降糖药物的分类.ppt

降糖药物知多少 血糖的来源和去路 糖代谢途径 血糖浓度的相对平衡受激素和神经调控 正常人体内血糖浓度维持在一个相对狭窄的范围 空腹血糖在3 9 6 1mmol L之间 餐后2h血糖不会超过7 8mmol L血糖浓度能维持动态平衡的调节机制 激素调节为主 神经调节为辅 降糖药物的分类 需要注射 降糖药物的分类 一 口服降糖药 二甲双胍 噻唑烷二酮类 磺脲类促泌剂 非磺脲类促泌剂 格列奈类 DPP 4抑制剂 糖苷酶抑制剂 SGLT2抑制剂 胰岛素增敏剂 胰岛素促泌剂 基于肠促胰素的治疗 减少血糖来源 二 GLP 1受体激动剂 三 胰岛素补充外源性胰岛素 需要注射 增加血糖去路 其他 HbA1c 纠正胰岛素抵抗 改善胰岛素分泌缺陷 磺脲类格列奈类DPP 4抑制剂GLP 1类似物胰岛素替代治疗 二甲双胍噻唑烷二酮类 其他 不针对病理生理机制 葡萄糖苷酶抑制剂 减少血糖来源SGLT2抑制剂 增加血糖去路 降糖药物针对病理生理机制分类 胰岛素增敏剂 改善胰岛素抵抗 糖尿病进程 年 相关功能 胰岛素抵抗 胰岛素水平 肠促胰素作用 细胞功能 正常 糖尿病前期 糖尿病 血糖失控 多种并发症 GLU 2015 SR03 V1ValiduntilFeb 2016 胰岛素增敏剂 胰岛素抵抗是2型糖尿病发病始动因素并贯穿疾病始终在2型糖尿病进展的每个阶段 通过减轻胰岛素抵抗使内源性胰岛素发挥更大作用 改善糖代谢 可减轻代谢综合征的某些异常 如降低大血管疾病的危险性 胰岛素增敏剂 改善胰岛素抵抗 降低空腹和餐后血糖 降HbA1c 二甲双胍的降糖作用机制 抑制肠道吸收葡萄糖提高GLP 1水平3 5 在外周组织中提高胰岛素敏感性 提高对葡萄糖的摄取和利用2 5 抑制肝糖原异生和分解 减少肝糖输出1 5 GLP 1 胰高糖素样肽 1 二甲双胍 CHN GLUP 0317 0013ValiduntilMar 2018 双胍类的代表药物及疗效 代表药1 2 苯乙双胍 降糖灵 丁双胍 丁二胍 丁福明 二甲双胍 格华止 是目前各国主要应用的双胍二甲双胍的疗效3 4 由于易导致乳酸堆积而在大部分国家已退市 FPG 空腹血糖 FFG 餐后血糖 二甲双胍的临床应用 适应症 本品首选用于单纯饮食控制及体育锻炼治疗无效的2型糖尿病 特别是肥胖的2型糖尿病对于1型或2型糖尿病 本品与胰岛素合用 可增加胰岛素的降血糖作用 减少胰岛素用量 防止低血糖发生 本品也可与磺脲类口服降血糖药合用 具协同作用 禁忌症 中度 3b级 和严重肾衰竭或肾功能不全 CrCl 45mL min或eGFR 45mL min 1 73m2 可造成组织缺氧的疾病 尤其是急性疾病或慢性疾病的恶化 例如失代偿性心力衰竭 呼吸衰竭 近期发作的心肌梗死 休克 3 严重感染和外伤 外科大手术 临床有低血压等 4 已知对盐酸二甲双胍过敏 5 急性或慢性代谢性酸中毒 包括有或无昏迷的糖尿病酮症酸中毒 和糖尿病酮症酸中毒需要用胰岛素治疗 6 酗酒者 7 接受血管内注射碘化造影剂者 可以暂时停用本品 8 维生素B12 叶酸缺乏未纠正者 二甲双胍的安全性和副作用 安全性 单独使用不导致血糖 可减轻体重副作用 常见 胃肠道反应恶心 呕吐 腹胀 腹泻多发生在服药早期轻度 短暂与食物同服可减轻乳酸性酸中毒 严重 服用二甲双胍患者中的乳酸酸中毒发生率与糖尿病总体人群中的基础发生率没有显著区别 排除禁忌症 发生率接近于零 国内外指南推荐二甲双胍作为2型糖尿病患者一线首选与全程用药 CDS 中华医学会糖尿病学分会 IDF 国际糖尿病联盟 AACE 美国临床内分泌医师学会 ADA 美国糖尿病学会 CSE 中华医学会内分泌学分会 噻唑烷二酮类的作用机制 主要通过增加靶细胞对胰岛素作用的敏感性而降低血糖 噻唑烷二酮类的代表药和疗效 代表药 曲格列酮 瑞泽林 可导致罕见的特异性肝毒性于2000年被美国FDA撤市1罗格列酮 文迪雅 因可增加心衰和骨折风险在欧州暂停使用 在美国及我国受到严格限制2吡格列酮 艾可拓 美国FDA警告可能增加膀胱癌风险3降糖效力 噻唑烷二酮类的临床应用 适应症 2型糖尿病 尤其适合于伴有明显胰岛素抵抗者可单独或与其他口服降糖药 胰岛素联合应用禁忌症 1型糖尿病心衰 NYHAII级以上 活动性肝病或转氨酶升高超过正常上限2 5倍严重骨质疏松和骨折病史患者 噻唑烷二酮类的安全性和副作用 安全性 单独使用不导致低血糖体重增加常见副作用 常见水肿 可有头痛 头晕 乏力 恶心 腹泻 贫血 心衰 女性四肢远端骨折 贫血和红细胞减少 骨折和心衰风险增加 其他 血糖去路增加 血糖来源减少 糖苷酶抑制剂的作用靶点 糖苷酶抑制剂 调节神经递质功能障碍 肠 糖苷酶抑制剂的作用机制 肠粘膜刷状缘存在 糖苷酶 淀粉酶 蔗糖酶 麦芽糖酶和异麦芽糖酶 将寡聚糖裂解为单糖 糖苷酶抑制剂竞争性抑制寡聚糖的结合位点 延缓葡萄糖和果糖吸收抑制碳水化合物分解对乳糖酶抑制作用小 不影响乳糖的消化吸收 通过抑制碳水化合物在小肠上部的吸收而降低餐后血糖 糖苷酶抑制剂的代表药和疗效 代表药 阿卡波糖 拜唐苹 第一个用于降低餐后血糖的口服药1伏格列波糖 倍欣 米格列醇 来平 奥恬苹 等 降糖效力 糖苷酶抑制剂的临床应用 适应症 适用于以碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高的患者 与其他口服降糖药联合应用可提高疗效对于1型糖尿病或胰岛素治疗的2型糖尿病患者 加用本药可改善血糖控制 减少胰岛素用量禁忌症 对此药过敏 消化不良 肠道感染及小肠梗阻者严重的肾功能不全 肝功能异常患者孕妇 儿童严重造血系统功能障碍者 糖苷酶抑制剂的安全性和副作用 安全性 单用无低血糖 并能使体重下降合用此药时出现低血糖 需用葡萄糖或蜂蜜纠正 食用蔗糖或淀粉类食物纠正效果差副作用 常见腹胀 排气 腹泻等胃肠道反应偶见转氨酶升高 促进胰岛素分泌 胰岛素促泌剂 胰岛素分泌 磺脲类和格列奈类的作用靶点 磺脲类和格列奈类 神经递质功能障碍 磺脲类的药理作用 主要通过刺激胰岛 细胞分泌胰岛素 增加体内胰岛素水平而降低血糖 磺脲类的代表药和疗效 代表药 降糖效力 磺脲类药物的临床应用 适应症 饮食治疗和体育锻炼不能使血糖获得良好控制的2型糖尿病2型糖尿病应用双胍类等药物治疗后血糖控制仍不满意或因胃肠道反应不能耐受者禁忌症 1型糖尿病2型糖尿病合并严重感染 酮症酸中毒 高血糖高渗综合征等围手术期合并严重慢性并发症或伴肝 肾功能不全时妊娠期和哺乳期糖尿病 磺脲类药物的安全性和副作用 安全性 当剂量过大 饮食配合不妥 使用长效制剂或同时应用增强磺脲类降糖作用的药物时增加低血糖风险体重增加副作用 除低血糖和体重增加外 可有恶心 呕吐 消化不良 皮肤瘙痒 皮疹和光敏性皮炎等 磺脲类药物继发性失效 原发性失效1 约10 的患者在开始使用磺脲类药物时血糖不能控制 空腹血糖 13 9mmol L或空腹血糖下降 1 1mmol L 多见于胰岛 细胞储备功能低下继发性失效1 初始治疗反应良好 数月或数年后疗效减弱或消失 年发生率5 10 继发性失效的原因是什么 3不能纠正2型糖尿病特征性的早期胰岛素分泌缺陷 而是增加后期的胰岛素分泌对胰岛 细胞KATP通道的作用时间持久 从而导致其敏感性下降和药理作用降低 几项临床研究显示较大剂量的降糖作用不如中剂量有效 格列奈类的作用机制 主要通过刺激胰岛素的早时相分泌而降低餐后血糖 去极化 K 140Kd 65Kd 格列奈类 Kir6 2 SUR1 磺脲类 SUR1 Kir6 2 胰岛素 电压依赖钙通道 ATP结合位点 ATP依赖钾通道 格列奈类药物的特点 降糖效力 单药HbA1c水平降低0 5 1 5 适应症 可单独使用或与其他降糖药联合应用 磺脲类除外 可在肾功能不全患者中使用副作用 低血糖和体重增加的发生风险和程度较磺脲类轻 格列奈类的代表药物 瑞格列奈 苯甲酸衍生物 那格列奈 氨基酸衍生物 米格列奈 琥珀酸衍生物 苯甲酸 苯丙氨酸 苯基延胡索酸 胰岛素分泌 肠促胰素类药物的作用靶点 肠促胰素类药物 GLP 1受体激动剂和DPP 4抑制剂 神经递质功能障碍 GLP 1受体激动剂的作用机制 通过激动GLP 1受体来发挥降糖作用 以葡萄糖浓度依赖方式增强胰岛素分泌 抑制胰高血糖素分泌 并能延缓胃排空 通过中枢性的食欲抑制来减少进食量 GLP 1 胰高糖素样肽 1 DPP 4 二肽基肽酶 4 食物 胃肠 食物刺激引起的GLP 1反应 DPP 4酶降解GLP 1使之失活 DPP 4酶 胰岛 细胞 GLP 1 GLP 1受体激动剂类似天然GLP 1 且不易被DPP 4酶降解 GLP 1受体激动剂的代表药和疗效 代表药 艾塞那肽 百泌达 一天2次注射利拉鲁肽 诺和力 一天1次注射疗效 GLP 1受体激动剂的临床应用和副作用 适应症 适合单用二甲双胍 磺脲类及二者合用血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者禁忌症 1型糖尿病 糖尿病酮症酸中毒 急性胰腺炎病史 严重胃肠道疾病 终末期肾病安全性 低血糖发生率低显著降低体重副作用 胃肠道反应常见 如恶心 腹泻 呕吐 主要见于初始治疗时 DDP 4抑制剂的作用机制 通过抑制DPP 4而减少GLP 1在体内的失活 使内源性GLP 1的水平升高 DPP 4抑制剂的代表药和临床应用 禁忌症 对药物或者其中成分过敏者禁用 DPP 4抑制剂的安全性和副作用 安全性对体重的影响为中性或增加单独使用不增加低血糖风险副作用 鼻咽炎 头痛 上呼吸道感染少见不良反应有超敏反应 血管神经性水肿 肝酶升高 腹泻 咳嗽 淋巴细胞数目减少 SGLT2抑制剂的作用靶点 SGLT2抑制剂 调节神经递质功能障碍 SGLT2抑制剂的作用机制 通过抑制葡萄糖转运蛋白 2减少肾脏对葡萄糖的重吸收 近曲小管 SGLT 2 SGLT