主要组织相容性复合体及其编码分子(PPT 65页).ppt

第六章主要组织相容性复合体及其编码分子 majorhistocompatibilitycomplex MHC 全球首例自体干细胞人造气管移植手术实施成功 2011年07月25日15 06来源 广州日报 2011年6月9日意大利干细胞专家保罗 马基亚利尼领导的科研团队在瑞典卡罗林斯卡大学医院对一名患气管癌的36岁男子安德米拉姆 泰克莱森伯特 贝耶内实施了该移植手术 将病人自己的干细胞种 植 在支架上 两天后再将其移植入病人体内获得成功 人造气管支架由伦敦大学制作 堪称是当前仿生程度最高的人造气管移植手术 大脑若有一天也能更换 你还是你吗 定制器官是科学家和患者的共同梦想 因为这样可以有效克服因不同个体间主要组织相容性抗原不同而引起的强烈的免疫排斥反应 个性化人造器官将是21世纪具有巨大潜力的高技术产业 自体干细胞人造器官技术不但摆脱了对器官捐献者的依赖 排除了排斥反应的危险 还解决了器官移植中存在的伦理问题 实现了真正意义上的无损伤修复和功能重建 这是一项突破性技术 尽管离成熟还有待时日 但曙光已经出现 小鼠MHC H 2 人MHC HLA 小鼠MHC H 2Ir基因 器官移植与免疫学有什么关系呢 Histocompatibility 是指在不同个体间进行组织或血管移植时 受体与供体双方相互接受的程度 HistocompatibilityAntigen 是指决定移植物排斥反应发生 代表个体特异性的同种异型抗原 称为组织相容性抗原 又称为移植抗原 可分为两大类 MajorHistocompatibilityAntigencauseaverystrongimmuneresponseandaremostimportantinrejection MinorHistocompatibilityAntigencauseaweakimmuneresponseandaresecondaryinrejection Themajorhistocompatibilitycomplex MHC comprisesastretchoftightlylinkedgenesthatencodeproteinsassociatedwithintercellularrecognitionandantigenpresentationtoTlymphocytes HLA humanleukocyteantigens MHCantigensofhuman firstdetectedonleukocytes MajorHistocompatibilityComplex MHC 编码主要组织相容性抗原的一组紧密连锁的基因群 人的MHC通常称为人类白细胞抗原基因复合体 HLA基因复合体 MHC分子或HLA抗原 第1节HLA复合体StructureandGeneticsofHLA StructureofHumanLeukocyteAntigen HLA Complex 图6 1人类HLA复合体 第6号染色体 P55 图6 2人类MHC HLA 胚系基因图 P56 人类MHC 又称为HLA humanleukocyteantigen 位于第6号染色体短臂6p21 31总长为3600 4000Kb 239个基因座位分为 和 类基因区 StructureofHumanLeukocyteAntigen HLA Complex Chromosome6 Centromere C2 C4 DP DQ DR CGenes B C A DRegion HLA HLA HLA 3600Kb HLAComplex 一 经典HLA 基因 1 集中在远离着丝点的一端 2 包括B C A三个基因座位 每个基因座位上存在多个等位基因 具有高度多态性 分别编码化学机构相似但抗原特异性不同的HLA B HLA C HLA A肽链 形成HLA 类分子的 链 3 链与15号染色体编码的 2m共同组成HLA 类分子 二 经典HLA 基因 1 位于复合体中近着丝点的一端 2 包括DP DQ DR三个亚区 每个亚区至少存在4个基因座位 可编码HLA 类分子的 链和 链 3 DPA1和DPB1 DQA1和DQB1分别编码DP DQ分子的 链和 链 二者以非共价键相连 形成DP和DQ分子 4 DR亚区包含1个DRA基因 编码DR 链 还包括9个DRB基因 其中DRB1 DRB3 DRB4 DRB5是功能基因 他们共同编码DR 链 二者共同组成HLADR分子 5 不同的DRB座位参与构成不同的单体型 表达不同的DR抗原特异性 三 抗原加工提呈相关基因 GenesAssociatedwithAntigenProcessingandPresenting 也称为巨大多功能蛋白酶体 旧称蛋白酶体 亚单位 PSMB 包括LMP 2和LMP 7编码胞质溶胶中的蛋白酶体 proteasome 相关成分参与内源性抗原的酶解 低分子量多肽基因 LowMolecular weightPolypeptide LMP TAP 1和TAP 2编码内质网膜上的TAP参与内源性抗原的转运 抗原加工相关转运体基因 TransporterAssociatedwithantigenProcessing TAP DMA和DMB参与外源性抗原的提呈帮助溶酶体中的抗原片段进入MHCII类分子的抗原结合槽 HLA DM基因 HLAMolecule 第二节MHC分子的结构与细胞分布 MHC基因的共显性表达 正常染色体 同源染色体 同源染色体 homologouschromosomes 有丝分裂中期看到的长度和着丝点位置相同的两个染色体 或减数分裂时看到的两两配对的染色体 同源染色体一个来自父本 一个来自母本 它们的形态 大小和结构相同 由于每种生物染色体的数目是一定的 所以它们的同源染色体的对数也有一定 例如豌豆有14条染色体 7对同源染色体 同源染色体上常含有不同的等位基因 减数分裂时又进行了交换并随机地分配到不同的性细胞中去 这对于遗传重组有重要意义 一对同源染色体有 2个或4个 DNA分子 如果是染色体复制前 即染色体不含染色单体时 一对同源染色体有2个DNA分子 如果是染色体复制后 即1条染色体含2个染色单体时 一对同源染色体有4个DNA分子 每个染色单体含一个DNA分子 实际上就是父方和母方来源的两个染色单体分别含有一个DNA链 区分同源染色体与姐妹染色单体 区分同源染色体与姐妹染色单体 姐妹染色单体是由一个着丝点连着的并行的两条染色单体 是在细胞分裂的间期由同一条染色体经复制后形成的 由一条染色体复制形成的两条子染色体不是同源染色体 因为它们尽管形状大小相同 但它们并非一条来自父方 一条来自母方 染色体结构模式图 胎儿产前检查发现染色体不平衡性转位 MHC基因的共显性表达 PeptideBindingRegion Ig likeRegion TransmembraneRegion CytoplasmRegion HLA分子 2 1 1 1 2 2 2微球蛋白 I类分子 II类分子 肽结合区 免疫球蛋白样区 跨膜区 胞浆区 N C C C N StructureofHLA I是由两条分离的多肽链组成异二聚体 HChain Chain HLA基因编码 为多态性跨膜糖蛋白 分子量约44KD LChain 2 microglobulinChain 2 m 非HLA基因编码 在15号染色体编码 分子量约12KD 链 2微球蛋白 与a1 a2 a3片段的相互作用对维持I类分子天然构型的稳定性及其分子表达具有重要作用 图6 3HLA 类抗原分子结构示意图 1 PeptideBindingRegion 是由a1和a2构成抗原结合槽 与抗原结合 决定HLA 类分子多态性 同时也是MHC分子同种异型抗原决定基存在的部位 两端相对封闭 可容纳8 12个氨基酸形成的抗原肽 PeptideBindingRegion Ig likeRegion CytoplasmRegion 2 Ig likeRegion a3片段 微球蛋白 与Ig的恒定区具有同源性 a3片段是CD8分子的识别部位 TransmembraneRegion PeptideBindingRegion Ig likeRegion CytoplasmRegion 3 TransmembraneRegion aa残基形成螺旋状穿过细胞膜 将I类分子锚定在膜上 TransmembraneRegion PeptideBindingRegion Ig likeRegion CytoplasmRegion 4 CytoplasmRegion 与细胞内外信息传递有关 TransmembraneRegion 图6 5HLA 类分子抗原结合凹槽顶面观 链 HLA基因编码 分子量约34KD 链 HLA基因编码 分子量约29KD 均为跨膜糖蛋白 基本结构与HLA 类分子类似 StructureofHLA II由两条分离的多肽链以非共价键组成异二聚体 图6 4HLA 类抗原分子结构示意图 TransmembraneRegion PeptideBindingRegion Ig likeRegion CytoplasmRegion 1 PeptideBindingRegion 由a1和 1共同形成抗原结合槽 是TCR识别的主要部位 同时也是MHC分子同种异型抗原决定基存在的部位 决定HLA 类分子多态性 两端相对开放 可容纳12 17个氨基酸形成的抗原肽 PeptideBindingRegion Ig likeRegion CytoplasmRegion 2 Ig likeRegion 2是CD4分子结合部位 TransmembraneRegion PeptideBindingRegion Ig likeRegion TransmembraneRegion CytoplasmRegion 3 TransmembraneRegion aa残基形成螺旋状穿过细胞膜 将I类分子锚定在膜上 4 CytoplasmRegion 与细胞内外信息传递有关 不同的组织细胞表达 类分子的密度不同外周血白细胞和淋巴结 脾淋巴细胞最多 而成熟的红细胞一般不表达 类分子 HLAI类分子表达减弱或缺陷与肿瘤免疫逃逸 除了上述免疫细胞表面存在高密度的 类分子表达之外 内皮细胞和某些上皮细胞可诱导性表达 类分子 某些组织在病理情况下也可异常表达 类分子 与某些自身免疫病有关 表6 1HLAI类和II类分子的编码基因 结构 组织分布和功能特点 第三节MHC分子与抗原肽的相互作用BindofantigenicpeptidesandMHCmolecules MHC分子与抗原肽的结合 盒子两端封闭 盒子两端开放 MHCclassIaccommodatepeptidesof8 12aminoacids MHCclassIIaccommodatepeptidesof12 17aminoacids MHC分子和抗原肽的相互作用 抗原肽与MHC分子的结合HLA I类分子肽槽及其所结合抗原肽的顶面观和纵向剖面图显示 肽槽中共有6个深凹 为锚定位 抗原肽 九肽 中的第2 3 6 7和9位的氨基酸残基为锚定残基 对于某一特定结构的HLA分子来说 其所接纳的抗原肽有共同特征形成共同基序 第1 4 5和8位的残基侧链指向溶液面 与TCR接触 HLA II类分子比HLA I类分子有更多的锚定位 且组成锚定残基的氨基酸种类变化更大 NH2 抗原肽 凹槽 铆钉侧链 MHC II分子 C00H 抗原肽与MHC分子的结合MHC II分子肽槽及其所结合抗原肽纵向剖面图显示 抗原肽的N和C末端均位于肽槽之外 抗原肽中部的铆钉残基侧链嵌入肽槽的几个 口袋 之内 以维持抗原肽和MHC II分子之间的结合 包容性 或者称为泛特异性MHC分子通过锚着点与多肽锚定残基结合 只要某一段多肽在特定位置上带有特定的锚定残基 含有共同基序 就可与某种MHC分子结合 因此一个MHC分子可与多个不同的抗原肽结合 某些抗原肽也可能与多个不同的MHC分子结合 抗原肽和MHC分子相互作用的特点P61 二 约束免疫细胞之间的相互作用 MHC限制性MHC 类分子提呈的抗原对应活化CD8 T细胞MHC 类分子提呈的抗原对应活化CD4 T细胞三 参与免疫应答的遗传控制 一 作为抗原提呈分子参与抗原加工和提呈MHC分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽 形成MHC分子 抗原肽复合物 以MHC限制性的方式供T