抗心律失常药物临床应用的现代观点幻灯.ppt

1 抗心律失常药物临床应用的现代观点 泰山医学院附属医院李秀昌 2 主要内容 一 抗心律失常药物的再评价二 抗心律失常药物临床应用中的某些具体问题三 心律失常治疗的未来趋势 3 前言 当前心律失常的治疗主要有两个方面 药物治疗及非药物治疗 且均取得了长足的发展 但抗心律失常药物的应用 仍不失为是临床上最重要的 最先试用的一种手段 4 前言 自从CAST CardiacArrhythmiaSupprassionTrial CAST 心律失常抑制试验 结果报告后 对以往抗心律失常药物选择的认识 提出了新的挑战 出乎意料地改变了抗心律失常药物应用的观点 对传统抗心律失常药物应该重新评价 5 心律失常抑制研究 CAST 综述 2309例病例中1727例心律失常得到抑制 1455 英卡尼 氟卡尼或安慰剂 262 莫雷西或安慰剂 随访 平均9 7个月 心律失常死亡 氟卡尼 英卡尼 4 5 安慰剂 1 2 总死亡率 氟卡尼 英卡尼 7 7 安慰剂 3 0 6 Coplen荟萃分析摘要 奎尼丁对维持窦性心律的疗效和安全性6个研究包括808个病人 随访12个月窦性心律患者的百分比总死亡率3m6m12m 奎尼丁6958502 9安慰剂4533250 8 7 评价抗心律失常药物的标准 主要看应用后是否达到预期的目的 而治疗任何类型心律失常的目的 1 缓解症状 2 改善生活质量 3 预防因心律失常发生的死亡 4 延长生存期 8 一 抗心律失常药物的再评价 目前临床上有多种抗心律失常药物 在此仅对每一类药物做一总的评价 或对代表性药物进行重点介绍 当今国内外仍然沿用1971年VaughanWilliams提出的 后经Harrision修改的分类方法 把抗心律失常药物分为四类 现分别做一评价 9 一 抗心律失常药物的再评价 一 类 钠通道阻滞剂分类 Ia类 奎尼丁 普鲁卡因酰胺 吡哌醇 阿义吗林 常咯林等 Ib类 利多卡因 美西律 苯妥英钠 乙吗噻嗪 茚丙胺等 Ic类 氟卡尼 恩卡尼 劳卡尼 心律平 环苯唑啉等 现对I类抗心律失常药物的价值 有了新的认识 10 一 类 钠通道阻滞剂 评价 1 单独应用 类药物治疗心律失常 可使病死率增加 莫雷辛 心律平 氟卡因 英卡因等均是如此 2 类药物的近期疗效还是好的 只不过能增加病死率 尤其长期应用 3 类药物 阻滞剂 可降低病死率 4 心衰并心律失常患者 应用奎尼丁后 也使病死率增加 所以国外认为 类药物是魔鬼 尽量不用或慎用 11 一 抗心律失常药物的再评价 二 类 受体阻滞剂分类以 1受体选择性和内在活性为纲的分类法 A类 无内在活性的 1 2阻滞剂 如心得安 噻吗心安 索他洛尔 纳多洛尔等 B类 有内在活性的 1 2阻滞剂 如心得静 心得平 心得舒等 12 二 类 受体阻滞剂 2A类 无内在活性的 1阻滞剂 如氨酰心安 美多心安 倍他洛尔等 2B类 有内在活性的 1阻滞剂 如醋丁心安 心得宁等 3类 1 阻滞剂 如卡维地洛尔 无内在活性 柳安苄心定 弱内在活性 等 13 目前从实用的观点分类法 1 第一代特点 非心脏选择性 阻滞剂 使 1 2受体均失活 无附加作用 指阻断 受体以外的作用 不宜用于心衰的治疗 代表药物 无内在拟交感活性药 普萘洛尔 噻吗洛尔 纳多洛尔 索他洛尔 有内在拟交感活性药 吲哚洛尔 氧烯洛尔 烯丙洛尔 14 2 第二代特点 心脏选择性 1 阻滞剂 多无附加作用可试用于心衰的治疗 代表药物 无内在拟交感活性药 阿替洛尔 美多洛尔 艾司洛尔 有弱内在拟交感活性 有内在拟交感活性药 醋丁洛尔 15 3 第三代特点 心脏非选择性 阻滞剂 主要阻断 1受体 一定程度地阻断 2受体 有的还阻断 受体 有附加作用 用于心衰的治疗 均无或仅有弱内在拟交感活性作用 16 代表药物 卡维洛尔 阻断 1 受体 兼阻断 2受体兼阻断 1受体 扩张血管 抗氧化 抗自由基 Ca 2拮抗剂 抑制SMC增殖 拉贝洛尔 阻断 受体 兼阻断 1受体 布兴洛尔 阻断 受体 兼阻断 2受体 抗心律失常 比索洛尔 阻断阻断 1受体 兼阻断 2受体 抗心律失常 17 二 类 受体阻滞剂 评价 1 心衰 心律失常患者 应用 阻滞剂好 可使病死率降低 2 心衰 心律失常患者 应用 阻滞剂 ACEI 可改善预后 3 无心衰的心律失常患者 应用 阻滞剂 疗效差 4 心衰而无心律失常患者 应用卡维地洛尔 可使病死率降低 18 二 类 受体阻滞剂 选用问题 1 有内在活性的 阻滞剂疗效差 尽量少用 2 1受体选择性强的阻滞剂 氨酰心安 美多心安等 抗心律失常疗效差 3 非选择性且无内在活性的 阻滞剂 卡维洛尔 布兴洛尔 心得安等 抗心律失常疗效好 19 一 抗心律失常药物的再评价 三 延长动作电位时程的药代表性药物 溴苄胺乙胺碘呋酮Sotalol d dl Dofetilide 20 三 延长动作电位时程的药物 新型 类药物 DronedaroneIbutilideAzimilideTrecetilideTedisamal 21 三 延长动作电位时程的药物 III类药物应用的现状 1 III类药物 ICD联用日趋增多 这可减少ICD放电频率 2 III类药物越来越多地用于预防AF或AFI的发生 3 III类药物用于心脏手术后SVT的发生具有重要的作用 4 静注胺碘酮治疗不稳定性室性心律失常有疗效 5 静注胺碘酮抢救心脏骤停正在研究中 22 三 延长动作电位时程的药 III类药物主要用于下列病人 1 频发或反复室早患者 2 左室功能损害的患者 3 具有上述两类特征的患者 4 房颤 房扑患者 23 三 延长动作电位时程的药 III类药物中最主要的 也是当前应用最广泛的是胺碘酮 它是强效 长效 广谱抗心律失常药物 胺碘酮作用特点 是K Na Ca2 通道阻滞剂 但主要是阻断K 通道 是 受体阻滞剂 胺碘酮的药动学特点 是三室型药物 半衰期长 排泄慢 作用持久 24 三 延长动作电位时程的药 评价 1 乙胺碘呋酮 1 用于心律失常治疗 可使病死率下降 尤其当心率 90次 分时 可明显降低病死率 当心率 90次 分时 病死率下降不明显 2 可用于高危心梗或心衰合并心律失常患者 用药2年 可使总病死率下降13 使心律失常病死率下降1 3 25 胺碘铜 B联合用药 EMIAT及CAMIAT显示 应用预防剂量的胺碘铜 B 可明显降低心梗后高危人群的心梗性死亡的危险性 降低心率失常性心脏性死亡的危险性 及降低复苏后 resuscitated 心脏停跳的危险性 虽然该两药联用可导致心动过缓 但病人尚能耐受 26 心梗后高危人群 LVEF 40 PVC 10次 h 1陈成串的非持续性室速 EMIAT EuropeanMyocardialInfarctAmiodaroneTrial Lancet1997 349 675 682 CAMIAT CanadianAmiodaroneMyocardialInfarctionArrhythmiaTrial Lancet1997 349 675 682 27 1 乙胺碘呋酮评价 3 胺碘酮用于非缺血性 如扩张型 心肌病 可降低心律失常病死率 使猝死 心律失常死亡 率下降29 使总死亡率下降3 胺碘酮较溴苄胺好 4 胺碘酮的副作用总起来说是安全的 28 乙胺碘呋酮副作用 甲减 7 0 甲亢 1 4 周围神经病变 0 5 心动过缓 2 4 肝功异常 1 0 肺纤维化 1 6 后者是最重要的 可能与碘在肺中沉积或与变态反应有关 因此要求在可接受范围内 小量应用更好 152 330mg 日 一般连用12个月 副作用不多 安全 有效 胺碘酮可使Q T间期延长 即使QT 0 60 也不必停药 因QT是均匀地延长 29 III类药物评价 2 Sotalol本药既是 阻滞剂 又是钾通道阻滞剂 能延长动作电位 通常有两种制剂 即dl Sotalol 混旋Sotalol 及d Sotalol 右旋Sotalol 前者因含有 阻滞剂 所以疗效较后者好 有研究表明 陈旧心梗者 当EF 31 时 d Sotalol可使病死率上升 30 DL Sotalol 1 用于安装ICD的病人 固Sotalol能减少快速性心率失常 VT VF 的发生 所以可减少ICD的放电 有报道Sotalol可减少放电频率达46 可节约1 3的电量 ICD放电 电休克 可致病人精神障碍 所以同时应用Sotalol可改善病人精神状态 提高生活质量 应用剂量120mg1次 12h应用禁忌症LQTS 0CHF JCandiovascElectrophysiol1998 9 864 891 31 2 用于Af或者AF的病人用于防治LgafAF是有效的 关键是多大计量为好 最近有资料对应用量进行了专题研究 AmJCandiol 1999 84 270 277 结果表明 应用剂量 80mg2次 日 疗效不佳 120mg 2次 日 是最理想的剂量 既有良好的疗效 又无明显不良反应 160mg2次 日 不良反应明显 应用禁忌症 LQT QT 450ms sss HF EF 28 肾功明显 CC 40ml m 有尖端扭转室速史 有组织结构异常的心脏病者 不宜在门诊应用 但可住院应用 32 3 用于CABG术后Af或AF的病人对于CABG或心胸手术后发生Af或AF时 应用Sotalol也可产生良好的防治效应 一般认为120mg1次 12h即可 且应在术前1 2天及术后几天 4天 连续应用 33 Sotalol用于以上心率失常的防治 其机制主要源于第三类抗心率失常的作用特征 并非源于第二类抗心率失常的作用 相反地 如果sotalol B联合应用 不仅不能增加sotalol的疗效 维持窦率 反而会增加不良反应的发生 主要表现为心动过缓 乏力等 34 3 Dofetilide这也是一个延长动作电位 类抗心率失常药物 且这种电生理的作用 在心率快时较心率慢时更强 因此 Dofetilide这种现象称为 reverse 频率依赖性 这一种药物是由美国FAD提供推出的 预计不久的将来可广泛地应用于临床 35 1 Dofetilide是一个更纯的K 通道阻断剂 能延长心房的复极 repolarization 2 对转复房颤有较好的疗效 DIAMOND试验1997 1998 3 能明显减少新的房颤的发生 DIAMOND CHF实验 1999 NEnglJMed341 857 865 4 其疗效有剂量依赖关系 一般口服125mg 250mg 500mg 2次 日 36 4 用药注意事项 1 该药经肾排泄 所以应根据肾功能状态来调节药量 2 如果用药过程中Q T间期明显延长 通常发生在用药后第二天 应停用该药 3 用药后可能会发生尖端扭转室速 3 2 且76 发生在用药的最初3天之内 37 四 钙通道阻滞剂 分类 1987年WHO提出 按化学结构及其对慢钙通道选择性分类 1 慢钙通道选择性阻滞剂 1 二氢吡啶衍生物 硝苯地平 尼莫地平 尼群地平 尼卡地平 尼索地平 氨氯地平 非洛地平 拉西地平 伊拉地平 氟地平 布地平等 2 苯噻氮唑衍生物 地尔硫卓 克拉硫卓 磷地尔等 3 苯脘胺衍生物 维拉帕米 加洛帕米 阿尼帕米 罗尼帕米等 38 四 钙通道阻滞剂 2 慢钙通道非选择性阻滞剂 1 苯呱嗪衍生物 桂利嗪 氟桂利嗪等 2 普尼拉明衍生物 普尼拉明 芬地林等 3 其他 呱克昔林 依地苯酮等 39 最近按化学结构 药代动力学及药效学来分类 见下表 40 组别第一代第二代第三代 选择性 新剂型 IIa 新化合物 IIb 二氢吡啶类硝苯地平硝苯地平贝尼地平伊拉地平氨氯地平 动脉 尼卡地平 SR GITS 马尼地平尼伐地平拉西地平心脏 尼卡地平尼莫地平尼索地平 SR 尼群地平非洛地平 ER 苯噻氮衍化物 动脉 地尔硫卓地尔硫卓心脏 SR 苯烷胺衍化物 动脉 维拉帕米维拉帕米戈洛帕米心脏 SR 苯并咪唑类 动脉 米倍地尔心脏 SR 缓慢释放 ER 延迟释放 GITS 胃肠道治疗系统 只有第三代是真正的长效CCB 41 四 钙通道阻滞剂 评价 在所有钙通道阻滞剂中 唯一对心律失常有益处的是异搏定 其他所有钙通道阻滞剂用于心律失常治疗均增加病死率 尤其长期应用时 异搏定主要用于快速型心律失常 有效率高 且能降低病死率 42 钙通道阻滞剂评价 异搏定 1 室上速 IV 转复成功率60 90 AVNRT 可终止发作 AVRT 可终止或预防发作 SANRT 转复有效 房性自律性 AAT 及房内折返性室上速 IART 通常无效 旁路前传型室上速 不宜应用 43 钙通道阻滞剂评价 2 房早 一般无效 其他药物无效时可试用 3 室速 特发性室速 十分有效 触发活动多形性室速 十分有效 继发于AMI的自主性室速 有效 44 钙通道阻滞剂评价 合心爽 1 房颤 房扑 可使室率下降 通常转复无效 少数近期发作者可转复成功 2 不宜长期用于心律失常患者 45 抗心律失常药物应用评价小结 1 类钠通道阻滞剂 增加严重心脏病患者心律失常的发生率及总病死率 2 类钠通道阻滞剂 应限制在仅仅用于治疗心脏正常的心律失常的患者 46 抗心律失常药物应用评价小结 3 目前在心律失常的治疗中 应重点使用 类乙胺碘呋酮药物 因这可降低心律失常的病死率及总病死率 后者是由心律失常病死率的降低而下降 其次为应用 阻滞剂 4 电生理检查在判断抗心律失常药物疗效 预后方面是无价值的 运动试验也是如此 47 抗心律失常药物应用评价小结 5 应用ICD治疗心律失常 在降低病死率方面优于常规抗心律失常药物 但与胺碘酮 阻滞剂基本相似 6 对冠心病患者应用搭桥手术 是改善心律失常最好的办法 优于抗心律失常药物 48 抗心律失常药物应用评价小结 7 抗心律失常药物对病死率影响的比较病死率低 1 0 病死率高 1 0 类 类 类 类 49 抗心律失常药物应用评价小结 8 几种抗心律失常药物安全性比较 表1 Table1AntiarrhythmicDrugs SafetyinCHFnotsurenotknownsafePropafenoneProcainamideDolfetilideFlecainideMexiletineAmiodaroneDisopyramideQuinidineSotalol 50 抗心律失常药物应用评价小结 9 几种抗心律失常药物疗效的比较 表2 Table2AntiarrhythmicDrugs EfficacyinCHFContraindicatednotknownProbablyEffectivePropafenoneProcainamideDolfetilideFlecainideMexiletineAmiodaroneDisopyramideQuinidineSotalol 51 抗心律失常药物应用评价小结 总之 胺碘酮在抗心律失常的治疗中 占有突出的地位 因此 JohnCamm教授 Londonst Georges sHospital 于1997年在巴黎一次国际会议上 提出抗心律失常药物可分为两大类 1 胺碘酮 2 其他 52 二 抗心律失常药物在临床应用中某些具体问题 1 心脏骤停复苏后的病人 在维持窦性心律时 不宜使用钙拮抗剂 因该药可阻止窦性心律重建 2 对冠心病病人抗心律失常药物的应用 1 缺血性心脏病 室早 不需抗心律失常药物治疗 2 心绞痛 频发室早 不必抗心律失常治疗 可试用 阻滞剂 53 二 抗心律失常药物在临床应用中某些具体问题 3 缺血性心脏病 严重心律失常 应用 阻滞剂较好 也可应用胺碘酮 或 阻滞剂 胺碘酮更好 这类病人应用Sotalol疗效差 因Sotalol是钾通道阻滞 而胺碘酮不仅是K Na 通道阻滞剂 还是 受体阻滞剂 又是抗凝剂 所以应用胺碘酮较Sotalol为好 54 二 抗心律失常药物在临床应用中某些具体问题 3 房颤时的用药问题 1 I类抗心律失常药物须审慎 因可增加死亡率 2 II类及 类抗心律失常药物疗效不佳 3 III类药物 胺碘酮 小量应用是安全 有效的 55 二 抗心律失常药物在临床应用中某些具体问题 4 胺碘酮在房颤中的应用 指征 1 房颤 EF 0 3 2 房颤 心力衰竭 3 房颤 冠心病 4 房颤 肥厚型或扩张型心肌病 56 二 抗心律失常药物在临床应用中某些具体问题 在心脏结