抗凝药物在肾脏疾病中的合理应用.ppt

抗凝药物在肾脏疾病中的合理应用 南京军区福州总医院肾脏科 正常生理状态下的凝血 抗凝 纤溶 生理情况 凝血 抗凝 纤溶 凝血血管壁血小板 ADP 5 HT PF3 TXA2等 特别ADP使血小板产生不可逆聚集 抗凝 纤溶最重要 AT III 占50 70 凝血酶 XIIa Ixa Xa和激肽释放酶蛋白C 依赖vitK V VIII Xa与PF3结合 增加t PA纤溶 t PA u PA PAI其他纤溶酶的抑制物 a2 纤溶酶抑制剂 a2 巨球蛋白 a1 抗胰蛋白酶 凝血 抗凝 纤溶 激肽释放酶 前激肽释放酶胶原暴露XIIXIIaXIXIaIXIXaCa VIIIPF3凝血酶原凝血酶纤维蛋白原肽A肽B 内源性途径 HMWK X Xa Ca PF3 VIIaCa 组织因子 血管损伤 外源性途径 血小板 血管损伤 血小板聚集 血小板栓子 XIII XIIIa 纤维蛋白 Ca 稳定的纤维蛋白 凝血块 正常血液凝固模式 V 凝血酶原 凝血酶 纤维蛋白原 纤维蛋白 纤溶酶 纤溶酶原 纤维蛋白降解产物 FDP XIIat PA尿激酶 PAI a2 PIa2 Ma2 AT 凝血 纤溶平衡示意图 局部的纤溶与ECM降解 目前已认识到纤溶系统不仅起着维持血液中凝血与纤溶平衡的作用 而且参与了细胞外基质的降解PA激活的纤溶酶不仅可直接降解纤维蛋白及其它ECM成分 且为基质金属蛋白酶 matrixmetalloproteases MMPs 的激活剂 活化MMPs 肾脏疾病下 病理状态 凝血 抗凝 纤溶的变化 肾小球疾病的凝血及纤溶障碍机理 原位IC或CIC补体激活 组织损伤内皮细胞内源性与外源性凝血系统血小板聚集和活化肾小球内微血栓形成肾脏损伤 激素治疗对凝血 纤溶的影响 刺激血小板增生增加凝血因子活性通过封闭单核 巨噬细胞 阻止清除活化的凝血因子降低肝素的释放血浆a2 PI水平升高 肾病综合征高凝状态 膜通透性增加肾小球滤过大量蛋白低蛋白血症血容量下降尿中丢失增加 肝脏合成增加 导致血小板聚集血液浓缩导致抗凝因子及凝血因子 纤溶酶抑制纤溶酶原减少因子及脂蛋白增加高凝状态肝血流量下降皮质激素治疗免疫损伤应用利尿剂 血液浓缩 肾脏局部纤溶低下 肾脏PA活性下调和 或PAI 1上调参与多种肾病的进展 包括血栓性微血管病肾损害狼疮性肾炎新月体肾炎放射性肾炎系膜增生性肾炎 肾脏局部纤溶低下 IgAN伴肾功能异常者尿纤溶酶原激活物 PA 活性低下IgAN血浆中t PA活性及尿PA活性明显低于正常 PAI 1活性无明显变化 尿PA活性降低IgAN早期肾组织t PA抗原表达上调 晚期下调 肾组织u PA抗原表达及尿PA活性均明显下降 凝血 抗凝 纤溶失衡后果 纤维蛋白在肾脏沉积血管内血栓血管外沉积 新月体巨噬细胞在新月体形成中起重要作用产生组织促凝剂 外源性系统 纤维蛋白 刺激肾小囊上皮细胞增生 凝血后果 凝血后果 全身和 或肾脏局部的高凝状态 肾静脉血栓 外周血管血栓肾脏局部有血小板 凝血酶原活化 FRA沉积和 或微血栓形成 肾脏局部有血小板 凝血酶原活化 FRA沉积导致肾损伤的机制 凝血酶和纤维蛋白均能通过多种机制导制肾小球系膜细胞及内皮细胞的损伤活化的血小板 PDGF TGF b MsC增殖 ECM合成凝血酶 MsC PDGF TGF b IACM 1 IL 8 增殖 ECMFRA和微血栓 肾脏微循环障碍FRA 内皮细胞损伤 ICAM 1上调等 抗凝治疗的理论依据 抗凝治疗的理论依据 肾病综合征合并血栓栓塞并发症虽然没有全身的血栓前状态 但肾小球局部有纤维蛋白相关抗原 尤其交联纤维蛋白 D 二聚体的沉积 提示肾小球局部存在高凝状态肾炎患者肾小球内纤维蛋白相关抗原沉积与蛋白尿及肾功能减退显著相关 抗凝治疗的理论依据 无论抗凝药还是纤溶剂使肾小球FRA减少均能明显减少蛋白尿 改善肾功能 延缓肾小球硬化的进展抗凝治疗具有抗凝以外的多方面的作用调节细胞增殖 抑制炎症反应 舒张血管 抗补体 抗血小板活化 促进纤溶和细胞外基质降解 抑制细胞外基质的合成与组装 应用抗凝及纤溶剂的临床指征 临床指征 肾静脉血栓及外周静脉血栓 股 肱 四肢麻木及疼痛 可排除其他原因乳糜腹水舌下静脉瘀血征明显肾病综合征伴严重高脂血症 利尿反应差四肢干燥而腹水为突出表现 实验室指标 血小板升高 血色素升高Fib升高PT APTT缩短血FDP值正常 尿FDP升高血液流变学证据血浆VIII相关抗原升高血t PA下降 PAI 1升高 病理指标 微血栓毛细血管内瘀血新月体FRA肾小球内VIII相关抗原存在肾组织t PA u PA表达下降 共同指征 病理指标 病理类型 膜性肾病膜增生性肾炎新月体肾炎增生性肾炎IgAN Lee分级III以上 HUS血栓性血小板减少性紫癜 其他指标 长期使用大剂量激素者有脑血栓及脑梗塞病史者有血小板活化的证据 血小板球蛋白 TG 血小板颗粒膜蛋白 140 GMP 140 血液净化中抗凝 常用抗凝剂 纤溶剂 常用抗凝剂 纤溶剂 抗凝药 肝素钠 肝素钙 低分子肝素 华法林血小板解聚药 潘生丁 阿司匹林 盐酸噻氯匹定 硫酸氯吡格雷 泰嘉 培达等纤溶药物 尿激酶 链激酶 t PA 蝮蛇抗栓酶 去纤酶等中药 保肾康 丹参 水蛭等其他 前列地尔 灯盏细辛等 抗凝药的机制及应用 普通肝素能够催化抗凝血酶 AT 灭活凝血酶 a 以及凝血因子 a a a a 从面发挥抗凝和抗栓作用 不同分子量肝素组分催化AT 来活 a以及 a的强度是不同的 高分子量肝素主要催化 a的灭活 LMWH主要催化 a的灭活 如果定义普通肝素的抗 a a比率为1 1 则LMWH的抗 a a比率为1 2 1 4 肝素与低分子肝素 中和内皮细胞的电荷抑制脂多糖 干扰素 诱导的单核细胞组织因子 PA1 2表达等普通肝素和LMWH均可以直接抑制血小板粘附 促进组织因子途径抑制物 TFPI 释放有促纤溶的作用 本身具有促进纤维蛋白溶解的作用阻断凝血酶和纤维蛋白直接介导的细胞增殖和活化 肝素及低分子肝素不依赖于AT 的抗凝和抗栓作用 肝素及低分子肝素不依赖于AT 的非抗凝作用 抗炎作用 防止多形核白细胞 PMNs 和淋巴细胞移出血管至炎症外抗补体活性降低炎细胞的活性 比如能与单核细胞结合 诱导细胞表型转化 降低单核细胞介导的细胞促凝活性能抑制PMNs产生超氧阴离子 抑制中性粒细胞酶阻抑肥大细胞 巨噬细胞产生肿瘤坏死因子抑制系膜细胞分泌白细胞介素 6 IL 6 抑制内皮细胞表达单核细胞趋化蛋白 1 MCP 1 肝素及低分子肝素不依赖于AT 的非抗凝作用 调节细增殖作用 小剂量肝素 中位有效剂量2 5ug ml 抑制系膜细胞和血管平滑肌细胞增殖 促进内皮细胞和成纤维细胞增殖 大剂量肝素 中位有效剂量200 500ug ml 也能抑制内皮细胞的增殖机制 促进TGF 从无活性的复合物中释放出来 后者促进成纤维细胞增殖并抑制其他类型细胞增殖 促进b FGF诱导的内皮细胞增殖 抑制b FCF介导的动脉平滑肌细胞增殖 阻抑PDGF 和ET 1的释放 肝素及低分子肝素不依赖于AT 的非抗凝作用 其机制 通过直接活化bFGF受体或促进bFGF与受体的相互作用 通过促进内皮细胞释放一氧化氮 NO 促进cAMP的形成促进ATP敏感钾通道活化使血管平滑肌松弛另抑制ET 1的释放 并减弱血管对外源ET 1的反应 肝素具有扩张血管和降低血压的作用 对脂质代谢的影响 低分子肝素可以促进脂蛋白脂酶的释放和保护其活性 因而可以降低血脂 而普通肝素无作用调节细胞外基质的代谢 促进内皮细胞表达细胞外基质降解酶t PA活性 促进肾小球细胞外基质金属蛋白酶MMP 9的表达 从而促进细胞外基质的降解 肝素及低分子肝素不依赖于AT 的非抗凝作用 普通肝素与低分子肝素的区别 普通肝素低分子肝素治疗方案复杂简单 剂量单一生物利用度低高半衰期2 3h3 5h出血倾向较大小血小板减少易产生不易骨质疏松抑制骨形成只只影响骨形成促进骨吸收降脂作用无有主要作用灭活 a催化 a的灭活 不同低分子肝素的比较 抗Xa的活性抗Xa IIa性质产地剂型剂量 IU mg 立迈青1004 0钙盐中国兆科粉剂2500 5000克塞1003 8钠盐法国水剂速避林953 6钠盐赛诺菲水剂0 3 0 6法安明1402 7钠盐瑞典水剂5000栓复新803 5钠盐意大利水剂0 4天普洛新不详2 5 4 0钙盐中国水剂5000吉派林不详3 4 1钠盐中国水剂 香豆素类 华法林抑制肝脏合成凝血酶原 凝血因子X IX VII 通过与维生素K的竟争对抗而发挥其药理作用1 3d才起作用 停药数天后才消失 抗凝剂的用法 肝素 50 100mg dVD14d为1疗程低分子肝素 5000u 40 60U Kg 皮下注射或静点 3 12月华法林 2 5 3mg d 低分子肝素治疗增殖性肾炎 41例增殖性肾炎 肾病综合征27例 急进性肾炎综合征5例 慢性肾炎综合征9例 均为激素治疗不敏感的患者有中等度以上系膜细胞增殖及不同程度硬化 并有新月体形成 粘连 微血栓及纤维蛋白相关抗原 FRA 沉积等肾小球内凝血表现病理诊断包括局灶节段肾小球硬化 9例 新月体肾炎 4例 膜增殖性肾炎 6例 IgA肾病 11例 和狼疮性肾炎 11例 低分子肝素治疗增殖性肾炎 表1尿蛋白和肌酐清除率变化 x sx 组别例数尿蛋白 g 24h 肌酐清除率 ml min 对照组0周205 81 0 6959 50 4 434周204 60 0 71 62 43 4 738周143 98 1 10 58 57 6 5312周74 53 1 49 57 00 7 93观察组0周216 22 0 8950 10 6 194周212 77 0 59 56 10 6 108周113 10 0 68 57 20 8 53 12周72 37 0 84 58 34 11 13 注 配对检验治疗前后比较 P 0 05 P 0 01 两组治疗前后差值比较 P 0 05 Rostoker等用低分子量肝素针对有高凝状态的66例成人肾病综合征患者进行了治疗 有效防治血栓栓塞并发症 但未报道尿蛋白和肾功能变化守田吉孝等用低分子量肝素治疗10例增殖性肾炎并伴有不同程度硬化的患者进行自身对照观察 4周后尿蛋白由2 4 1 9g 24h降至1 8 1 4g 24h 但也未发现肾功能有改善 低分子肝素治疗增殖性肾炎 血小板解聚药的作用机理 腺苷酸环化酶 磷酸二酯酶 cAMP ATP 5 AMP 膜磷脂 花生四烯酸 PGG2 H2 TXA2 环氧化酶 诱导血小板聚集及血管收缩 阿司匹林 噻氯匹定 激活 西洛他唑 抑制 氯吡格雷 双嘧达莫 抑制TXA2合成酶 Ca Ca Ca 藏颗粒 Ca 释放反应 ADP 5 HT 二次聚集 GPIIb IIIa受体单抗 不同血小板解聚药的比较 氯吡格雷噻氯匹定阿司匹林西洛他唑作用机理抑制血小板与氯吡格雷抑制环氧抑制磷酸二ADP受体 同相似化酶酯酶 抑制时抑制花生ADP 胶原四烯酸 胶原 肾上腺素凝血酶等引起花生四烯酸生物利用度口服易吸收24h 48h抗酸药 保护双分隔模型2h达高峰才发挥作用剂及食物影响t1 2a 2h b18hPH 影响其吸收药效为噻氯匹定弱对非TXA2依为阿司匹6倍以上赖的血小板聚林的7 2 7 8集无效倍安全性胃肠道发生副作用多重胃肠道反应多头晕 头痛4 19 率低于阿司TTP胃出血2 66 消化道1 55 匹林且轻中粒减少心悸1 19 罕见中粒 2 4 血小板减少 阿司匹林40 100mg d双嘧达莫150 300mg d氯吡格雷25 50mg d西洛他唑50 100mg d 纤溶药物的应用 尿激酶 尿激酶 UK 系促纤溶药物改善肾病综合征时高凝状态和减轻肾病综合征的症状 对降低肾病综合征时并发血栓的危险性具有一定的意义国外研究发现它对IgAN具有降蛋白尿 改善肾功能作用 重复活检病例 FRA减少促纤溶药物有可能可通过清除沉积的纤维蛋白 保护内皮细胞功能 阻抑肾小球内凝血向炎症转化而延缓IgAN的进展 尿激酶 UK ACEI治疗IgAN 75例Lee分级 III级的IgA肾病 IgAN 随机分单用血管紧张素转换酶抑制剂 A 组 苯那普利10mg d 及尿激酶 UK 联合苯那普利组 UA组 对比观察两组的疗效及UK联合A对其血浆PA PAI的影响 治疗3个月时UA组与A组总有效率分别为69 57 39 47 P 0 05 A组尿NAG酶无显著变化 肌酐清除率 Ccr 显著下降 PT及纤维蛋白原 FIB 无显著变化 UK ACEI治疗IgAN 而UA组尿NAG酶明显下降 Ccr无明显变化 PT延长 FIB水平明显降低 可使患者低下的血浆t PA及尿PA活性得以恢复 而不影响其血浆PAI 1水平 使Scr稳定 80 95 17 21 患者尿蛋白在1 0g d以下 37例中仅3例轻微出血 结果表明UK联合ACEI治疗中晚期病变IgAN疗效优于单用ACEI者 可使IgAN患者的纤溶能力提高 为一种安全有效的方案 尿激酶的用法 UK用法以每日6万u加入5 GS250ml中静点 连续14天或每日10万u 连续10天为1疗程 间隔26 30天用1疗程 连续用3个疗程 以后依病情间隔1 2月使用1疗程剂量因人而异 2万 10万 d溶栓治疗 6h内溶栓最佳 尿激酶治疗的临床研究 以激素 利尿剂及尿激酶治疗35例原发性肾病综合征合并急性肾衰尿激酶6万至10万单位加5 GS300