原发灶不明转移癌的诊断和治疗.ppt

原发灶不明转移癌的诊断和治疗 程颖吉林省肿瘤医院 主要内容 定义 常用名称 CancerofUnknownPrimarysite CUPMetastatictumorofUnknownOrigin MUO NCCN指南中 OccultPrimary 定义 凡经病理确诊的转移性实体瘤 通过详细 NCI 病史 体检 胸部X线 血尿常规和大便隐血检验未能明确其原发解剖部位 则可诊断为原发不明转移肿瘤 原发灶不明的可能原因 临床特征 发病率约占所有恶性肿瘤的5 10 6 8万 9万 年 USA 男女比例 5 4发病年龄 中位年龄65岁10 50岁原发灶情况 25 生存中发现70 尸检中发现 临床特征 病程较短 大多 3个月病情发展快转移症状明显 原发症状大多缺乏转移方式不典型大多对系统治疗不敏感 预后 预后较差中位生存期约6 9个月 1年生存率约为25 5年生存率低于10 对于一般状态较差 多个脏器受累的病人 中位生存期约为1个月 87 的患者在3个月内死亡 转移情况 转移部位 肝 肺 骨和淋巴结多见转移数目 单个 40 3个 30 通过长期随访和尸检 大约1 3的病例可发现原发灶 尸检发现的原发灶常位于肺 30 胰腺 20 大肠 肾和乳腺 转移方式不典型 例 Virchow淋巴结转移 原发灶多位于膈上胰腺原发 骨转移比通常多3倍 并且比肝转移常见肺原发 骨转移比通常少10倍前列腺原发 骨转移比通常少见 临床表现 主要症状 以出现转移灶的部位引起症状和体征为主要表现 肝肿大 腹部包块 50 淋巴结肿大 15 25 锁骨上及颈下部淋巴结 骨 肺 胸膜转移引起的相应症状 10 20 中枢神经系统症状 约10 非特异症状 厌食 体重下降 疲劳 发热 某些症状提示可能原发肿瘤 淋巴结引流区域和原发部位 左锁骨上内侧淋巴结提示 腹腔原发肿瘤颈部斜角肌旁淋巴结 同侧肺癌颏下淋巴结 口底 舌前部或口唇颈中部结节 甲状腺 鼻咽腋窝淋巴结 乳腺腹股沟淋巴结 下肢 阴道 肛管或淋巴瘤 根据CUP部位应检查的器官 常见原发肿瘤的转移部位 常见原发肿瘤的转移部位 诊断目的和步骤 全面的体格检查 包括盆腔和直肠的检查 常规 生化 肿瘤标志物 影像学及内窥镜等 病理学检查 根据临床表现及病理结果的特殊检查 目的 明确原发部位评估可通过治疗有较好预后的亚组人群明确转移范围以便选择治疗方式 病理 首选活检 以利于常规病理 免疫组化 电镜 基因分析 诊断注意事项 1 注意既往手术史 如痣切除术 良性肿瘤切除术 2 家族中多个成员患同一肿瘤如乳腺癌 卵巢癌和结直肠癌等3 某些职业患癌危险增加4 体检别忽视盆腔 乳腺 直肠和生殖器检查5 副癌综合征有助于提示原发肿瘤部位 如 高血压 血糖 CUSHING综合征 血皮质醇增高 高度怀疑小细胞未分化癌等 影像学诊断意义 胸部CT和腹部CT应常规进行 对于女性患者必要时行盆腔CT检查 CT检查可初步判定转移范围 指导活组织检查取材部位等 磁共振成像扫描对于孤立腋窝淋巴结转移和可疑隐匿性乳腺癌具有重要的临床意义 PET对CUP的诊断价值 对原发肿瘤位于头颈部的颈淋巴结转移癌更具优势PET可以为需较大范围活组织检查时提供可疑病灶 避免过度创伤性检查确定转移范围以指导治疗分化良好生长缓慢的肿瘤如前列腺癌 神经内分泌肿瘤内18F FDG呈现低 敏感性受到了限制 PET也难以发现很小的原发肿瘤 可联合应用CT扫描或MRI扫描 肿瘤标志物诊断意义 标志物水平增高有助于原发病灶部位的诊断如CEA CA125 CA19 9 CA153等HCG AFP和PSA有助于生殖细胞肿瘤 肝癌和前列腺癌的诊断 CUPS的病理学诊断 区分组织学类型可以初步估计原发部位 为进一步检查提供线索排除一些可治愈的肿瘤类型 如 乳腺癌 前列腺癌 淋巴瘤 生殖细胞肿瘤等 通过免疫组化技术可以确定约40 患者的肿瘤亚型 病理学特点 病理类型 腺癌 未分化癌 3 4鳞癌 肉瘤 恶黑 神经内分泌癌原发灶部位 1 4 膈上 3 4 膈下腺癌 未分化癌 肺 30 胰腺 20 胃肠道 肝胆 肾 乳腺 卵巢 前列腺相对少见鳞癌 头颈部 肺多见宫颈 阴茎 肛管 直肠 食道少见移行细胞癌 泌尿系统小细胞未分化癌 肺或食管 免疫组化在CUP中应用 细胞角蛋白 cytokeratin CK 是不同种类细胞中存在的差异表达 分子量不同的一种细胞骨架中间丝 共有20种亚型 而CK20和CK7是最常用的两种 CK7CK20 CK7 CK20 CK7 CK20 CK7 CK20 CK7 CK20 泌尿系统肿瘤卵巢癌胰腺癌胆管癌 肺癌乳腺癌甲状腺癌内分泌癌头颈部癌胰腺癌涎腺癌胆管癌 结肠癌Merkel细胞癌 肝细胞癌肾细胞癌前列腺癌鳞癌或小细胞癌头颈部肿瘤 免疫组化在CUP中应用 甲状腺转录因子 TTF 1 在肺癌和甲状腺癌常表现为阳性 较常用于与CK阳性的肿瘤的鉴别诊断 巨囊性病纤维状蛋白 GCDFP 15 存在于皮肤 唾液腺 支气管腺等 可在乳腺癌中特异性表达 URO 高分子量的细胞角蛋白 血栓调节蛋白和CK20在泌尿系统肿瘤诊断中具有重要作用 DNA微阵列在CUP诊断中应用 DNA微阵列技术 分析基因组 基因表达特征性图谱的技术 Monzon在2007年对477例标本双盲应用Pathwork TissueofOrigin TOO Test检测原发灶明确的转移病灶 符合率为89 5 TOOTEST 1550个探针 定量测定肿瘤标本与15种原发来源组织的相似性 今年ASCO年会发表针对CPU文章 11份CUP新鲜冰冻肿瘤标本应用TOOTEST进行检测 73 8 11 为阳性 与临床病理分化一致 目前最有前途的可提高诊断率的方法 2008ASCOAnnualMeeting A22123 治疗 局部CUP及特定亚组治疗非特异亚组CUP的治疗NCCN指南新的化疗药物及方案的应用放射治疗 CUP CUP患者 确认为特殊亚组的CUP 女性腹膜浆液性癌 女性腋窝淋巴结腺癌 颈部淋巴结鳞癌 神经内分泌CUP 中线低分化癌 单个病灶CUP 非特殊亚组CUP ps 1LDH正常 PS 2和 或LDH升高 预后良好 中位OS 12月 不良预后 中位OS 4月 化疗 化疗或BSC 特殊治疗 CUP治疗流程 32 可编辑 CUP特定亚组的治疗 一 女性腹膜癌 原发多为卵巢癌 少数为胃肠道 肺癌 乳癌也可为原发腹膜癌名称 原发卵巢外浆液癌 卵巢正常 双卵巢切除 CA125 multifocalextraovarianserouscarcinoma 腹膜乳头状浆液癌 peritonealpapillaryserouscarcinoma 病理特征 乳头状结构形成砂粒体治疗 根据晚期卵巢癌的指导原则 手术减瘤 DDP为基础化疗 15 20 CR率 二 女性腋淋巴结转移癌 诊断要点 乳腺钼靶片 PET MRI 正常腋淋巴结活检证实为腺癌ER PR测定治疗 同 期乳癌 可能治愈 1 乳腺改良根治术 不论体检 钼靶是否正常44 80 可发现原发灶原发灶多 2cm偶见非浸润性癌 2 外上象限乳房切除 腋淋巴结切除 乳腺放疗 化疗 三 男性骨转移癌 原发前列腺 PSA 成骨转移 腺癌 激素治疗有益特点 PSA 转移方式不典型 多累及肺 纵隔淋巴结 上腹部淋巴结 较少累及骨 盆腔淋巴结治疗 同进展期前列腺癌内分泌治疗往往有长期生存其它 肺 肾 甲状腺 结肠治疗 能发现原发灶的按特定肿瘤治疗 否之行经验化疗 四 颈部或锁骨上淋巴结转移性鳞癌 中上颈部淋巴结转移性鳞癌 高度怀疑头颈部原发癌检查口咽 下咽 鼻咽 喉和上段食管 治疗原则 依据局部晚期头颈部鳞癌 同步放化疗是否CR N2 N3应行颈淋巴结清扫下颈部和锁骨上淋巴结转移性鳞癌 在肺部寻找原发灶 必要时行支气管镜检查 治疗参照非小细胞肺癌的治疗原则 五 腹股沟淋巴结转移性鳞癌 注意检查外阴 阴道 宫颈和肛管 上述部位即使有区域淋巴结转移也有治愈的可能 原发灶不明患者腹股沟淋巴结清扫 加或不加放疗 有些患者可获长期生存 同时主张用铂类为基础化疗 六 原发灶不明神经内分泌癌 发病率 5 4000 年 USA分类 1 低度恶性 并具有神经内分泌特征 类癌 胰岛细胞瘤 嗜铬细胞瘤 2 高度恶性 并具有神经内分泌特征 SCLC 3 高度恶性 缺乏神经内分泌特征第3类往往最先被诊断为低分化癌 神经内分泌特征大多需免疫过氧化物酶染色或电镜才能确认 低度恶性神经内分泌癌 原发灶 多数 无法确认少数 小肠 胰腺 直肠 肺临床特点 病情发展慢转移在多见于肝 骨有时伴有一些临床综合征 类癌综合征 Zollinger Ellison综合征 治疗 局部治疗 手术为主化疗 不敏感 多用含5 Fu的方案 DDP未见优越性 小细胞癌 原发灶 肺 胸部CT 支气管镜 PET 肺外 唾液腺 食道 膀胱 前列腺 卵巢 宫颈临床特点 病情发展快多数有广泛转移治疗 化疗 大多敏感 方案同SCLC 泰素可作为二线用药局部治疗 化疗 单个转移灶 低分化神经内分泌癌 名称 不典型类癌 原始神经外胚层肿瘤 10 的低分化癌通过电镜可确诊 原发灶 大多不明确可能为类癌中的未分化类型 小细胞癌 神经内分泌分化的其他肿瘤治疗 化疗 含DDP的方案 泰素可作为二线用药局部治疗 化疗 单个转移灶 七 性腺外生殖细胞肿瘤 临床特点 1 年轻男性 50岁 2 肿瘤多位于中线 纵隔 腹膜后 或多发肺结节 3 病程较短 3月 病情发展快 4 HCG或 和AFP 诊断 肿瘤低分化 以上任一特点需予以考虑治疗 化疗 含DDP的方案 八 单个转移性肿瘤 诊断 单个淋巴结或单个肿块 偶被误诊为原发的皮肤附件肿瘤 肉瘤 恶黑 淋巴瘤病理 颈 锁骨上 腹股沟 多数 鳞癌少数 腺癌 低分化癌脑 肝 皮下 肠 腺癌 低分化癌治疗 局部治疗 手术 放疗局部治疗 化疗 特别是低分化癌 用含DDP或泰素的方案 非特殊亚组CUP的内科治疗 除特定亚组之外 余下的60 原发灶不明转移癌患者中 绝大多数都有内脏为主的转移 如肝 肺 骨 这类CUP以化疗为主 治疗方案的选择应根据病人可能的原发部位和倾向及病理情况 并兼顾不同的病种 原发灶不明转移癌的预测因素 化疗敏感因素 1 年轻 2 无吸烟史 3 单个转移灶 4 纵隔 腹膜后或浅表淋巴结转移 5 有神经内分泌特征 预后有利因素 1 女性 2 PS为0或1 3 无吸烟史 4 2个转移灶 5 ER或PR阳性 6 LDH CEA正常 CUP的经验化疗 方案人数有效率 中位生存期 月 FAM120208AM197295CAF72175DDP 5FU186246DDP为主的90305泰素 EP714611泰素 CBP724112泰索帝 铂类76248 2008NCCN 原发灶不明转移癌化疗指南 化疗可应用在有症状的具有播散性特征的病人 PS评分0 2分 或无症状的侵袭性强的CUP病人 化疗方案的选择应依据肿瘤的病理学分型 腺癌的化疗选择 泰素联合卡铂 期临床试验缓解率达到38 7 泰素联合卡铂及口服足叶乙甙 期临床试验的长期随访显示 1年 2年及3年生存率分别为 48 20 和14 健择 多西紫杉醇的研究显示耐受良好 缓解率为40 中位生存期为10个月 鳞癌的化疗选择 紫杉醇 5 氟脲嘧啶联合顺铂与5 氟脲嘧啶联合顺铂方案 期临床试验比较疗效更好 完全缓解率分别为 33 vs14 多西紫杉醇 氟脲嘧啶联合顺铂与5 氟脲嘧啶联合顺铂方案 期临床试验比较比较显示总缓解率分别为82 8 vs60 8 神经内分泌肿瘤的化疗选择 神经内分泌肿瘤的治疗取决于肿瘤病理是侵袭性 间变性和小细胞癌 还是惰性间变性肺肿瘤的治疗等同于小细胞肺癌的治疗方式 新的化疗药物及方案一线治疗CUP 贝伐单抗联合埃罗替尼治疗二线治疗CUP的 期研究 TheMinniePearlCancerResearchNetwork 既往化疗失败及有不良预后特征的初治病人 N 51 贝伐单抗10mg kgIV每2周重复 Erlotinib150mgPO每日1次 PD JClinOncol2007 25 1747 1752 病人一般情况 N 51 结果 47名病人接受至少8周治疗 PR 10 5 47 SD61 29 47 MST 7 4m 1年生存率 33 PFS N 51 总生存期 N 51 治疗相关毒性 结论 既往二线治疗CUP 健择 健择 伊立替康 有效率8 10 中位生存期3 4 5月 本研究有效率10 疾病控制率71 中位生存期7 4月 显示较好的疗效 接近于一线治疗 毒性可耐受 泰素 卡铂 PC 贝伐单抗 埃罗替尼一线治疗CUP 初治CUPECOGPS0 1可测量病灶无脑转移AVASTIN纳入标准 2008ASCOAnnualMeeting A4607 泰素 175mg m2 IV D1 卡铂 AUC6 0IV D1 贝伐单抗15mg kgIV每2周重复 Erlotinib150mgPO每日1次 2周期后有效及稳定的病人继续化疗2周期并持续应用靶向药物至PD N 51 结果和结论 2006 4 2007 11 中位年龄62岁 大于1处转移占69 腺癌占65 CR2 PR17 SD16 有效率48 疾病控制率88 中位PFS和OS 7个