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第三章 药物代谢动力学Pharmacokinetics 本章掌握 1 药物的吸收 分布及其影响因素 2 酶系及其诱导剂和抑制剂 3 药物排泄途径及其影响肾排泄的因素 4 血浆蛋白结合率 肝肠循环 掌握 5 药动学基本概念及其重要参数之间的相互关系 6 首关消除 7 药峰时间 药峰浓度 表观分布容积 消除半衰期 药 时曲线下面积 生物利用度 清除率 1 被动转运 顺梯度转运 药物依赖于膜两侧的浓度差 从高浓度的一侧向低浓度的一侧扩散转运的过程 大多数药物属于被动转运 1 特点 不需要载体 不消耗能量 无饱和现象和竞争性抑制 第一节药物体内过程一 药物的跨膜转运 生物膜的基本结构 细胞膜和亚细胞膜 线粒体膜 微粒体 细胞核膜 小囊泡膜 总称为生物膜 生物膜主要由蛋白质 60 75 与不连续的脂质双分子层 25 40 主要是磷脂 所组成 蛋白质分布在脂质层的两侧 有些则嵌入膜内部 膜上有膜孔 直径约8 及特殊转运系统 由于生物膜主要由脂质构成 故脂溶性药物易通过 由于具有膜孔 所以水及水溶性 非极性小分子药物也能通过 由于有特殊的转运系统 所以水溶性大分子物质也能选择性地通过生物膜 2 影响扩散速度的因素 膜两侧的药物浓度差 药物的理化性质 分子量小 脂溶性大 极性小 非解离型的药物易通过生物膜转运 反之难跨膜转运 2 主动转运 是一种逆浓度 或电位 差的转运 特点 需要载体 消耗能量 有饱和现象和竞争性抑制 二 药物的体内过程 体内药物浓度随时间变化的动力学规律 血管 血管 组织 药物 蛋白 肾排泄 肝代谢 吸收 分布 药物体内过程 一 药物的吸收 absorption 1 胃肠道给药方式口服 peros 舌下 sublingual 直肠 perrectum 吸收部位口服小肠粘膜舌下颊粘膜直肠直肠粘膜首关消除 firstpasselimination 2 注射给药静脉注射 intravenousinjection iv 静脉滴注 intravenousinfusion ivindrop 肌内注射 intramuscularinjection im 皮下注射 subcutaneousinjection sc 3 呼吸道给药肺泡吸收5 m左右微粒小支气管沉积10 m左右微粒鼻咽部喷雾剂4 经皮给药脂溶性促皮吸收剂 吸收速度与程度主要取决于药物的理化性质 剂型 剂量和给药途径 1 消化道吸收 1 口腔粘膜 脂溶性药物如硝酸甘油 舌下给药 以简单扩散方式被吸收 2 胃 小的水溶性分子如酒精可自胃粘膜吸收 3 小肠 大肠 大多数药物在小肠被吸收 4 影响药物在胃和肠中吸收的因素 溶解度 多数药物以脂溶扩散的方式被吸收 PH PH主要通过改变解离与非解离分子的比值而影响吸收 弱酸性药物在酸性环境中非解离型多 脂溶性大 吸收多 但在碱性环境中 解离型多 脂溶性小 吸收小 弱碱性药物在碱性环境中非解离型多 脂溶性大 吸收多 但在酸性环境中 解离型多 脂溶性小 吸收少 某人过量服用苯巴比妥 酸性药 中毒 有何办法加速脑内药物排至外周 并从尿内排出 问题 5 首过消除 某些药物通过肠粘膜及肝脏时经受药物代谢酶灭活代谢 进入体循环的药量减少 2 皮下和肌肉组织吸收 药物脂溶性高 局部血流量大易吸收 代谢 代谢 粪 作用部位检测部位 肠壁 吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位 门静脉 首过消除 Firstpasseliminaiton 二 分布 distribution 与血浆蛋白结合D PDP竞争置换结合型99 游离型1 结合型98 游离型2 再分布胞内外分布pH7 4pH7 0 决定药物在体内分布的因素 1 药物的理化性质 如分子大小 脂溶性 2 药物与血浆蛋白的结合率 为可逆性疏松结合 结合型药物分子量增大 不能跨膜转运 代谢和排泄 并暂时失去药理活性 某些药物可在血浆蛋白结合部位上发生竞争排挤现象 3 药物与组织的亲和力 如碘在甲状腺中浓度比血浆高1万倍 4 特殊屏障 1 血脑屏障 血液与脑细胞 血液与脑脊液 脑脊液与脑细胞之间的屏障 分子量小脂溶性高的药物易通过血脑屏障 2 胎盘屏障 某些药物可通过此屏障引起胎儿不良反应 5 体液PH 如用碳酸氢钠碱化血液和尿 促进巴比妥类药物由脑细胞向血浆中转运和从尿排泄 三 生物转化 biotransformation 药物代谢drugmetabolism 定义后果 代谢失活 代谢活化 毒性增加步骤 相反应 第一步 氧化还原水解极性增加 相反应 第二步 结合反应极性进一步增加葡萄糖醛酸 硫酸 谷胱甘肽 甘氨酸 1 生物转化类型及其催化酶 1 生物转化类型 第一相反应 包括氧化 还原 水解 是母药加入极性基因如 OH 产物的多数是灭活的代谢物 但也有少数药物变为活性或毒性代谢物 第二相反应 结合反应 是母药或代谢物与内源性物质如葡萄糖醛酸和甘氨酸结合 结合的产物一般是极性高 水溶性大 药物活性减弱或消失 部位 肝脏微粒体主要酶系 细胞色素P450酶系统 cytochromeP450enzymaticsystem 临床意义 肝药酶诱导剂肝药酶抑制剂 药物相互作用 2 催化酶 专一性酶 如乙酰胆碱酯酶 AchE 单胺氧化酶 它们分别转化Ach和单胺类药物 非专一性酶 肝微粒体混合功能氧化酶 肝药酶 组成 细胞色素P450 细胞色素b5和辅酶 NADPH 功能 促进多种药物和生理代谢物的生物转化 2 肝药酶的诱导剂和抑制剂 1 诱导剂 如苯巴比妥钠和苯妥英钠 能诱导酶的活性 加速自身或其它药物的代谢 使药物效应减弱 如苯巴比妥长期应用后产生耐受性 2 抑制剂 如异烟肼和氯霉素 能抑制酶的活性 降低其它药物的代谢 使药物效应敏化 四 排泄 Excretion 肾脏 主要 消化道肺皮肤唾液乳汁等 途径 1 肾排泄 主要排泄途径 1 药物从肾小管中重吸收量与尿液PH有关 弱酸性药在酸性尿中非解离型多 易重吸收 排泄慢 在碱性尿中 解离型多 重吸收少 排泄快 如弱酸性巴比妥类中毒时 用碳酸氢钠以碱化尿液 促进排泄 2 同类药物之间有竞争性抑制排泄现象 如丙磺舒抑制青霉素自肾小管分泌 2 胆汁排泄 许多药物如洋地黄毒甙或其它代谢物从肝细胞经胆汁排入小肠中 结合型药物在肠中受细菌或酶的水解后可被重吸收 形成肝肠循环 3 乳汁排泄 某些药物如吗啡经乳汁排泄 故哺乳期用药时应注意 Liver Gut Fecesexcretion Portalvein 胆汁排泄 biliaryexcretion 和肝肠循环 Enterohepaticrecycling Bileduct 一 药物浓度和时间曲线血浆药物浓度随时间的变化过程称时量关系 以浓度或对数浓度为纵坐标和以时间为横坐标作图为时量曲线 第二节体内药量变化的时间过程 时量关系与时量曲线 时量关系与时量曲线峰值 Cmax 达峰时间 Tpeak 血浆半衰期 t1 2 曲线下面积 AUC 三 药物消除动力学1 恒量消除 零级动力学消除 每单位时间内消除恒定数量的药物 这是由于血药浓度过高 超出了机体消除能力的极限 当血药浓度下降至最大消除能力以下时 则按一级动力学消除 特点 1 药物血浆半衰期 t1 2 随血浆浓度高低而变化 2 时量曲线用普通坐标时为直线 2 恒比消除 一级动力学 每单位时间内消除恒定比例的药量 由于血药浓度较低 未超出机体消除能力的极限 特点 1 药物血浆t1 2恒定 不随血药浓度高低而变化 2 时量曲线用普通坐标时为曲线 血药浓度改为对数尺度时呈直线 四 药代动力学重要参数 生物利用度表观分布容积血浆清除率血浆半衰期 一 生物利用度 不同剂型的药物能吸收并经首过消除后进入体循环的相对份量及速度 A 进入体循环药物量 F 生物利用度 100 D 服药剂量 绝对生物利用度 相对生物利用度 二 表观分布容积 Vd 药在体内达到平衡时 按血药浓度 C 推算体内药物总量 A 在理论上应占有的体液容积 Vd L A mg C mg L 静脉注射2g磺胺药 其血药浓度为10mg 经计算其表观分布容积为A 0 5LB 2LC 5LD 20LE 200L D 三 血浆清除率每单位时间内能将多少升血中的某药全部消除 L min或h 消除速率常数 K 某单位时间内药物被消除的百分速率数 四 半衰期 t1 2 血浆血药浓度下降一半所需的时间 t1 2 0 693 K t1 2是决定给药间隔时间的重要依据 1 连续分次给药 即每隔一定时间 如一个t1 2 给予等量的药物时 血药浓度波动地上升 经5个t1 2达Css 当首次剂量加倍 负荷剂量 时 血药浓度迅速达到Css 2 单次给药时 经5个t1 2体内药量基本消除 96 五 连续多次给药的血药浓度变化 连续多次给药或单次给药血