植。 近年来，随着新型强效免疫抑制剂的临床应用及移植术式的日趋成熟，我国胰腺移植再度兴起，xx年和2018年连续两年胰腺移植例数均超过100例，我国新一轮胰腺移植快速发展时期来临。 现阶段，胰腺移植主要是以大型单中心研究或零星的小规模研究报告为基础，亟需开展多中心前瞻性、随机、对照研究，以明确我国胰腺移植的疗效、风险和长期获益。 希望各移植中心加强学术交流与合作，促进我国临床胰腺移植事业再上新台阶。 【关键词】胰腺移植；胰肾联合移植；适应证；手术方式；免疫抑制DOI10.3760cma.j.issn.02541785.2019.05.001胰腺移植胰肾联合移植是治疗糖尿病合并尿毒症的有效手段，可保证持久的胰岛素非依赖性，防止糖尿病并发症的恶化13。 过去30年来，美国已完成胰腺移植超过31000例，美国以外其他国家和地区累积完成胰腺移植的例数也已超过15000例3。 自1982年完成首例胰腺移植以来，我国共完成600余例。 但整体进展缓慢。 近年来，随着新型强效免疫抑制剂的临床应用及移植术式的日趋成熟，我国胰腺移植再度兴起，xx年和2018年连续两年胰腺移植例数均超过100例，新一轮胰腺移植的发展浪潮已经来临。 本期“胰腺移植（胰肾联合移植）专题”共刊发5篇专题论著，涵盖了胰腺移植（胰肾联合移植）术式及其选择、免疫抑制方案、移植后并发症处理以及长期存活经验等，基本上是对目前我国胰腺移植工作的一个检阅。 一、我国胰腺移植的现状我国临床胰腺移植起步较晚。 1982年，陈实、夏穗生等开展了我国首例胰腺移植，也是亚太地区首例，并作为中国的领先科技参展了1985年在日本筑波举行的世界博览会；1989年，陈实完成国内首例胰液膀胱引流式胰肾同期联合移植；1994年郑树森在杭州开展胰肾联合移植，1999年刘永锋、沈中阳等也相继在沈阳、天津开展胰肾联合移植；2000年，明长生施行改良胰腺外分泌经肠道引流术，至xx年报道53例病例，术后 1、 5、8年受者存活率分别为94.3、89.1和80.0，移植胰腺存活率分别为92.3、84.8和60，移植肾存活率分别为92.3、82.6和53.3，这一结果甚至优于同期美国移植共享网络（UNOS）报道的结果4。 随着外科技术的进步，xx年天津市第一中心医院采用Tso等5报道的新术式行胰肾联合移植，即胰肾同侧移植、胰腺静脉体循环回流、外分泌经肠道引流，并主要选择2型糖尿病合并终末期肾病患者作为移植受者，成功减少了移植并发症的发生率，长期存活率也大大提高。 这一经验进一步鼓舞了移植医生和学者，并在国内其他移植中心得到推广。 据不完全统计，我国19892000年间约20家移植中心共施行68例胰腺移植，2000xx年40家移植中心共施行169例，至xx年移植总例数仅400余例。 近年来，胰腺移植进入新的发展期，年度移植例数超过100例，2018年全国开展约140例胰肾联合移植，其中广州医科大学附属第二医院单中心完成53例。 现阶段胰腺移植方面的进展主要是以大型单中心研究或零星的小规模研究报告为基础，亟需开展多中心前瞻性随机对照研究，以明确胰腺移植的疗效、风险和长期获益。 我们希望各移植中心加强学术交流与合作，促进胰腺移植的进一步发展，使我国的胰腺移植事业再上一个新台阶。 二、胰腺移植的适应证xx年，美国糖尿病协会对糖尿病患者接受胰腺移植提出以下标准61.胰腺移植可作为接受持续胰岛素治疗、且将752中华器官移植杂志2019年5月第40卷第5期Chin JOrgan Transplant，May2019，Vol.40，No.5万方数据可能进展为或已发生终末期肾病患者的选择性治疗方案。 胰腺移植建议与肾移植同时或在其后进行；而与肾移植同时施行时胰腺移植的存活率更高。 2.若无肾移植指征，单纯胰腺移植适用以下情况 （1）有频繁发作的急性或严重的需要药物治疗的代谢并发症（如低血糖、明显的高血糖以及酮症酸中毒）， （2）存在严重的临床或精神问题而不适合应用外源性胰岛素治疗， （3）采用胰岛素治疗但预防急性代谢性并发症的疗效不理想。 上述标准主要针对1型糖尿病患者，但对于合并肾功能衰竭的部分2型糖尿病患者也适用，包括受者年龄小于60岁、体重指数32kgm 2、胰岛素治疗5年以上、空腹C肽10ngml及难以控制的高血糖7。 三、胰腺移植的手术方式胰腺移植主要包括三种手术方式胰肾联合移植（SPK）、肾移植后胰腺移植（PAK）以及单纯胰腺移植（PTA）。 SPK是最主流的胰腺移植方式，至xx年SPK约占胰腺移植总例数的79左右，主要适用于糖尿病合终末期肾功能衰竭，且没有合适的活体供肾者。 通常供肾与供胰腺同一供者，少部分不同供者。 PAK占胰腺移植总例数的17.3，但近年占比逐渐降低，xx年已降至8左右，主要适用于糖尿病合并肾功能衰竭，但有合适的活体供肾者。 在接受活体肾移植、肾功能恢复满意后再接受另一供者的胰腺移植8。 PTA方式主要适用于频发危及生命的急性代谢并发症的糖尿病患者，如酮症酸中毒、低血糖昏迷及胰岛素抵抗等情况，占胰腺移植总例数的7.9，至xx年其比例已升至13左右9。 目前，美国SPK、PAK、PTA受者术后5年存活率分别为93、91、78，移植胰腺术后5年存活率分别为73、65、5310。 值得注意的是，SPK受者术后10年移植肾存活率为66，明显优于单纯接受肾移植的糖尿病合并终末期肾病受者的4711。 近年来，2型糖尿病患者接受胰腺移植的比例逐年增多，xx年美国2型糖尿病患者接受胰腺移植的比例仅约占7.4。 长期随访表明，接受SPK的l型和2型糖尿病患者，其受者和移植胰腺间术后10年存活率的差异并无统计学意义12。 四、胰腺移植手术方式的选择根据胰腺外分泌处理方式的不同，胰腺移植手术方式分为膀胱引流式和肠内引流式。 1983年Sollinger首次提出将胰管或连接胰腺的十二指肠节段与膀胱进行吻合的外分泌引流式，不但大大减少了腹腔内化脓性感染等与胰液空肠引流相关的外科并发症，而且便于通过观察尿淀粉酶的变化监测急性排斥反应的发生，因而迅速成为主流。 但其远期并发症，如出血性膀胱炎、慢性尿道感染及代谢性碱中毒等又成为新的难题，约25接受膀胱引流式的受者在术后10年内因尿路并发症而被迫重新转换为肠内引流式13。 因此，上世纪90年代肠内引流术式再次受到重视。 随着外科技术的进步，肠内引流术式的手术成功率同膀胱引流术式接近，亦可达到90以上。 总体来说，无论采取何种引流，受者及移植物存活率均无明显差异。 但因肠内引流术式更符合生理，全球绝大多数中心目前均将肠内引流术式作为首选。 根据门静脉回流方式的不同，可将胰腺移植手术方式分为体循环静脉回流和门静脉回流。 理论上门静脉回流更符合生理特点，允许胰岛素首先通过肝脏代谢，可能避免发生高胰岛素血症，从而减少糖、脂肪代谢性紊乱、进行性动脉粥样硬化形成以及胰岛素抵抗等并发症。 然而就移植物功能及长期存活而言，门静脉回流并未显示出优于体循环静脉回流之处。 相反，由于体循环静脉回流技术上更容易，受者手术风险更低。 xx年国际胰腺移植登记处报告，全球82的SPK和90的PTA均采用体循环静脉引流术式14。 xx年，美国埃默里大学（Emory University）移植中心报道了借助供者髂动脉搭桥、供体肾脏和胰腺均置于同一侧的新的手术方式1516，其要点是在获取供者器官的同时取一侧髂内、髂外及髂总动脉，即所谓的“Y”形髂动脉，手术时先移植肾，将供肾动脉与“Y”形髂动脉的髂内动脉端端吻合，而“Y”形髂动脉的髂总动脉端与受者髂外动脉行端侧吻合，开放肾脏血流；再移植胰腺，将包含腹腔干及肠系膜上动脉共瓣的腹主动脉袖片与“Y”形髂动脉的髂外动脉行端端吻合，供胰的门静脉与受者门静脉或下腔静脉端侧吻合，十二指肠与受者回肠侧侧吻合，完成胰腺移植。 后来该术式历经演进，逐渐成熟，并在国内许多中心应用推广，如天津市第一中心医院移植中心、广州医科大学附属第二医院器官移植中心等。 同侧移植术式有一定优点 （1）可以为受者保留另外一侧髂血管； （2）动脉搭桥后减小了移植胰腺动脉吻合的难度； （3）缩短了手术耗时及移植胰腺冷缺血时间。 （4）降低了胰腺的动脉压，更符合生理； （5）腔静脉回流相较于髂静脉回流压力更低，减少了静脉并发症。 五、胰腺移植后的免疫抑制方案据国际胰腺移植登记处（IPTR）报道17，目前约有80的SPK受者使用rATG作为诱导治疗，约占50，约19的SPK受者使用阿仑单抗，抗IL2受体单抗位列第三。 现有研究认为，在早期快速激素撤除的情况下，阿仑单抗或rATG联合钙调磷酸酶抑制852中华器官移植杂志2019年5月第40卷第5期Chin JOrgan Transplant，May2019，Vol.40，No.5万方数据剂（I）吗替麦考酚酯（MMF）或西罗莫司的免疫抑制方案是安全、有效的，具有良好的移植物存活率和较低的排斥反应发生率。 但尚缺乏大规模的随机试验来确定阿仑单抗和rATG之间孰优孰劣。 抗IL2受体抗体诱导或不诱导，联合IMMF或西罗莫司泼尼松的组合也可以获得良好的移植物存活，但急性排斥反应发生率也更高。 对比环孢素A和他克莫司在胰腺移植中效果的研究显示，二者均可有效预防急性排斥反应，但使用他克莫司的受者，其移植胰腺的存活可能更好。 西罗莫司虽然可以有效预防急性排斥反应，但与I联合应用可能会加重I的肾毒性。 另外，在进行诱导治疗的前提下，早期激素撤除在胰腺移植受者中也是安全、有效的，但仍需长期随访结果来验证。 六、急性排斥反应的诊断与治疗及其他并发症UNOS数据显示，约4.5的移植胰腺功能丧失可归因于急性排斥反应。 胰腺移植（PTA）术后易发急性排斥反应，术后1年发生率高达1521，5年为273016。 在SPK受者中，胰腺急性排斥反应与肾移植急性排斥反应的一致率约6017。 单独移植胰腺排斥反应的诊断较困难，常由于发热和移植物压痛等临床表现而发现。 目前常采用多种血清标志物作为监测移植胰腺功能的指标，包括血糖、淀粉酶、脂肪酶和C肽水平。 其中，脂肪酶是最具特异性的。 一旦怀疑有排斥反应，应行超声检查以排除血管并发症或胰周积液，必要时行CT扫描和移植胰腺活检。 胰腺活检有2.8的并发症发生率，并且由于操作技术水平或取样误差等问题约有12的病例无法做出诊断18。 对于急性细胞性排斥反应的治疗，通常仍是采用大剂量糖皮质激素联合或不联合抗胸腺免疫球蛋白冲击治疗。 由于胰肾联合移植手术创伤大、胰腺外分泌处理困难及糖尿病的全身血管病变，故术后外科并发症明显高于肝、肾等单一器官移植，是胰腺移植失败的主要原因。 近期并发症主要包括出血、血栓形成、移植物胰腺炎、胰漏、尿漏、感染等。 提高胰腺移植的成功率，关键在于预防术后早期与胰腺外分泌相关的并发症。 利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突参考文献1Dean PG，Kukla A，Stegall MD，et al.Pancreas transplantationJ.BMJ，xx，357j1321.DOI10.1136bmj.j1321.2Samoylova ML，Borle D，Ravindra KV.Pancreas TransplantationIndications，Techniques，and OutesJ.Surg ClinNorth Am，2019，99 （1）87101.DOI10.1016j.suc.2018.09.007.3Dholakia s，Oskrochi Y，Easton G，et al.Advances inpancrestransplantationJ.J RSoc Med，xx，109 （4）141146.DOI10.11770141076816636369.4明长生，罗鲜樟，宫念樵，等.胰肾联合移植53例术后长期存活的临床观察J.中华器官移植杂志，xx，33 （9）523527.DOI10.3760cma.j.issn.02541785.xx.09.004.5宋文利，付迎欣，郑建明，等.胰肾联合移植术式的单中心回顾性研究报告J.实用器官移植电子杂志，xx，2 （6）367370.DOI10.3969j.issn.20955332.xx.06.012.6American DiabetesAssociation.Pancreas andislet transplantationinType1diabetes.Diabetes Care.xx，29 （4）935.DOI10.2337diacare.29.04.06.dc069908.7Gruessner AC，Laftavi MR，Pankewycz O，et al.SimultaneousPancreas andKidney TransplantationIs Ita TreatmentOption forPatientsWith Type2Diabetes Mellitus？An Analysisof theInternationalPancreas TransplantRegistryJ.Current DiabetesReports，xx，17 （6）.DOI10.1007s1189201708645.8Kobayashi T，Gruessner AC，Wakai T，et al.Three typesofsimultaneous pancreasand kidney transplantationJ.TransplantProc，xx，46 （3）94853.DOI10.1016j.transproceed.xx.11.058.9Kandaswamy R，Stock PG，Gustafson SK，et al.OPTNSRTRxxAnnual DataReport PancreasJ.Am JTransplant，2018，18Suppl1114171.DOI10.1111ajt.14558.10Kandaswamy R，Skeans MA，Gustafson SK，et al.PancreasJ.Am JTransplant，xx，16（Suppl2）4768.DOI10.1111ajt.13667.11Light JA，Barhyte DY.Simultaneous pancreaskidney transplantsintype Iand typeII diabeticpatients withendstage renaldisease similar10year outesJ.Transplant Proc，xx，37 （2）12834.DOI10.1016j.transproceed.xx.12.215.12Sollinger HW，Odorico JS，Knechtle SJ，et al.Experience with500simultaneous pancreaskidney transplantsJ.Ann Surg，1998，228 （3）284296.DOI10.10970000065819980900000002.13Gruessner AC，Gruessner RW.Pancreas Transplantationof USandNonUS Casesfromxxtoxxas Reportedto theUnitedNetwork forOrgan Sharing（UNOS）and theInternationalPancreas TransplantRegistry（IPTR）J.Rev DiabetStud，xx，13 （1）3558.DOI10.1900RDS.xx.13.exx002.14Tso PL，Cash MP，Pearson TC，et al.Simultaneous 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