血小板GPIIbIIIa受体拮抗剂.ppt

血小板GPIIb IIIa受体拮抗剂的临床应用及进展 ACS发病机制和治疗策略抗血小板药物的作用机制GPIIb IIIa拮抗剂临床研究汇总盐酸替罗非班的临床研究欣维宁的药理作用和临床研究GPIIb IIIa临床应用常见问题 内容提要 ACS发病机制和治疗策略 非ST段抬高ACS病理生理 在斑块破裂处纤维蛋白原通过GPIIb IIIa受体相互交联 血小板 纤维蛋白原 斑块破裂 GPIIb IIIa 富含血小板血栓在冠脉内形成部分堵塞 未堵塞管腔 血栓 动脉壁 溶栓无效抗血小板有效 ST段抬高MI病理生理 在斑块破裂处纤维蛋白网使聚集的血小板稳定 血小板 红细胞 纤维蛋白网 GPIIb IIIa 血栓完全堵塞冠脉 溶栓有效抗血小板也有效 凝血酶生成 组织因子 黏附分子 血小板激活 血管壁炎症反应 PCI血栓形成主要机制 血小板 小而无核的血细胞 主要功能是维持止血在循环中的数量约1 5兆 寿命约10天黏附于血管内皮的破裂处与激活物接触后 血小板细胞膜和形状发生改变血小板激活后分泌凝血因子 血管收缩物质和生长因子 稳定的血小板 激活的血小板 血小板粘附和激活 TXA2 ADP 凝血酶 血小板聚集 纤维蛋白原或vWf因子 GPIIb IIIa Ca2 Ca2 Ca2 Ca2 血小板在血栓形成中的作用 血小板聚集 为血栓形成的前提和核心 凝血系统激活的前提和核心 没有血小板激活 就没有血栓形成抗血小板治疗 是ACS的首要治疗措施之一 STEMI Clinicalfinding ECG Serummarkers Riskassessment Non cardiacchestpain Stableangina UA NSTEMI Negative Positive ST Twavechanges STelevation Lowprobability Medium highrisk ThrombolysisPrimaryPCI Aspirin GPIIb IIIainhibitorclopidogrel heparin LMWH anti ischemicRxEarlyinvasiveRx Discharge Negative DiagnosticruleoutMI ACSpathway STEMI Negative Atypicalpain Lowrisk Aspirin heparin low molecular weightheparin LMWH clopidogrelAnti ischemicRxEarlyconservativetherapy Ongoingpain DM diabetesmellitus Cannon Braunwald HeartDisease 2001 Restpain Post MI DM PriorAspirin Exertionalpain TheSpectrumofACS 主要抗血小板药物的作用机制 凝血酶胶原5 羟色胺肾上腺素 血小板活化 活化的血小板 COX ADP受体拮抗剂 GpIIb IIIa受体 主要抗血小板药物作用机制 WhiteHD AmJCardiol 1997 80 4A 2B 10B GPIIb IIIa受体拮抗剂作用机制 Restingplatelet Plaqueruptureandplateletadhesion Plateletactivation Preventionofplateletaggregation GPIIb IIIaexpression Fibrinogen GPIIb IIIainhibitor vWF vWF vWF Agonists released VesselWall 大量循证医学研究证实GPIIb IIIa受体拮抗剂显著改善ACS和PCI患者临床预后 1 30天死亡 27 P 0 024 GPIIb IIIa受体拮抗剂在PCI中的应用 KongD etal AmJCardiol 2003 92 651 655 9 GPIIb IIIa受体拮抗剂在ACS中的应用 GPIIb IIIa在糖尿病人中的应用 RoffiM etal Circulation 2001 104 2767 2771 withpermission 30天死亡 2163687362167741211576458 PURSUITPRISMPRISM PLUSGUSTOIVPARAGONAPARAGONBPooled 6 1 4 2 6 7 7 8 6 2 4 8 6 2 5 1 1 8 3 6 5 0 4 6 4 9 4 6 P 33P 07P 17P 022P 51P 93P 007 TrialNOddsRatio 95 ClPlaceboIIb IIIa Breslow Day P 50IIb IIIaBetterPlaceboBetterOR 0 74 00 511 52 26 P 0 007 GPIIb IIIa受体拮抗剂替罗非班的临床研究 TheRESTOREInvestigators Circulation 1997 96 1445 1453 ThePRISM PLUSStudyInvestigators NEnglJMed 1998 338 1488 1497 替罗非班的临床研究 RESTORETirofiban对高危冠脉介入病人预后和再狭窄疗效的随机试验PRISM PLUSTirofiban对不稳定心肌缺血病人治疗研究 RESTORE 用药方法 UA AMI 72Hrn 2141 阿司匹林325mg肝素10000uiv介入导丝通过冠脉病变 随机分组 tirofiban10ug kgiv3min0 15ug kg 1 min 1 36h 安慰剂10ug kgiv3min0 15ug kg 1 min 1 36h ACT300 400S n 1071 n 1070 术后应停用肝素 当ACT 180s时 拔除动静脉鞘管 替罗非班持续输注36小时 TheRESTOREInvestigators Circulation 1997 96 1445 1453 联合终点 需紧急血运重建者 30天内安慰剂组为10 5 tirofiban组8 相对下降24 p 0 052 TheRESTOREInvestigators Circulation 1997 96 1445 1453 RESTORE 联合终点死亡 MI 紧急血运重建 RR 30 RR 40 RR 24 RR 40 P 0 002 2Days 7Days 30Days 8 7 5 2 9 8 6 9 10 5 8 0 紧急血运重建 0 5 10 15 安慰剂替罗非班组 RR 24 P 0 052 RR 30 P 0 016 联合终点 RESTORE 联合终点死亡 MI 紧急血运重建 40 30 24 TheRESTOREInvestigators Circulation 1997 96 1445 1453 RESTORE 30天MI发生率 30天发生MI的比例 安慰剂组5 7 tirofiban组4 2 下降26 p 0 113 即使是在PCI早期发生了MI 但停用tirofiban后未见任何反弹迹象 TheRESTOREInvestigators Circulation 1997 96 1445 1453 5 7 4 2 RR 26 RESTORE 出血发生率 TheRESTOREInvestigators Circulation 1997 96 1445 1453 RESTORE结论 ACS接受PCI患者使用tirofiban可有效预防不良心脏事件的发生联合终点 死亡 MI 紧急血运重建48小时 40 p 0 002第7天 30 p 0 016第30天 24 p 0 052两组间主要出血并发症无明显差异 P 0 096 两组间严重血小板减少 50000 mm3 均罕见替罗非班组0 2 安慰剂组0 1 P 1 000 PRISM PLUS UA NSTEMIn 1570阿司匹林325mg 随机 tirofiban0 4ug kg miv30min0 1ug kg miv 48h肝素1000u hiv 48h 肝素5000uiv1000u hiv 48h Aptt 2倍 n 773 n 797 PCI n 475 tirofiban0 1ug kg miv 12 24h肝素5000 7500uiv然后1000u hiv 肝素5000 7500uiv然后1000u hiv 介入术后停用肝素 拔除鞘管前最少2小时 术后Tirofiban持续应用12 24小时 ThePRISM PLUSStudyInvestigators NEnglJMed 1998 338 1488 1497 PRISM PLUS RR riskreduction ThePRISM PLUSStudyInvestigators NEnglJMed 1998 338 1488 1497 RR 66 P 0 01 2Days 7Days RR 43 P 0 006 RR 30 P 0 03 30Days 2 6 0 9 8 3 4 9 11 9 8 7 0 5 10 15 Heparin n 797 Tirofiban Heparin n 773 死亡 心梗患者 66 43 30 死亡 心梗患者 PCI前输注48小时 术中及术后持续输注12 24小时 平均输注 71 3 20小时 PRISM PLUS ThePRISM PLUSStudyInvestigators NEnglJMed 1998 338 1488 1497 4 PRISM PLUS Death MIinDiabetes 4 7 1 2 3 1 Th rouxP etal Circulation 2000 102 2466 2472 Heparin n 193 Tirofiban Heparin n 169 Patients 9 3 0 0 P 0 03 15 5 P 0 002 19 2 11 2 P 0 03 Day7 Day30 Day180 48hours P 0 005 100 87 70 42 替罗非班显著降低UA NSTEMI患者TnI水平 Heparin n 52 Tirofiban Heparin n 53 TnI ng mL 基线 峰值 0 6 12 18 PRISM PLUS研究 JanuzziJL etal AmJCardiol 2000 86 713 717 3 2 8 5 P 0 016 24小时平均 PRISM PLUS 出血发生率 PRISM PLUSStudyInvestigators NEnglJMed 1998 338 1488 1497 n 773 n 797 P 0 34 主要出血的定义 血红蛋白下降 4 0g dl 需输血 2u 需外科纠正出血 颅内出血 腹膜后出血 任何复合出血情况 ACS患者接受tirofiban治疗可有效减少不良心脏事件的发生对于所有患者联合终点 死亡 MI48小时 66 p 0 01第7天 43 p 0 006第30天 30 p 0 036个月 22 p 0 06对于行PCI的患者在术前 术中 术后持续滴注第30天死亡 MI 44 p 0 03与肝素合用出血副作用未见明显增加 P 0 34 PRISM PLUS 结论 国内第一个GPIIb IIIa受体拮抗剂 欣维宁药理作用和临床研究 药理作用 抗血小板聚集作用 欣维宁对血小板聚集率 的影响 X S 试验组 n 101 实测值对照组 n 99 实测值给药前54 0 19 357 0 20 4给药后29 1 21 652 1 19 5变化率 24 9 23 7 4 9 24 9实验组给药前后及两组之间的变化均有显著性 主要药代动力学的相关参数 半衰期 约为2 3小时达峰时间 静注后5分钟血小板抑制率大于93 静注时 替罗非班对离体血小板聚集的抑制剂量和浓度成正比 受体的可逆性停药1 5 4小时 血小板的功能迅速恢复 三种静脉GP b a受体抑制剂的比较 JACC2001 药代动力学曲线 三种静脉GP b a受体抑制剂的比较 对血小板抑制的可逆性 血小板聚集率 100 80 60 40 20 0 0 6 12 18 24 30 36 依替巴肽 替罗非班 阿昔单抗 停用药物 小时 三种静脉GP b a受体抑制剂的比较 ScarboroughRM etal Circulation 1999 100 437 444 欣维宁 盐酸替罗非班 治疗急性冠状动脉综合症有效性和安全性临床研究 欣维宁临床研究协作组 华中科技大学同济医学院附属同济医院华中科技大学同济医学院附属协和医院郑州大学国家药品临床研究基地 郑州大学附属第一医院 华中科技大学同济医学院临床药理研究所 临床心血管病杂志 2006年4月第22卷第4期 方法一项随机 双盲 多中心研究200例24h内伴有反复发作胸痛及典型的ST T改变或血清酶水平改变已接受Asprin治疗的UA NSTEMI患者疗效观察指标 1 任何原因的死亡2 新的MI3 顽固性缺血状态4 血小板聚集率安全性评价 1 不良反应2 对一般生命体征的影响3 实验室检查 欣维宁 验证临床研究 欣维宁 验证临床研究 给药方法试验组 1 欣维宁 0 4ug kg min30分钟 随后0 1ug kg min 2 5天2 肝素5000IU 静脉注射 随后1000IU h静脉点滴 试验中期调整肝素剂量 负荷量和维持量均减半 同时根据APTT值调整肝素剂量 使APTT控制在正常水平的1 5 2倍 3 阿司匹林肠溶片对照组 安慰剂 肝素 ASA 用法用量同上 RRR 55 P 0 096 4 5Days RR 52 6 P 0 01 30Days 13 1 5 9 29 3 13 9 0 10 20 30 Heparin n 99 Tirofiban Heparin n 101 死亡 心梗 顽固性缺血患者 55 52 6 欣维宁 验证临床研究 欣维宁 验证临床研究 对血小板聚集率的影响 安全性 出血不良反应 欣维宁 验证临床研究 欣维宁作为一种可逆性的GPIIb IIIa受体抑制剂 作用机制新颖 安全性好 疗效确切 欣维宁与肝素 ASA合用可降低ACS患者心血管事件的发生率 其疗效优于单纯的肝素 ASA联合用药 这与国外PRISM PLUS得到的结果基本一致 结论 欣维宁 产品特点 国内第一个血小板IIb IIIa受体拮抗剂PCI术前尽早应用临床获益更多显著降低ACS和PCI患者死亡 心梗等严重不良事件5分钟血小板抑制率93 快速完全抑制血栓形成 方便患者急救可逆性好停药后1 5 4小时血小板功能迅速恢复 使用安全方便进口包材 严格把关 确保产品品质 欣维宁适应证和用法用量 ACS的药物治疗 UA NSTEMI 欣维宁负荷量0 4ug kg min静脉滴注30min维持量0 1ug kg min静脉滴注48 108hACS的介入治疗PCI UA NSTEMI STEMI 欣维宁负荷量10ug kg3min以上静脉推注 维持量0 15ug kg min静脉滴注36h 欣维宁 包装价格 规格100ml 5mg价格 456元疗程价格 介入治疗1368 2280元药物治疗1824 3648元 三联抗血小板药物的效果和安全性早期应用更多获益合用抗凝药物的剂量 三联抗血小板药物联合治疗的效果和安全性 1年 CREDO研究波立维在PCI患者中的疗效和安全性 A组 B组 n 2116患者 PCI 28天 安慰剂负荷剂量 ASA325mg 安慰剂 ASA81 325mg 波立维75mg ASA81 325mg PCI前3 24小时 波立维负荷剂量300mg ASA325mg 波立维75mg ASA325mg 波立维75mg ASA325mg SteinhublS etal JAMA November20 2002 Vol288 No19 2411 2420 OntopofstandardtherapyincludingASAPP Per Protocol CREDO研究在进行PCI阶段GPIIb IIIa拮抗剂的应用 SteinhublS etal JAMA November20 2002 Vol288 No19 2411 2420 氯吡格雷与安慰剂亚组分析28天主要结果 死亡 心梗或急性TVR SteinhublS etal JAMA November20 2002 Vol288 No19 2411 2420 CREDO研究 A PCI前3 6小时给予研究药物 GPIIb IIIa抑制剂是 N 417 否 N 476 氯吡格雷较好安慰剂较好RRR GPIIb IIIa抑制剂是 N 378 否 N 473 B PCI前 6 24小时给予研究药物 3 0 21 8 45 328 3 0 20 20 40 40 60 接受GPIIb IIIa拮抗剂治疗的患者在28天时显示出更多的益处 安全性 大出血事件28天的结果ITT 意向治疗人群 OntopofstandardtherapyincludingASAITT Intent to treatpopulationPP PerProtocolpopulation CREDO研究 安全性 小出血事件28天的结果ITT 意向治疗人群 OntopofstandardtherapyincludingASAITT Intent to treatpopulationPP PerProtocolpopulation CREDO研究 CREDO研究的患者接受了全美最好的标准治疗 阿司匹林 氯吡格雷 GPIIb IIIa抑制剂 几乎半数患者接受GPIIb IIIa抑制剂 GPIIb IIIa和氯吡格雷联合应用 显示出进一步的益处 同时接受GPIIb IIIa抑制剂的患者并未显著增加严重出血和小量出血 重要的是无致命性出血或颅内出血 CREDO研究 早期应用GPIIb IIIa临床获益更多 血小板抑制 95 N 125 血小板抑制 95 N 344 MACE PCI后早期血小板抑制水平和MACE密切相关 14 4 55 P 0 006 6 4 PCI后10分钟的