心房颤动抗栓治疗进展.ppt

心房颤动抗栓治疗进展 北京大学人民医院心脏中心孙艺红 TheEpidemiologyofAFinChinaandotherCountries 5 5 5 4 PatientswithAFInChina8million TheEpidemicofAtrialFibrillation IncreasingprevalenceofriskfactorsforAF OlderageSystemichypertensionHeartfailureValvularheartdiseaseDiabetesmellitusObesity PrevalenceofStrokeinPatientswithNVAFStratifiedbyAge years 0 5 10 15 20 25 Prevalence 30 40 40 49 60 69 50 59 70 79 80 HUD etal ChinJInternMed 2003 42 157 161 EfficacyofWarfarininAtrialFibrillation TheCovalentGroup Inc CombinedEndpointOccurrence Follow up m 0 6 12 18 24 0 20 15 10 5 Aspirin 150 160mg Warfarin INR2 0 3 0 RRR36 13 0 8 4 NetClinicalOutcome TheRandomizedProspectiveTrialcomparedaspirinwithadjusted dosewarfarininNVAFPatients P 0 01 Theoptimalintensityofanticoagulation 4 0INR EmbolicHemorrhage 43 53 02 52 01 51 00 50 INR2 3 AnticoagulationofAFinReal life 100908070605040302010 53 5 9 8 37 0 43 7 8 9 47 3 NoantithromboticWarfarinaspirin Eligible n 3944 Ineligible n 562 patientswithatleastonehigh moderateriskfactorsaccordingtoACC AHAguideline2006 TheAbsoluteIncidenceofBleeding Hemorrhageofin hospitalpatientswithNVAFinChina HuD etal 2004ChinJInternMed P 0 001 WARFARINASPIRINNO 1 4 6 3 3 3 MINOR 5 3 MAJOR 1 987654321 TheDilemmaofAnticoagulationManagement Warfarinhasanarrowtherapeuticwindowofeffectivenessandsafety Manyfactorsinfluenceapatient sstabilityinthatwindow Frequentmonitoringisrequiredtomaintainpatientsinthetherapeuticwindow Monitoringislaborintensiveandcomplex Physiciansavoidwarfarinusebecauseofitscomplexity BalancingRiskandBenefit ImproveriskstratificationImproveanticoagulationcontrolMinimizeuseofconcomitantantiplatelettherapyNewantithrombotictherapies BalancingRiskandBenefit Improveriskstratification RelativeDistributionofPatientsbyapplyingdifferentriskstratificationschemes Thestratificationschemeswereappliedtoastratifiedrandomsampleof1000patientswasselectedfromStrokePreventioninAtrialFibrillationIIIparticipants22 23 BalancingRiskandBenefit ImproveriskstratificationImproveanticoagulationcontrol VariableDoseResponse DruginterferenceMostpotent Amiodarone inhibitsR andS enantiomers Mostunder appreciated Paracetamol toutedinterferencewithenzymesofthevitaminKcycle DietaryvitaminK ThispathwayillustratesgenesthoughttomediatetheeVectsofwarfarin Italsodepictsasimpli WedrepresentationofthebiotransformationofwarfarinandvitaminK Associationofwarfarindosewithgenesinvolvedinitsactionandmetabolism VKORC1RelatedtoDoseofWarfarin J Med Genet publishedonline12Apr2006 Patientswithhomozygousofthedoseofwarfarindoubled 27mg w47mg w GENOTYPEVSSTANDARDWARFARINDOSINGCouma GenTrial N 206 RapidturnaroundCYP2C9andVKORC1testingvs empiric Primaryendpoint TTRSmallerandfewerdosingchangeswithgenetictestingNodifferenceinTTR Circulation2007 116 2563 2570 PiechartshowingtheknownsourcesofvariabilityinwarfarindoseneededforastableINR Eachestimateisbasedonasummaryanalysisofpartialr2valuesfrommultivariateregressionanalysisreportedinsixstudiesthatincludedgenotypingonbothCYP2C9andVKORC1 FactorsContributetoStableDoseWarfarin OBJECTIONSTOGENETICTESTING Warfarin 1 Consideredcostly inconvenient CoveragebyCMSjustshiftscosts 2 Slowsdownprescribingwarfarin 3 Notproventobeasgoodorsuperiortothecurrentstandardofcare educatedguess approach whichisgettingbetter 4 Willgeneticprofilingimprovemaintenancedosing Ifso how 5 CanAnticoagClinics POCtestingimprovewarfarinanticoagulationmorethanrapidturnaroundgenetictesting 6 Novelanticoagulants fixeddose nocoagulationmonitoring ModelsofACManagement Routinemedicalcareorusualcare UC 1 Anticoagulationcliniccare ACC 1 Point of care POC testing2 Providertestinganddosing Patientself testing PST but Dosingbyprovider Patientself management PSM withDosingbypatient BalancingRiskandBenefit ImproveriskstratificationImproveanticoagulationcontrolMinimizeuseofconcomitantantiplatelettherapy Recommendationofpatientswithindicationsoflong termoralanticoagulationafterPCI BalancingRiskandBenefit ImproveriskstratificationImproveanticoagulationcontrolMinimizeuseofconcomitantantiplatelettherapyNewantithrombotictherapies 左心耳堵闭术取代药物抗凝 PLAATO Watchman Newanticoagulants 新型抗凝药物 ComparisonofidraparinuxwithvitaminKantagonistsforpreventionofthromboembolism Kaplan Meier firstconfirmedsymptomaticrecurrentstrokeornon CNSsystemicembolism Firstclinicallyrelevantbleedingduringtherandomisedtreatmentperiod Lancet2008 371 315 21 stopafterrandomisationof4576patients meanfollow upperiodof10 7 新型抗凝药物 利伐沙班 ACC AHA心房颤动指南2006 结论 心房颤动是卒中的重要危险因素 中高危房颤患者 监测下调整剂量华法林 INR2 0 3 0 中国人同样适用 但多数AF患者没有进行抗凝治疗 房颤抗栓策略选择 血栓 出血的平衡 新型抗凝药物可能是未来抗凝的方向 简便 无需监测 长期抗凝治疗管理 建立抗凝门诊 谢谢 抗凝治疗的管理 抗凝门诊 1 患者手提式自我监测仪 2 3 计算机辅助 4 5 1 ArchInternMed1998 158 1641 7 2 ThrombHaemost2000 839 661 5 3 Lancet2000 356 97 102 4 Lancet1998 352 1505 9 5 ThrombHaemost2000 83 849 52 严重出血的发生率 13559名房颤病人颅内出血的发生率 JAmGeriatrSoc2006 54 1231 1236 年龄服华法林事件数 n 率 95 CI 未服华法林事件数 n 率 95 CI 服华法林未服华法林 年事件发生率 血栓栓塞和出血事件与INR 4 0INR 血栓栓塞出血 43 53 02 52 01 51 00 50 接受华法林治疗的房颤病人发生严重出血的危险因素 HEMORR2HAGES AmHeartJ2006 151 713 719 肝 肾疾病1酒精滥用1恶性肿瘤1老年1血小板计数减少1再次出血危险2高血压1贫血1遗传因素 额外的跌倒危险1中风1 ACC AHA心房颤动指南2006 类推荐除孤立性房颤和有禁忌证外 所有房颤患者均建议服用抗栓药物以预防血栓栓塞 A 抗栓药物的选择根据卒中和出血的绝对危险 对患者的相对危险和获益 A 监测INR频率 初始用药时至少每周一次 稳定后每月一次 A 因手术需要中断抗凝治疗超过1周以上的高危患者 给与普通肝素或低分子肝素替代 尽管这些替代治疗的疗效还不确定 bC 芬兰6家医院2003 2004调查 EuropeanHeartJournal 2007 28 726 732 房颤患者进行PCI的抗栓治疗 GregoryY H LipandManasKarphaChest2006 130 1823 1827 INR异常升高的处理建议 治疗与研究方向 Moderate riskfactorsHigh riskfactorsage 75previousstrokehypertensionmitralvalvestenosisHeartfailureprostheticheartvalvediabetes PreventingThromboembolismRiskcategoryrecommendedtherapyNoriskfactorsASA81 325mgQDOnemoderateriskfactorASA81 325QDorwarfarinAnyhigh riskfactorOr 1moderate riskfactorWarfarin ACTIVE研究设计 DocumentedAF 1riskfactor Age 75 Hypertension Priorstroke TIA LVEF 45 PAD Age55 74 CADordiabetes ACTIVEWClopidogrel ASAvs OAC Contra indicationstoOACorUnwilling ACTIVEAClopidogrel ASAvs ASA NoExclusioncriteriaforACTIVEI ACTIVEIIrbesartanvsplacebo 6500patients 7500patients 9000patients Clopidogrel75mg ASA75 100mg OAC INR2 0 3 0 ACTIVEW 主要终点Stroke Non CNSSystemicEmbolism MI VascularDeath CumulativeHazardRates 年 atRiskC A333531492387916OAC337132202453911 3 93 year 5 64 year RR 1 45P 0 0002 ACTIVEW结果 严重出血 CumulativeHazardRates atRiskC A333531722403914OAC337132122423901 2 4 year 2 2 year RR 1 06P 0 67 ACTIVEW主要终点 高危房颤患者 三氟醋柳酸联合华法林优于单独抗凝或抗血小板 尤其是极高危AF患者 血栓栓塞事件 出血无显著差异 联合抗凝治疗中 为减少出血可适当降低抗凝治疗强度 但INR 1 8 1 9无效 三氟醋柳酸 triflusal 600mg相当于阿司匹林300mg 但出血明显减少 NASPEAF研究结论 新型抗凝药物 TFPI tifacogin FondaparinuxIdraparinux RivaroxabanLY517717YM150DU 176b XimelagatranDabigatran ORAL PARENTERAL DX 9065a Xa IIa TF VIIa X IX IXa VIIIa Va II Fibrin Fibrinogen AT APC drotrecoginalfa sTM ART 123 AdaptedfromWeitz Bates JThrombHaemost2005 TTP889 直接凝血酶抑制剂 ximelagtran AMADEUS研究 idraparinux 达比加群 RELY 新型抗凝药物存在的问题 Amadeus研究是近期第3个替代华法林失败的研究 第一个研究是SPORTIF 该研究显示直接凝血酶抑制剂ximelagatran与华法林同样有效且出血并发症降低 但是其肝脏毒性大 ACTIVE W研究显示华法林优于双重抗血小板治疗 同时证实即使强化的抗血小板治疗也不能有效预防心房的血栓栓塞 在Amadeus研究中idraparinux组出血发生率较高 提示正确药物的正确剂量十分重要 2 华法林 60 无抗凝 阿司匹林38 中国心房颤动抗栓治疗现状 胡大一等 中华内科杂志 2004 孙艺红等 中华内科杂志 2004 43 258 260 9 64 华法林 90 36 非抗凝 人群流调住院病人 VKORC1基因多态性与华法林的初始剂量相关 J Med Genet publishedonline12Apr2006 1542G G 2255C C及1173C C纯合子患者的华法林周剂量倍增27mgto47mg 华法林的个体差异 基因多态性 http 围手术期抗凝 高危肝素15000Ubid低分子肝素100U kg术前24小时停用静脉滴注 1300U h 至术前5小时停用 术前术后 术后12小时同时给予肝素与华法林持续4 5天直至INR达标 术后出血高危 肝素和低分子肝素推迟24小时或更长的时间 对牙科操作 可以用氨甲环酸 氨基乙酸漱口 不需要停用抗凝药物 中危 术前4 5天停用华法林使INR 1 3 1 5 低危 维持剂量华法林低剂量肝素 5000U 低分子肝素皮下 肝素5000U低分子肝素3000U皮下注射每日两次 NASPEAF研究设计 NVAF embolism NVAF 危险因素 平均INR2 471 932 52 17 NASPEAF结果 中危组无事件生存率 高危组无事件生存率 口服直接凝血酶抑制剂预防房颤卒中 SPORTIFIII23nationsOpenlabeln 3 407SPORTIFVU S CanadaDoubleblindn 3 913 Fixed doseximelagatran 36mgbid Adjusted dosewarfarin INR2 3 PatientswithnonvalvularAFandriskfactorsforstroken 7 320 不良事件 肝酶升高 CP1108596 20 Incidence no Treatmentduration mo Eventrate ALT 3xULN 6 5 0 7 P 0 001 主要终点 卒中和栓塞 Intention to Treat 有效抗凝 出血并发症 INR 2 0 3 0 积极治疗高血压和糖尿病 AdverseEventsHemorrhage Eventrate yr 0 2 0 5 1 8 1 3 29 5 25 5 P NS P NS P 0 007 CombinedMajorAdverseEventsOn TreatmentAnalysis Eventrate yr 4 6 6 1 RRR 25 P 0 022 Primaryevents majorbleeding death 心房颤动复律 华法林3周 B UFH或LMWH华法林 INR2 3 不抗凝 C UFHIV或LMWH UFHIV 目标PTT60s 范围50 70s VKA 如华法林 目标INR2 5 范围2 0 3 0 无 有 aB 肝脏 保泰松 磺吡酮 甲硝唑 甲氧苯啶 磺胺二甲氧基嘧啶胺碘酮 西咪替丁奥美拉唑胺碘酮 巴比土酸盐利福平卡马西平 饮酒 基因 P450CYP2C9 叶绿醌 中草药 NVAF患者卒中危险因素 年龄 75岁 高血压 糖尿病 LA血栓 收缩压 1 76 1 08 2 89 1 52 1 28 1 80 1 39 1 11 1 76 1 71 1 21 2 28 1 2 3 4 5 2 77 1 25 6 13 HUD etal ChinJInternMed 2003 42 157 161 低分子量肝素 半寿期较长可预测性良好的生物利用度 皮下注射高于90 和清除率 可以每日使用一次或两次 根据体重调整的抗血栓反应采用固定剂量而不必进行实验室监测 除非发生了以下特殊情况 如 肥胖 肾功能不全或者妊娠 低分子量肝素引起血小板减少症的危险性低于肝素 院外自行注射低分子量肝素是一个很有前途的方法 与择期心律转复联合使用可以减少患者费用 Pre RandomizationAnti thromboticMedications 入选情况6706ptsfrom522centersin31countries 急性房颤导致卒中的溶拴治疗 理论上 房颤时脱落的陈旧血栓栓塞对溶拴药物的效果不好 由于房颤时缺血性卒中的面积大 合并出血的发生率高NINDS研究亚组分析t PA治疗房颤患者的急性卒中115例急性卒中 ct证实 3小时内溶栓t PA0 9mg kg最大剂量为100mg安慰剂双盲对照评价6个月后的功能状态所有患者均较优 没有关于房颤的亚组分析 心源性栓塞卒中的特点 心源性卒中的可能性发生在不同血管床的多发梗塞既往有体循环栓塞病史不明原因的脑梗塞 血栓栓塞性卒中 患病率高多发性梗死 面积大易发生出血性卒中神经功能缺失症状重死亡率高 缺血性卒中的急性期治疗 房颤患者卒中急性期抗凝 房颤患者最初2周内缺血性卒中的复发率约为5 临床研究 IST和CAST 中未发现房颤患者和窦性心律患者对抗栓治疗反映有明显区别 肝素在卒中急性期抗凝减少缺血性卒中再发的作用还不确定 IST亚组分析和HAEST研究的结果不一致 但总体卒中的再发率和功能恢复没有改善 抗凝治疗在减少缺血事件复发的获益被同时增加出血抵消 缺血性卒中的急性期抗凝 Circulation2007 115 478 534 急性期华法林应用的时机 在EAFT研究中 大约100例在缺血性卒中和TIA后的2周内开始口服华法林 并且没有继发出血 未包括大面积致残 易出血的卒中 因通常继发出血出现在卒中发生后的12小时到4天 当患者临床和神经系统稳定后尽早开始应用 通常2 3天 7 10天可达到稳定的INR ACCP指南建议 应用任何抗凝药物前 均应该经CT或MRI扫描证实确定没有颅内出血并评价缺血的范围 对梗塞面积大 临床症状恶化 不明原因头痛 常规复查头部CT 没有颅内出血并且梗塞范围较小的房颤患者 只要患者血压正常 可以应用华法林 并使INR维持在2 3 颅内出血患者长期应用华法林 急性期华法林应用的时机 心室附壁血栓 通常STEMI伴LV附壁血栓 华法林抗凝3个月 INR2 3 3个月时随访超声心动图 附壁血栓仍然存在 新形成 血栓扩大 活动 需延长抗凝治疗 联合抗血小板 感染性心内膜炎 赘生物 感染组织 心腔内的血栓 急性IE 发生率22 43 高危人群 细菌病源学超声发现大赘生物 10mm 形态 原位二尖瓣 活动 密度低二尖瓣多于主动脉瓣预防病因治疗 迅速和有效的抗生素治疗抗血小板药物能减少赘生物体积没有抗凝治疗的适应证正在应用口服抗凝治疗者 改用肝素 其他心源性卒中的预防 主动脉弓动脉粥样硬化病变相关的卒中患者 抗血小板治疗 1C 原因不明缺血性卒中患者 如果合并卵圆孔未闭 推荐抗血小板治疗 1C 有TIA或卒中病史的二尖瓣脱垂患者 建议抗血小板治疗 1C 人工瓣膜置换术后 华法林抗凝 INR2 5 3 5 根据瓣膜的位置和种类 ACCP2004抗栓和溶栓指南 RiskfactorsforAFpatientsonwarfarin HEMORR2HAGES AmHeartJ2006 151 713 719 肝 肾疾病1酒精滥用1恶性肿瘤1老年1血小板计数减少1再次出血危险2高血压1贫血1遗传因素 额外的跌倒危险1中风1 NHLBIRandomizedControlledTrial 2008 2011 PrimaryEndpoint PercentofTimeinTherapeuticRange PTTR Hypothesis 60 PTTRinstandardarmversus 72 PTTRinGeneticsPlusClinicalNomogramarm RISKFACTORSFORANELEVATEDINR It snotallGenetics AdvancedAge one thirddose AbnormalLiverFunctionDecreasedVitaminKIntake NPO diarrhea antibiotics AlcoholinBingesChangeinWarfarinPreparationDrug druganddrug foodinteractions BRIDGINGTRIAL N 1 293 Prospectivecohort allreceivinglong termwarfarin averageage 72years mostlyAFpatients 80 hadwarfarinheld 5days 0 7 hadthromboembolism nonehadbeenbridged 0 4 ratewhenwarfarinwasheld 5days Ofthosebridged 3 7 hadmajorbleed GarciaDA etal ArchInternMed2008 168 63 69 RISKFACTORSFORAF Olderage Systemichypertension Heartfailure Valvularheartdisease Diabetesmellitus Obesity Comparisonof12RiskStratificationSchemestoPredictStrokeinPatientsWithNonvalvularAtrialFibrillation Stroke 2008 39 000 000 IsThereaCriticalValueofDailyAtrialTachyarrhythmiaBurdenfromDeviceDiagnosticsthatRaisesStrokeRisk TheTRENDSStudy TayaV Glotzer EmileG Daoud D GeorgeWyse DanielE Singer MichaelEzekowitz ChristopherHilker ClaytonMiller DongfengQi PaulD Ziegler TayaV GlotzerMDClinicalAssistantProfessorofMedicineHackensackUniversityMedicalCenter Results Themedianvalueformaximumdailyburdeninall30 daywindowswithnon zeroAT AFwas5 5h 5 5h 5 5h ResultsAnnualizedTEEventRates 华法林的个体差异 基因多态性 http 华法林维持剂量与体重的关系 77例瓣膜置换术后患者 中华心血管病杂志2005年2月第33卷第2期 DayiHu MD FACC FHRSDepartmentofCardiologyPekingUniversityPeople sHospital ManagementofAF AWorldwidePerspective TheChineseApproach BalancingRiskandBenefit Lowertargetintensity VKORC1geneinChinesepopulation 唐和年 等 中国优生与遗传杂志2007年第15卷第3期 Per patient out ofrangeINRs AndersonJLetal Circulation2007 116 2563 2570 BenefitsvsBarriersofPOCT BenefitsofPOCSimplifiesanticoagulationmanagement1 ImmediateandaccurateINRresults2 Providercommunicatesresultsanddosageadjustmentsdirectlytopatient2 Mayimprovepatientoutcomes Face to faceinstructionmayimprovequalityofcare Improvesbusinessandofficeefficiencybyavoiding2 3 Venousdraw Properhandlingofsample SendingtocentrallaboratoryfortestingAllowsmorefrequenttesting LongerTTRmayimprovepatientoutcomes AbilitytodetectINRchangesmayallowdetectionpriortoclinicallysignificantevent Enhancespatientinvolvementinowncare Providesconsistencyofinstrumentationandreagents BarrierstoPST PSMLackofphysicianawarenessoracceptance1 2 Fearitwillleadtounintendedself management3 ImplementationofPST PSM3 Reimbursement3 HospitalizedPatientswithAFinChina CausesandAssociatedCondition IdiopathicAF RVD CHF CAD Advancedage 58 1 40 3 Hypertension caidiomyopathy 34 8 33 1 23 9 7 4 5 4 4 1 Diabetes CAD coronaryarterydisease CHF congestiveheartfailure RVD rheumaticvalvedisease ChineseJCardiol 2003 31 913 916 PrevalenceofStrokeinChinesePatientswithAF 12 95 24 81 17 5 HuD 2004 QiW 2003 0 5 10 15 20 25 HuD 2004 HuD etal 2004ChinJInternMed inpress RandomsampleofpopulationQiW etal 2003ChinJCardiol 31 913 916 Case c