第十五章-镇痛药.ppt

第十五章镇痛药 是机体受到损伤时发生的一种不愉快的感觉和情绪性体验 是一组复杂的病理 生理改变的临床表现 慢痛 钝痛 定位不明确的 烧灼痛 发生较慢 持续时间长 感染性炎症 腹痛 牙痛 快痛 锐痛 尖锐而定位清楚的刺痛 刺激时立即发生 刺激消除后立即消失 严重创伤 烧伤 心梗 疼痛分类 痛觉冲动发生部位 躯体痛 身体表面和深层组织 锐痛 钝痛内脏痛神经痛 镇痛药 作用于CNS 在不影响患者意识状态下选择性地解除或减轻疼痛的药物 概念 狭义镇痛药广义镇痛药 阿片生物碱 吗啡 可待因 人工合成镇痛药 度冷丁 阿片受体及阿片肽 补充 一 阿片受体 阿片受体的多型性及功能 m 与镇痛 呼吸抑制 欣快感 药物依存有关k 与镇痛 缩瞳 镇静有关d 与精神活动有关 研究史 吗啡1803年被分离1962年邹冈证明镇痛部位在第三脑室周围灰质 1973年Snyder等提出脑内存在阿片受体 1975年Hughes等成功分离出脑啡肽 1992 1993年克隆出 阿片受体 阿片受体在体内的分布 阿片受体分布广泛 在中枢神经系统中自脊髓至大脑皮层均有存在 如 边缘系统 蓝斑核 脊髓胶质区 丘脑内侧 脑室及导水管周围灰质 中脑顶盖前核 孤束核 极后区 迷走神经背核 肠肌 镇痛药的作用部位 早在1962年 我国学者邹岗等采用脑室内注射微量吗啡证明 吗啡镇痛部位主要在丘脑第三脑室周围灰质 1973年证实脑内有阿片受体存在 其在中枢神经系统内分布广泛而密度不均 发现受体密度最高的边缘系统和蓝斑 受体密度较高的脊髓胶质区 丘脑内侧 脑室及导水管周围灰质 与痛觉传导通路相一致 阿片 R 脑腓肽 痛觉初级传入纤维 P物质 P物质 R 接受N元 图12 1 含脑啡肽N元 镇痛药镇痛作用机制 吗啡等阿片类药物可通过 1 激动脊髓胶质区的阿片 R模拟脑啡肽的作用 P物质 脊髓水平镇痛作用 2 激动脑室导水管周围灰质和丘脑的阿片 R 脊髓以上水平镇痛作用 3 激动边缘系统的阿片 R 消除因疼痛引起的紧张 恐惧情绪 提高对疼痛的耐受性 4 激动蓝斑核的阿片 R 引起欣快 5 激动延脑孤束核阿片 R 镇咳 呼吸抑制 中枢交感张力降低 胃肠活动 镇痛药镇痛作用机制 第1节阿片生物碱类药 来源及构效关系 阿片类生物碱 按化学结构分为 菲类 吗啡 可待因 镇痛作用异喹啉类 罂粟碱 平滑肌松弛作用 吗啡是阿片生物碱类镇痛药的代表 是罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物 含有吗啡 可待因等20余种生物碱 含阿片生物碱类植物 罂粟 1803年首先从阿片中提取得到阿片生物碱吗啡纯品 海洛因 可待因 冰毒 大麻 摇头丸 吗啡 鸦片 罂粟 吗啡 体内过程 口服易吸收 生物可用度低 临床常采用注射给药 吸收入血后约有1 3与血浆蛋白结合 游离型吗啡能迅速分布于全身组织 但仅有少量通过血脑屏障 已足以发挥药理作用 主要在肝内代谢 小量游离型白肾排泄 尚有少量可自乳腺排出 t1 2为2 5 3h 药理作用 1 中枢作用 镇痛 镇静 抑制呼吸 镇咳 缩瞳 催吐 作用强 持久 4 5h 对各种疼痛都有效慢性钝痛 间断性锐痛伴有明显镇静作用 并有明显的欣快感 机制 降低呼吸中枢对血液中的CO2张力的敏感性 抑制咳嗽中枢 作用于延脑的孤束核的阿片受体 作用于中脑前盖核的阿片R 兴奋动眼神经缩瞳核 吗啡 兴奋延脑的CTZ 引起恶心呕吐 消化道 止泻 便秘 胃蠕动 排空延迟 大 小肠张力 推进行蠕动 回盲瓣 肛门括约肌张力 抑制消化腺 CNS 2 平滑肌兴奋 药理作用 2 平滑肌作用 胆道平滑肌痉挛 胆绞痛 输尿管平滑肌收缩 肾绞痛 膀胱括约肌张力 尿潴留 支气管平滑肌收缩 诱发哮喘3心血管作用 血管扩张 血压下降机制 1 抑制血管运动中枢 扩张外周血管 2 促进组胺释放 3 抑制呼吸 C02蓄积 血管扩张 尤其是脑血管 4 抑制免疫系统 吗啡吸食者易感HIV 药理作用 1镇痛 急性锐痛 心梗引起的心绞痛 内脏绞痛 解痉药 临床应用 2心源性哮喘左心衰 急性肺水肿 肺换气功能 CO2潴留 呼吸困难吗啡 镇静 消除不安 耗氧量 外周血管扩张 外周阻力 回心血量 心脏功能 抑制呼吸中枢 呼吸中枢对CO2的敏感性 症状缓解3止泻 心源性哮喘左心衰 急性肺水肿 呼吸困难 需强心 利尿 扩血管等综合治疗除用强心苷 氨茶碱外 用吗啡 吗啡的不良反应 1 一般不良反应 眩晕 恶心 呕吐 便秘 排尿困难 嗜睡等 新生儿 婴儿由于血脑屏障发育不全 吗啡易进入中枢发生呼吸抑制 2 耐受性和依赖性 吗啡反复连续应用 易产生耐受 成瘾 3 急性中毒 吗啡用量过大可致急性中毒 主要表现为昏迷 瞳孔极度缩小呈针尖样 中毒晚期严重缺氧 瞳孔散大 呼吸高度抑制 血压降低 可因呼吸麻痹致死 抢救措施采取人工呼吸 给氧气及静注吗啡拮抗剂纳洛酮 也可应用中枢兴奋药尼可刹米兴奋呼吸 吗啡 禁忌证 吗啡禁用于下列情况 1 诊断末明确的急性腹痛 2 分娩止痛 哺乳期妇女止痛 由于吗啡易通过胎盘 乳汁进入胎儿或婴儿体内 引起窒息或呼吸抑制 吗啡还能对抗催产素对子宫的兴奋作用 使产程延长 3 支气管哮喘 肺原性心脏病 由于吗啡抑制呼吸中枢 抑制咳嗽反射及促使组胺释放 4 颅脑损伤致颅内压升高患者 吗啡可继发地引起颅内压升高 可待因 又名甲基吗啡口服易吸收 在肝内有少量 1 10 脱去甲基转变为吗啡 镇痛作用仅为吗啡的1 10 1 12 镇咳作用约为吗啡的1 4 应用镇咳剂量时 抑制呼吸作用很弱 成瘾性也很弱 临床用作中枢性镇咳药 一次用药 作用可维持3 4小时 第2节人工合成镇痛药 一 阿片受体激动药哌替啶 又名度冷丁 体内过程 口服易吸收 肌内注射吸收更快 故临床常采用注射给药 可通过胎盘屏障进入胎儿体内 主要在肝代谢生成哌替酸和去甲哌替啶 后者有中枢兴奋作用 可能是中毒时引起惊厥的原因 代谢产物以游离型或结合型随尿排出 少量可自乳腺泌出 t1 2约3小时 药理作用 1 中枢作用 镇痛 镇静 较吗啡弱而短 镇痛效力为吗啡的1 10 持续2 4h 抑制呼吸 作用强度与吗啡相似 镇咳 缩瞳作用不明显2 兴奋平滑肌 作用与吗啡相似而较弱 持续时间也较短 不致引起便秘 也无止泻作用 兴奋胆道括约肌作用较弱 大剂量可收缩支气管平滑肌 对妊娠末期的子宫正常的节律收缩无影响 不延长产程3 扩张血管 引起体位性低血压和脑血管扩张而升高脑脊液压力 临床应用 1 急性剧痛 2 心源性哮喘 3 麻醉辅助用药 4 冬眠合剂 不良反应 1 副作用 2 耐受性和依赖性 3 急性中毒 剂量过大引起惊厥等中枢兴奋症状 中毒时纳洛酮不能对抗惊厥作用 需合用巴比妥类药 禁忌证 同吗啡 芬太尼 作用 镇痛效价为吗啡的100倍 im15分钟生效 维持1 2h 芬太尼衍生物有舒芬太尼和阿芬太尼 前者作用更强而久 后者更弱而短 用途 可作为复合麻醉用药 可用于各种剧痛 与氟哌利多配伍用于神经安定镇痛术 不良反应 眩晕 恶心 呕吐 胆压 呼吸抑制 肌肉僵直 可用纳洛酮对抗 依赖性比吗啡低 美沙酮 曲马朵 强痛定 美沙酮 镇痛作用强度与吗啡相似 耐受性与依赖性发生比吗啡慢而轻 易于戒除 用于剧痛 吗啡 海洛因脱毒 曲马朵 通过 阿片 R NA再摄取和增加神经元外5 HT浓度而镇痛 适用于中 重度疼痛 耐受性与依赖性低 强痛定 镇痛作用为吗啡的1 3 内脏绞痛效果差 依赖性低 二 阿片受体部分激动药 喷他佐辛 又名镇痛新 作用特点 阿片 R部分激动剂 主要激动 R 对 R有拮抗作用 依赖性小 列为非麻醉药品 镇痛效力为吗啡的1 3 呼吸抑制作用为1 2 对平滑肌作用较弱 用途 慢性疼痛 产科止痛 同类药 丁丙诺啡 纳布啡 附 阿片受体拮抗药 纳洛酮 结构与吗啡相似 有亲和力 无内在活性 小剂量注射即能翻转吗啡的效应 1 2分钟解除呼吸抑制 易诱导吗啡戒断症状 用途 1 阿片类中毒 2 诊断成隐者 3 试用于休克和昏迷 4 作为工具药 纳曲酮 与纳洛酮相似 强度为纳洛酮2倍 病例讨论 钱某某 女 45岁 家务 患者右上腹绞通 间歇发作已数年 入院前40天 觉绞通发作用后有持续性钝痛 疼痛剧烈时放射至右肩及腰部 并有恶心 呕吐 腹泻等症状 经某医院诊断为 1 胆石症 2 慢性胆囊炎 患者于入院前曾因疼痛注射吗啡 用药后呕吐更加剧烈 疼痛不止 呼吸显著变慢 腹泻却得到控制 来本院后用抗生素以控制炎症 并用度冷丁50mg 肌肉注射 阿托品0 5mg 肌肉注射 每3 4小时一次 并进行手术治疗 手术后患者伤口疼痛 继续注射度冷丁50mg 每日两次 并同时注射阿托品 十天后痊愈出院 出院后仍感伤口疼痛 继续注射度冷丁 思想上也很迫切 需要注射此药 如果一天不注射 则情绪不安 手脚发麻 气急 说话含糊 甚至发脾气 不听劝说 一打针就安静舒服 现每天需注射度冷丁4次 每天300 400mg 晚上还须加巴比妥类始能安