2009哮喘治疗进展

2009 哮喘治疗进展 天津市胸科医院胸内科 林燕萍 以 哮喘气道炎症 为靶向： 目前和未来的治疗方法 支气管哮喘 哮喘是一种气道慢性炎症性疾病 许多细胞和细胞组分起重要作用 气道反应性增加，从而导致反复发作的喘鸣、呼吸困难、胸闷和咳嗽，特别是夜间和清晨出现。 有广泛的但可变的气道阻塞，可以自行或经治疗后缓解 气道炎症是所有类型的哮喘的共同病理基础 气道炎症存在于哮喘的所有时段 炎症是症状和气道高反应性的基础 哮喘将通过抑制炎症而得到控制 哮喘是一种炎症性疾病 哮喘患者的气道炎症涉及到多个成分，并由许多细胞类型所引发，尤其是肥大细胞、嗜酸细胞、 巴细胞。这些细胞的活化导致促炎介质和细胞因子的释放，反过来引起血管渗出、气道平滑肌收缩、炎性细胞浸润、黏液高分泌、气道高反应性（ 最终引起气道重塑。 导的变态反应发病机制 抗炎治疗是长期哮喘管理的中心 100% 年 改善的比例 天 周 月 无夜间症状 清晨 道高反应性( 无需急救使用 000 I 期 抗炎治疗是长期哮喘管理的中心，与基于症状，肺功能的常规策略相比，使气道炎症标志物正常化（如痰液嗜酸细胞、 治疗策略具有较好的效果。临床实践指南推荐 吸入皮质类固醇激素（ 为患有持续哮喘的儿童和成人患者首选的抗炎治疗 。然而仍有部分患者不能通过单用 就 必须采用联合治疗 通常是长效 2激动剂（ 白三烯调节剂 。但是， 25%以上的采用联合治疗的患者仍然控制不充分，并有急性加重的高危性。 目前哮喘治疗药物： 关注抗炎效应 中心 基于哮喘临床控制的哮喘治疗 为达到哮喘控制的治疗方案 治疗级别 1 2 3 4 5 2006 喘教育 环境因素控制 按需使用速效 2 激动剂 按需使用速效 2激动剂 控制 治疗方案 选择 1种 选择 1种 增加 1种 或 1种以上 增加 1种 或 1种以上 低剂量 剂量 长效 2激动剂 中高剂量 长效 2激动剂 口服糖皮质激素 （最低剂量） 白三烯调节剂 中高剂量 三烯调节剂 抗 低剂量 白三烯调节剂 缓释茶碱 低剂量 缓释茶碱 推荐治疗方案 糖皮质激素治疗哮喘作用机制 干扰花生四烯酸代谢； 减少白三烯和前列腺素的合成； 抑制嗜酸性粒细胞的趋化与活化； 抑制细胞因子的合成； 减少微血管渗漏； 增加细胞膜上 2受体的合成。 正常人 哮喘 细胞核内，糖皮质激素受体作为转录调节因子发挥着抑制炎性基因表达的作用 . 对于哮喘患者， 是治疗一旦中断这些效应就可消失。 明其可以控制气道重塑的程度。 指南推荐 对中重度哮喘患者采用 能抑制肥大细胞的介质释放和血浆渗出。 有力抑制炎性介质的释放。 2肾上腺受体表达以拮抗长期通常 可是目前围绕 全性 存在争论。 2激素对 2 激素受体 激素 抗炎作用 22支气管扩张作用 2001 激素与 2受体激动剂之间的相互作用 002 协同互补机制： 吸入糖皮质激素对 2受体的作用 吸入糖皮质激素进入细胞后在细胞液中结合没有活性的糖皮质激素受体 活化的糖皮质激素受体复合物移位 (进入细胞核，通过与 时也诱导 2受体的转录，对抗炎症诱导的 2受体水平下调和解偶联等所致敏感性降低 002 协同互补机制： 2受体激动剂对糖皮质激素受体的作用 绝大多数无活性的糖皮质激素受体存在于细胞液中 长效 2受体激动剂 通过依赖 长效 2受体激动 剂增加糖皮质激素受体核位 长效 2受体激动剂 延长糖皮质激素受体核内停留时间 断白三烯（即脂质促炎介质 )，可促进气道平滑肌收缩、血管渗出、炎症细胞聚集、黏液分泌、 三烯调节剂有轻度舒张支气管和抗炎效应 。 基于临床资料，孟鲁司特被推荐代替低剂量 1岁轻度持续哮喘患者。虽然白三烯调节剂在许多患者中有效，但相当一部分人群几乎无效并需要其他的抗炎药物。作为辅助治疗， 孟鲁司特或低剂量茶碱两者都不能有助于降低哮喘控制不良的比率。 茶碱在过去 60年中一直用于哮喘的治疗。对于控制不良的轻中度哮喘患者，茶碱可以缓解其症状。对于重度哮喘患者，茶碱治疗能够改善即使高剂量 使继续应用高剂量 碱的突然撤药能够使症状恶化。对于哮喘控制欠佳的患者 ,考虑到药效和药物相关不良事件 ,指南推荐增加 。 问题 以气道炎症为靶向： 未能满足的需求 即便采用大剂量的吸入激素和联合其他药物，并不是所有的哮喘患者都能通过 些患者吸入中等至大量的 肺功能和 有些患者对此反应良好。 基因因素可能影响着对 治疗抵抗型哮喘有如下两种炎性亚型： (1)嗜酸细胞型 ，与增加的 大细胞、巨噬细胞、中性粒细胞有关； (2)中性粒细胞型 ，嗜酸细胞极少，其他炎性细胞水平正常。治疗抵抗型哮喘与组织损伤加重和组织重塑的证据有关。嗜酸细胞型有明显的基底膜增厚，基底膜厚度与嗜酸型细胞计数相关；两种亚型之间在肺功能方面稍有差异。 治疗 抵抗型哮喘 :对于尽管大剂量 然痰中持续嗜酸细胞 的重度哮喘患者，应用大剂量曲安奈德肌内注射，可导致痰中嗜酸细胞近乎完全消失和 明短期系统性使用激素可能会重新调节激素受体的功能，并克服相对的激素抵抗。 替代治疗 替代治疗对抵抗性哮喘患者的疗效，包括甲氨蝶呤、环孢素、金制剂和醋竹桃霉素。尽管这些药物可能改善部分患者的症状、减少激素需求，但是由于疗效有限或担心严重的毒副作用，这些药物还没有得到广泛使用。 新的抗炎药物 以哮喘发病机制中 多数哮喘患者被认为是由 血清总 高的 明发育免疫系统的一个常见缺陷，导致 期过敏原致敏、以及最终的哮喘。 荐用于治疗有皮肤试验阳性或对长年气体过敏原体外反应阳性、 联合安慰剂相比， 较大程度减少 状改善并维持在较低 对于接受大剂量 合 与安慰剂相比，联合 0%的重度急性加重，提高肺功能，改善哮喘症状和哮喘相关生活质量。 临床研究中的药物 中和 进哮喘患者的气道炎症。 中和 重组人可溶性 人源化 以失活 低未接受 髓、痰和气管组织中嗜酸细胞水平。 甲磺司特 可以抑制 于重度哮喘患者，可明显提高 ，改善日间哮喘症状。 阻断 参与 其是重度、激素依赖型哮喘患者。 进中性粒细胞、嗜酸细胞在气道的浸润，可能在重度哮喘的两种表型中有重要作用。 依那西普 用于治疗抵抗型哮喘患者可显著而有意义地改善哮喘控制。 慢性抗原暴露可导致气道 产生 , 抗物 治疗可使难治性哮喘患者的肺功能、气道高反应性得到改善，并提高哮喘相关的生活质量，哮喘急性发作的次数显著减少。因此 作为重症难治性哮喘的新治疗靶位。 现有的研究资料还显示，抗 疗哮喘的效果不一致，考虑与哮喘患者的基因多态性有关。 择性抑制这种酶具有抗炎效应。 罗氟司特 ， 轻度哮喘患者中，具有剂量相关性抑制过敏原激发后的气管痉挛作用。 大环内酯和酮内酯 大环内酯和酮内酯具有抗炎效应，且与其抗微生物效应不同。激素依赖型老年患者长期采用克拉霉素 (500天两次 )可减少激素需求。减少激素用量，肺功能保持稳定甚至有所提高。 新的 福莫特罗 /布地奈德 联合（ 应用这种联合作为维持治疗和急救治疗与肺功能改善、日间、夜间症状改善相关。 环索奈德 一种目前正处于临床研究中的新型 通过肺内酯酶活化而具有局部抗炎活性，使得肺内抗炎的目标得以实现，仅引起最小局部和系统不良反应。 实验方法 腺苷 趋化因子 /趋化因子受体拮抗剂 激酶抑制剂 其他策略 其他调节气道炎症的策略正在探索之中，包括前列腺素和 氧化物酶增殖体激活受体 激动剂、一氧化氮供体、可溶性一氧化氮合酶抑制剂、具有调节炎性细胞功能和 (或 )降低气道炎症。 小结 (1) 气道炎症是哮喘的一个显著特征，为了达到哮喘控制，需要采用有效治疗来针对气道炎症。 虽然对于 联合一种 部分患者仍有症状则需要其他的治疗干预措施；针对该疾病的不同途径来采用抗炎治疗，从而提高哮喘控制。 小结 (2) 目前处于临床研究中的许多其他方法在针对特定的细胞因子、炎性细胞或炎性机制方面显示出希望，并可能在未来的临床中得到应用。 抗感染：治疗哮喘新结果 生物病原体对哮喘具有重要的影响。 非典型病原体在病毒感染时的共患现象已引起人们的注意。 肺炎衣原体是主要的哮喘相关性病原体，一项哮喘急性发作的研究显示， 75%的患者具有病毒感染的证据，血清学检查显示 40%患者同时有肺炎衣原体感染， 3/4患者的衣原体 示这些患者处于持续的衣原体感染状态。 因此应重新审视抗感染在哮喘治疗中的作用。 泰利霉素 是一种强效抗衣原体和支原体的新一代酮内酯类抗生素，其在哮喘治疗中作用机制不明，可能与其抗非典型病原体和免疫调节作用有关。 支气管热整形术：哮喘治疗新手段 支气管热整形术 (1) 哮喘的许多症状与支气管平滑肌收缩导致的气道狭窄有关，而哮喘持续炎症导致气道重构的主要变化是气道壁平滑肌增生。如能减少气道的平滑肌，则有望减轻支气管的收缩，进而改善哮喘症状。支气管热整形术（ 过支气管镜导入控温的探头，减少气道平滑肌，从而改善哮喘症状。 支气管热整形术 (2) 操作时，射频探头的导线由支气管镜导入直径为 3开网壁使探头尽可能地触及支气管壁，局部释放 460间维持 10秒钟，温度控制在 55 65 ，使局部支气管壁组织发生凝固，然后逐渐回撤导管至近端支气管重复释放射频能量，对直径为 3 10般进行 3次治疗，每 2次治疗的间隔时间为 3周。 支气管热整形术 (3) 支气管热整形术显著改善哮喘患者的呼气峰流速（ 治疗后无哮喘症状的天数增加，轻度哮喘发作减少，哮喘相关的生活质量得到明显