药物化学、药物生产技术.DOC

药物化学、药物生产技术【顺序号】0474 茵陈蒿汤的生物学研究通过鉴定【文摘】 黑龙江中医药大学药学院王喜军博士主持的“茵陈蒿汤的生物学研究”，近日通过了鉴定。该课题为国家中医药管理局“九五”期间重点科研项目，为研究中药复方提供了一个新途径。【顺序号】0475 张仲景汤药化学成分查清【文摘】 黑龙江中医药大学在国内率先采用“血清药物化学”方法，研究汉代名医张仲景的“茵陈蒿汤”，查清了其有效成分为二甲氧基香豆素。【顺序号】0476 哥纳香醇甲具有抗癌活性【文摘】 中国医科院药物所在进行番荔枝科植物抗癌有效成分研究中，发现3种不同结构类型的70余个新化合物，其中40余个具有抗癌活性。该所教授于德泉领导的课题组收集了该科12属25种植物，通过体外抗癌活性筛选发现14种植物显示较强的抗癌活性，并对其中10种植物的化学成分进行了较系统的研究，证明得到的200余个化合物中70余个为新化合物。在抗癌活性筛选中，发现40个活性化合物，其中哥纳香醇甲抗癌活性最为明显。哥纳香醇甲是从番荔枝科纳香属植物海南哥纳香根和茎皮中分离到的一种新化合物。体外实验表明，它对肿瘤细胞可显示较强的杀伤作用，对正常细胞的细胞毒作用则较低，能够选择性地抑制多种肿瘤细胞的生长，每毫升1微克对人口腔KB细胞和小鼠L1210细胞的生长抑制率可达92%以上。动物体内移植性肿瘤实验进一步证实，无论口服或皮下注射，它对小鼠移植性肝癌、肺癌、肉瘤(腹水型)等肿瘤均具有明显的抑制作用，尤以小鼠Lewis肺癌最为敏感，抑制率达到79.2%。而且口服时对已知抗癌药长春新碱诱导形成的多药耐药细胞不产生交叉耐药，癌细胞与药物短期作用后即可产生不可逆的杀伤。目前，研究人员已完成哥纳香醇甲的不对称全合成，并以其为先导物，完成了近30个类似物的合成，同时初步探讨了它们的构效关系。专家认为，本项成果丰富了天然产物化学研究的内容，哥纳香醇甲作为抗癌先导化合物具有良好的开发前景。 【顺序号】0477 信息窗【文摘】 山东医科大学、沈阳药科大学龚红祥、李铁等从华北白前中分离出33个化合物，鉴定了32个，其中11个为国际上首次发现的新化合物。在结构修饰和化学合成中发现了有较强抗癌活性的化合物C21甾体甙及娃儿藤生物碱，并总结了C21甾体化合物和菲马并联啶类生物碱的波谱规律。【顺序号】0478 科学家杨振华发现新抗癌物质【文摘】 杨振华最近发现了一种取名为SBA的新型抗癌物质，它能引起多种癌细胞自行死亡，从而有效地抑制肿瘤生长，但确不伤害正常细胞。SBA是从851Y营养液中发现的一种小分子量的抗癌物质。【顺序号】0479 US(美国)5480639146从植物原料分离紫杉烷【文摘】 紫杉烷(taxanes)为紫杉醇(taxol)和cephalomannine的原料，可用该专利方法从紫杉茎叶中提取分离：a.从紫杉植物中取得茎叶；b.在2070将茎叶干燥；c.以有机溶剂(乙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、甲乙酮、甲基异丁基酮、甲基叔丁基醚，或混合溶剂)提取，植物原料和溶剂的(重量体积)比例为18112，得到含紫杉烷的提取液。d.蒸发上述提取液，得到的残留物以水和有机溶剂(乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿或混合溶剂)处理，使形成相两溶液，即极性水相和含紫杉醇的有机相；e.除去极性的水相；f.蒸发含紫杉烷的有机相溶剂，得含紫杉烷的二次残留物；g.分离和收集紫杉烷。【顺序号】0480 大规模细胞培养紫杉醇进入中试阶段【文摘】 华中理工大生物工程系承担的“细胞培养紫杉醇”项目，3月上旬进入中试阶段。【顺序号】0481 WO(世界知识产权组织)9632490145紫杉醇生产工艺及发酵菌种【文摘】 用从Taxus hicksii植物中获得的一种以上微生物对适当的作用底物进行发酵，得到含紫杉醇的生物体团块(biomass)，收集该生物体团块，从中分离出紫杉醇(taxol)。该专利介绍了以溶剂浸提植物Taxus hicksii的适当部分，获得能在含碳、氢、氮源和发酵营养物质的肉汤中发酵生长，产生含紫杉醇生物团块的微生物，以及培养、选育过程。该法较先前组织培养法等工艺制取紫杉醇收率高得多。【顺序号】0482 天然紫杉醇分离难点研究【文摘】 用溴加成的办法分离C，t同制备色谱法相比，可形成规模化生产，同O5O4氧化法相比，具有安全化，成本低，操作简单易行等优点。实验的关键处溴加成控温20，反应时间不超过5Mia。【顺序号】0483 红豆杉属植物中生物碱的研究进展【文摘】 综述了紫杉生物碱的结构类型、特点，以及、种不同类型的结构特点。【顺序号】0484 曼地亚红豆杉枝叶中化学成份的研究及紫杉醇含量的测定【文摘】 对曼地亚红豆杉(Taxus X media Hicksii)枝叶进行了系统的化学成份研究，共得到了12个单体，经波谱解析确定了其中包括紫杉醇在内的10个已知化合物，及2个新的紫杉烷二萜类化合物，命名为Taxamedin A和7-Deacetoxy taxinine J(1)。应用HPLC法对该枝叶中紫杉醇的含量进行了测定：3年生枝叶中紫杉醇含量为0.014%，同一般天然生长7080年的该属植物干树皮中含量(0.01%0.02%)相当。测定中发现该紫杉醇的峰较突出；其峰附近的杂质峰少。而其它品种的样品，紫杉醇峰附近有许多杂志峰。【顺序号】0485 紫杉烷二萜类化合物的微生物转化【文摘】 利用微生物中的真菌、细菌以及红豆杉组织培养等方法进行了紫杉烷类化合物的生物转化研究。刺孢小银汉霉能够很好地转化14-氧取代紫杉烷类化合物，主要进行以水解酶催化的脱乙酰基反应及氧化酶催化的羟基化反应，后者有很强的局部和立体专一性。产生C-10位脱酰基和6a-羟基化衍生物，而且转化反应与底物有关，具有高度的专一性。在菌株筛选过程中，刺孢小克银汉霉、雅致小克银汉霉以及犁头菌属(Absidia)的真菌蓝色犁头霉(A.Coetula)对以2a-deacetoxytaxinine J(9)及其衍生物为底物都具有较好的转化作用，其中尤以真菌犁头霉转化作用最强。【顺序号】0486 白前弹性蛋白酶抑制剂的制备及其性质的研究【文摘】 人体内弹性蛋白酶与其抑制剂的平衡失调是引起肺气肿的主要原因，目前无很好的治疗手段。王浩在世界上首先发现中药白前中存在一种能强烈抑制弹性蛋白酶的抑制剂，且用现代生物工程方法提取和纯化，并进行了较为深入的研究，证明对肺气肿有显著疗效。【顺序号】0487 鹿衔草研究有新发现【文摘】 西安医科大学药学系副教授王军宪等在鹿衔草中发现一种新化合物，定名为羟基肾叶鹿衔草甙，其作用正在进一步研究。他们经薄层层析和高效液色谱分析，证实所谓的该草中的熊果甙实际是高熊果甙，其含量为4.05%。两者在结构和性质上极为相似，用一般的方法难以鉴别。此外，他们已证实该草中的没食子酰基金丝桃甙是清除血液中的氧自由基、扩张冠状动脉、医治心肌缺血的有效成分，含量为0.94%。 【顺序号】0488 上海发现抗早老性痴呆症候选药物【文摘】 中科院上海药物所发现了一种有望治疗早老性痴呆症的更有效候选药物ZT-1。目前，该新化合物已申请了国际专利，临床及作用机理研究正在进行之中。新发现的“ZT-1”是从我国中草药蛇足石杉中分离的石杉碱甲的半合成化合物。蛇足石杉俗称千层塔，一般用于跌打损伤、肿胀、精神分裂等疾病。该所已证实该提取物石杉碱甲对治疗早老性痴呆症有一定疗效，并于90年代初被卫生部批准为治疗早老性痴呆症的新药。其药理与临床研究证实，明显优于国际上近年来开发的该类疾病的同类新药。近年来，他们又开展了石杉碱甲的人工全合成和化学结构修饰的研究，在国际上首先成功地完成消旋石杉碱甲和石杉碱乙的全合成，并完成了天然左旋石杉碱甲的全合成，制备了近百个类似物与衍生物。【顺序号】0489 从旱莲草看中西药的联系【文摘】 北京军区总医院临床药物研究所副主任药师由张梅对旱莲草的化学成分进行了研究，利用光谱技术进行了结构鉴定，其中4个化合物为新结构。在此基础上他们进行了免疫活性的研究，在多组动物实验中，先用药物将动物致虚，降低其免疫活性指标，再给动物口服旱莲草化学单体。免疫测定表明，旱莲草有显著增强体液免疫、细胞免疫并增强抗体的形成能力；这项实验证实了旱莲草具有免疫活性，首次验证了“滋阴补肾类中药对机体免疫系统具有调节作用”的推论。【顺序号】0490 银杏叶提取物制备工艺的研究【文摘】 用乙醇、 碱水提取银杏叶中有效成分， 用树脂吸附法进行精制，并比较了两种溶剂的提取结果，确定其最佳提取工艺为，在碱性条件下，银杏内酯系倍半萜和二萜易开环而溶于水中，而黄酮苷易溶于碱水，故碱水提取银杏叶可使黄酮苷提取率达21.6g/mg，银杏内酯达6.8g/mg；而以乙醇为溶剂提取可使以上两种成分提取率分别达到24.4g/mg和9.1g/mg。【顺序号】0491 中科院地化所成功提取银杏内酯【文摘】 由中科院地化所和贵州圣泉实业发展有限公司承担的“银杏内酯提取及精制分离中间试验”不及前在贵阳通过结题验收。他们利用超临界CO2技术提取银杏内酯的小试工艺流程和技术条件，确定了色谱法分离银杏内酯A、B的关键技术参数，继而在中试规模中成功的从银杏干浸膏中提出其内酯A、B，纯度经批次检测均高于95%;其工艺即可完成内酯的单体分离，又可完成混合内酯的精制纯化。【顺序号】0492 南开大学新型GBE提取工艺效果良好【文摘】 南开大学高分子化学研究所采用自行研制的新型选择性高的吸附树脂(ADS)及与之相适应的提取工艺解决了银杏叶提取物(GBE)生产的关键问题，简化了工艺，降低了成本。试验证明，该工艺稳定，其产品质量超过国际市场上认可的标准，即提取物内黄酮甙大于或等于24%，内酯大于或等于6%。【顺序号】0493 关于丹参注射液提取工艺的改进【文摘】 试验结果表明，明胶乙醇法制备丹参注射液，工艺设计较为合理，鞣质除去较完全，有效成分含量高。第一次醇沉调醇最佳浓度为75%，沉后所造成的大量有效成分损失，从以上沉淀物中再提取有效成分可将损失部分重新回收，两液合并可明显提高有效成分含量。【顺序号】0494 从山海棠中提取药用成份的工艺研究【文摘】 以不同极性的有机溶剂分级萃取贵州产昆明山海棠以除去色素，鞣质等杂质，提取雷公藤内酯醇和多甙等有效成份。找到一条合理的工艺路线和一套较好的萃取溶剂系统，得到了和柱层析法效果相近和相对较纯的原药。工艺简单，溶剂价廉易得，操作条件缓和，生产安全可靠；产品质量提高，成本降低，溶剂回收套用；投资少，见效快，易于推广。【顺序号】0495 临界萃取生姜和当归净油技术通过评估【文摘】 4月13日，由华东理工大学和江苏省昆山市大地天然物技术开发有限公司合作的“超临界萃取新工艺及装置生产生姜和当归净油技术”，通过了国家化工行业生产力促进中心组织的评估。结果表明，采用二氧化碳为溶剂，在超临界状态下对两种药材进行萃取分离而得到的净油为天然绿色产品；经3个多月的试生产，其各项指标均达到设计要求，其质量合格率高于传统法生产的产品。【顺序号】0496 中药复方提取有重大突破【文摘】 广州市医药工业研究所应用超临界流体萃取(SFE)技术，按处方比例混合中药粉碎后提取的有效成份与单味中药提取效果无明显差异，而复方提取有效部位(浸膏)收率均高于单味提取；中药复方在传统提取与SFE的比较中显示，传统提取的有效部位收率较SFE高出34%，但其中的有效成份却只是SFE的140；在药效学方面，采用SFE技术提取的复方有效部位具有传统中医所要求的药效，且复方后具有协同补充效果。【顺序号】0497 超临界用二氧化碳萃取技术研究获重要进展【文摘】 中科院黑龙江农业现代化所利用自行研制的超临界CO2萃取小型设备，成功提取出啤酒花浸膏、大蒜油、月见草油，为模拟工业生产提供了可靠依据。该项成果通过了黑龙江省科委组织的专家鉴定。【顺序号】0498 竹叶黄酮技术创新项目通过鉴定【文摘】 由浙江农大与安吉开发公司合作的竹叶黄酮技术创新项目，于4月12日通过了省级鉴定。竹叶黄酮与银杏黄酮含量相同，且部分指标优于后者，生产成本可降低50%以上。该公司已在安吉天荒坪镇建成年处理6000吨干竹叶，年产10吨的国内首条黄酮生产线。【顺序号】0499 王浆酸提纯技术取得成功【文摘】 中国农科院蜜蜂研究所首次提出乙醇萃取、醇-水重结晶的新工艺，可利用变质王浆及其废弃物的提纯处理，获得高达99%以上的王浆酸。该技术日前在江苏、河北、湖北等省推广应用，获得1100多万元的经济效益。【顺序号】0500 灵芝破壁孢子：改变癌细胞基因【文摘】 中科院南京地理湖泊所日前研制成功迄今世界文献范围内破壁率最高值的“中科灵芝孢子”。他们选择最优良的赤芝菌种，在海拔1000米的深山，对发育良好的孢子进行物理破壁处理，其破壁率趋近100%。【顺序号】0501 西双版纳制药厂投产秋水仙碱【文摘】 近日，西双版纳制药厂从嘉兰中提炼秋水仙碱，并已批量生产投放市场。【顺序号】0502 同仁堂药酒更清澄【文摘】 中科院生态环境研究中心为北京同仁堂集团公司解决国公酒的微量沉淀问题，中试证明该酒经中空纤维膜超滤处理后，外观更清澈，疗效更明显。【顺序号】0503 提取胡麻胶新技术通过鉴定【文摘】 由宁夏双友精细化工研究所和宁夏大学化学系共同主持的从胡麻籽中提取胡麻胶中试技术研究，近日通过了自治区组织的鉴定。胡麻胶是多糖类物质和植物蛋白质果胶，可广泛用于食品、医药及日用化工行业。该区南部山区胡麻种植面积每年达80万亩，年产胡麻籽3万吨。该产品经检验，卫生、质量等主要指标均达到或超过国内先进水平，克服了国内同类生产工艺中二氧化硫不易除尽、耗能高等弊端。该工艺不影响出油。此项目已申报国家专利。【顺序号】0504 分子蒸馏技术实现工业化【文摘】 由北京化工大学新特化工装备科技公司开发的分子蒸馏技术及工业化生产装置，近日通过了化工部鉴定。该项技术对于高沸点、热敏性及易氧化物料的分离，具有常规方法不可比拟的优点，它可有效地去除物料中低分子物质及带臭味的物质和色素；在国内首次用于鱼油、天然维生素E、-亚麻酸的工业化生产，其设备运行可靠，产品质量稳定，经检测部分性能达到国际同类产品先进水平。【顺序号】0505 组合化学技术引起国内制药业关注【文摘】 近日，北京大学特邀世界著名药物化学家杰克鲍德温博士及青年化学家李革博士来华讲座，介绍组合化学技术在药物研究中的应用。运用组合化学技术能迅速制造出数十万种新型化合物，被许多欧美发达国家确定为产生新兴科学和产业的战略核心技术。这次讲座介绍了应用组合化学技术研究、开发小分子药物的多项科研成果及相关的一套集组合化学、高效筛选活性化合物、计算机辅助药物模板设计三合一的技术平台。利用这项技术平台，企业可在不显著增加初期投入资本的前提下,迅速增加合成、筛选带有药性的小分子化合物的能力,使药厂有效、快速地开发出新药,这将大大缩短中国制药业与西方同行的差距,增强国有企业在国际同行业中的竞争力，突破中国制药业长期以来以“仿造”药物为主的低水平格局,开创中国药物研究、开发及制造的新起点。【顺序号】0506 我国开发出抗HIV新化合物【文摘】 在三九企业集团博士后工作站的在站杨正奇，近日报告了他的成果“卤代DDB类衍生物抗HIV化学结构的研究”。2年来，他合成并筛选出了3个具有开发抗艾滋病病毒新药前景的新化合物。据专家鉴定，以上化合物的生物活性虽略低于国际上第1个艾滋病治疗药物AZT，但其毒性则大大小于AZT，并可弥补AZT易导致该病产生耐药性的局限，很可能为治疗艾滋病开辟一条新途径。【顺序号】0507 我国合成头孢母核获重大突破【文摘】 浙江永宁制药厂和复旦大学日前完成以青霉素G为原料，采用六步法新工艺，成功合成了头孢菌素母核3-氯代甲基头孢菌素(GCLH)，为我国开辟了一条简易、高得率、低成本的合成各类第三、四代头孢菌素的新途径。其母核(中间体)主要从头孢菌素C中发酵提取，裂解工艺繁、产品成本高。目前日本等国探索成功以青霉素为原料的合成途径。据悉，国产GCLH将在今年年底投产;以年产50万吨计，创节汇可达2000多万美元。【顺序号】0508 3-卤代甲基头孢菌素通过鉴定【文摘】 浙江永宁制药厂开发的3-卤代甲基头孢菌素，于11月21日在杭州通过专家鉴定。该药的分步合成收率已达国际先进水平，中试产品质量已得到外商认可。【顺序号】0509 射杀癌细胞有了“瞄准镜”新型基因导入系统诞生【文摘】 上海市肿瘤研究所“癌基因与相关基因”国家重点实验室顾健人院士等成功地设计了一类新型的基因导入系统，即受体介导的非病毒型基因导入系统人工合成的多肽。它可识别癌细胞表面的某种受体，同时当基因导入细胞后，能防止细胞内酶系对导入基因的破坏，从而高效地将“治疗基因”导入癌细胞并在癌细胞中表达而杀灭癌细胞。目前他们已建立了针对肝癌等4种恶性肿瘤的导入系统，并在实验动物身上取得满意结果。顾院士强调，该系统虽处在实验室阶段，但还需在人体中得到验证。据介绍，他们正与上医大中山医院肝癌所、上海市神经外科所等单位合作，进行临床前的各项试验。【顺序号】0510 认知促进剂奈菲拉西坦的合成【文摘】 以2-吡咯烷酮，氯乙酰氯，2，6-二甲苯胺为原料，经酰化和烷基化两步反应合成了标题化合物。烷基化反应中以固体KOLI做脱酸剂，PEG600为相转移催化剂，回流3h，收率可达89%。【顺序号】0511 US(美国)5532363EP(欧洲)428376144紫杉醇合成新路线【文摘】 恶嗪酮(oxazinone)化合物()结构中，R1为杂环芳基或OR7，R7代表杂环芳基；R3和R6为氢烷基，链烯基，炔基，芳基或杂环芳基；R5代表氢，烷基，链烯基，炔基，芳基；R8为羟基保护基团。【顺序号】0512 盐酸莫雷西嗪吗缩工艺改进【文摘】 改进依据：10-(3-氯丙酰基)-吩嗪-2-氨基甲酸乙酯对成品质量有较大影响，在该步反应中氯化物的-(OCH2CH2Cl)基团中的CH2+与吗啉中的N-反应的活化能较低，在5060就可以反应了；异丙醇对板层杂点溶解性较好；氯化物在稍加热的条件下，在异丙醇中的溶解度较大，所以在该反应中进行了完善。使收率提高了20.82%(为82.25%)，并省去了甲苯、乙醇，使原料成本降低。【顺序号】0513 高纯度对-乙氧基苯磺酸钠的合成【文摘】 以苯酚为原料，先制备高纯度对-羟基苯磺酸钠，来制得高纯度对-乙氧基苯磺酸钠；该反应原料易得，收率高，适合工业化生产。【顺序号】0514 低质紫脲酸还原反应的工艺探索【文摘】 经过实验，得出操作低质紫脲酸还原反应的条件是：基温60，加紫脲酸时间为30分钟。用新工艺比原工艺的收率可提高3.92%，解决了中间体二甲FAU“绿色萤光”的难题，从而提高了咖啡因成品的质量，减少了操作时间。此工艺条件做为补充条件已纳入咖啡因产品的安全操作法。【顺序号】0515 071光学活性阿替洛尔的分离精制【文摘】 较低光学活性纯度的-受体阻滞剂阿替洛尔(atenolol)以布朗斯台德酸(Brons-teds acid，质子酸)与之反应成盐，然后利用外消旋体阿替洛尔盐与光学活性阿替洛尔盐在溶剂中的溶解度差别(前者溶解度小，后者则大)，使之分离，如此分出的光学活性阿替洛尔盐去除酸基后即得高光学活性纯度产物。相关专利：GB(英国)1458393；US(美国) 3836671。EP605384【顺序号】0516 072地尔硫 的合成【文摘】 地尔硫 (diltiazem)即(+)-顺式-5-2-(二甲基氨基)乙基-2，3-二氢-3-羟基-2-(对-甲氧苯基)-1,5-苯并硫氮杂-4-(5H)-酮(+)-cis-5-2-(dimethylamino)ethyl-2，3-dihydro-3-hydroxy-2-(P-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-one()和它的盐合成方法：a.在无水及碳酸钠参与下使(+)-顺式-3-羟基-2，3-二氢-2-(4-甲氧苯基)-1，5-苯并硫氮杂-4-(5H)-酮()与2-二甲基氨基 氯乙烷()反应，得(+)-顺式-5-(2-二甲氨基)乙基)-3-羟基-2，-3-二氢-2-(4 -甲氧苯基)-1，5-苯并硫氮杂-4-(5H)-酮()；b.将()乙酰化，得()；c.将()转化成盐。ac各步均在芳香族化合物溶剂中进行，如甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯。专利号为US(美国)5495013【顺序号】0517 073地尔硫 或它的脱乙酰基衍生物的合成【文摘】 地尔硫 (diltiazem)(Ia)或脱乙酰基地尔硫(Ib)是用内酰胺化合物()在溶剂甲基异丁基酮中在氢氧化钠水溶液(脱酸剂)参与下进行N-烷基化反应制得。采用甲基异丁基酮作溶剂，不需无水操作，且便于回收，从而降低成本；由于无有害气体产生，所以对环境危害小。另外用碳酸钠或氢氧化钠代替含钾的碱作脱酸剂，反应迅速，并可获得高收率。专利号为US(日本)5559229【顺序号】518 074地尔硫中间体高纯度光学活性(2R，3S)-3-苯基-缩 水甘油酸酯的合成【文摘】 Arthrobacter培养液能选择性地不对称水解反式3-苯基缩水甘油酸酯()的(2R，3S)光学活性异构体分子中(2R，3S)的酯链，将该发酵液及该液加工产物，该微生物细胞或该细胞加工产物与()作用，使之水解。本法得到的(2R，3S)-3-苯基-缩水甘油酸酯(2R，3S)-3phenylglycidic acid esters具有很高的光学纯度。此类化合物为药物，如冠脉扩张药地尔硫(diltiazem)的中间体。式中R1为低级烷基；R2代表卤素、低级烷基、低级烷氧基；n=05。专利号为JP(世界知识产权组织)8131189【顺序号】519 075血管紧张素转化酶抑制剂类药物，如依那普利 (enalapril)的改良合成法【文摘】 血管紧张素转化酶抑制剂类药物()或它们的盐合成方法：a.将立体专一的氨基酸N-(1-(S)-乙氧羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸()在一种质子惰性的有机溶剂中以亚硫酰氯衍生物()或()活化，却除析出的盐酸盐，形成单或双-(二肽基)咪唑化合物(A)或(B)；b.将单或双-(二肽基)咪唑化合物与一种甲硅烷基化的氨基酸作用，生成()；c.将()转化成相应的盐。本法避免使用光气，无环境污染。相关专利为EP(欧洲)12401，468929；ES(西班牙)2004804，2018906，2019545。专利号为WO(德国)9602564【顺序号】520 076(S，S)-(N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)丙氨酸)苯 甲酯的合成【文摘】 (S，S)-(N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)丙氨酸)苯甲酯(S，S)-(N-(1-ethox-ycarbonyl-3-oxo3phenylpropyl)alanine)phenylmethyl ester()为抗高血压药物血管紧张素转化酶抑制剂依那普利(enalapril)和雷米普利(ramipril)的中间体，它的合成方法：a.将苯甲酰基丙烯酸乙酯()与丙氨酸苄甲苯磺酸盐()于碱(兼作催化剂和脱酸剂)参与下，在惰性溶剂中反应；b.将析出的()分离、精制。式中Ph为苯基；Ph为4-甲基苯基。该工艺可直接制得立体化纯品()，反应易于控制，可直接使用丙氨酸苄酯盐。专利号为DE(欧洲)4443465【顺序号】0521 077赖诺普利中间体精制方法【文摘】 1-(N2-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酰)-L-脯氨酸1-(N2-(1(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N6-trifluoro acetyl-L-lysyl)-L-pro-line()为血管紧张素转化酶抑制剂类药物，如赖诺普利(lisinopril)合成中 间体。它可从2-氧代-4-苯基丁酸乙酯(ethyl 2-oxo-4-phenylbutyrate)与1-N6-三 氟乙酰基-L-赖氨酰)-脯氨酸1-(N6-trifluoroacetyl-L-lysyl)proline经还原 氨化制得(DE(德国)4123248)。粗品()的精制可通过有机溶剂二步萃取，然后在甲基叔丁基醚中结晶。第一步以两相水-溶剂系统提取，水相pH值03.5。结晶时还加入甲基环己烷。相关专利EP(欧洲)336368，523449；WO(世界知识产权组织)9415957。专利号为EP719279【顺序号】0522 078 1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-(2-四 氢呋喃甲酰基)哌嗪 盐酸盐二【文摘】 1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑林基)-4-(2-四氢呋喃甲酰基)哌嗪盐酸盐二水合物1-(4-amino-6，7-dimethoxy-2-quinazolinyl)-4-(2-tetrahydrofuroyl)pip-erazine hydrocholride dihydrate即特拉唑嗪(terazosin)，()合成方法：a.4-氨基-2氯-6，7-二甲氧基喹唑啉与N-(2-四氢呋喃甲酰基哌嗪在无水的极性有机溶剂中反应，两者比例为1n(n1.2)，不加去酸剂，生成无水的1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-(2-四氢呋喃甲酰基)哌嗪盐酸盐，为型结晶()；b.将上述无水盐酸盐()转化成二水化合物即()。该药用于治疗高血压、良性前列腺增生、高胰岛素血症和充血性心力衰竭。本工艺较用4-氨基-2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉作起始原料的早先报道方法收率提高73%92%，工艺步骤减少，废水(包括酸和有机溶剂)减少，不用三乙胺，缩短反应时间，提高产量。相关专利JP(日本)5078352；US(美国)4251532，5294615；WO(世界知识产权组织)9200073。专利号为EP708104【顺序号】0523 079尼卡地平合成【文摘】 3-甲基-5-(2-(N-苄基-N-乙基氨基)乙基)-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯盐酸盐3-methyl-5-(N-benzyl-N-ethylamino)ethyl-2，6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihy-dropyridine-3,5-dicarboxylate hydrochloride,即尼卡地平盐酸盐(nicardipine hydrochloride)，为血管舒张剂，降压药和解痉药。本工艺收率高，产品纯。以不含酸(作杂质存在)的2-(3-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯与-(N-苄基-N-甲氨基)乙基-氨基巴豆酸酯反应，生成2-羟基-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，2，3，4-四氢吡啶-3，5-二羧酸5-(2-N-苄基-N-甲基氨基)乙基)-3-甲基酯，后者在酸催化剂存在下进一步反应得产物。专利号为JP(欧洲)8217749【顺序号】0524 080硝苯地平合成工艺改进【文摘】 2-(2-硝基苯亚甲基)乙酰乙酸甲酯()与3-氨基丁烯酸甲酯在甲醇中于40100反应，并加入催化量的低级羧酸以制取硝苯地平(nifedipin)，这样可使收率增加4%6%，质量不受影响，反应速率加快(24倍)。专利号为EP(欧洲)4423445【顺序号】0525 081洛伐他汀的分离提取及精制方法【文摘】 洛伐他汀(lovastatin,)可从其产生菌Aspergillus菌株的发酵液、菌丝体或微生物培养过滤液以乙酸丁酯提取，然后减压下于40浓缩、结晶制得。本法可从发酵液中回收该品。相关专利：DE(德国)3006216；EP(欧洲)22478，33536，556699；US(美国)4231938；WO(世界知识产权组织)9410328。专利号为EP702679【顺序号】0526 082降血脂药辛伐他汀的制取【文摘】 4-酰基辛伐他汀()经溶剂分解作用，用一种醇(R,OH,R,为14C烷基)和一种酸处理，得辛伐他汀(simvastatin)()。参见专利EP(欧洲)306264；EP511867【顺序号】0527 088雷尼替丁、尼培替丁、西米替丁制取法【文摘】 硫代烷基脲衍生物ArS(CH2)nNHC(=X)NHR1()可以本专利的方法制取。式中R1代表H，烷基，取代烷基(含芳基或杂环基)；Ar为芳环、杂环或取代芳环、杂环；n=26，X=CHNO2，S，或NC=N。具体如下：(a)将式()的氨基甲酸酯(式中Z=氢，卤素原子，或硝基)与双二硫烷基胺H2N(CH2)nSS(CH2)nNH2()反应R1NHCONH(CH2)nSS(CH2)2NHCONHR1()；(b)将()与一能将其转化成相应的双碳化二亚胺()的化合物反应；(c)将()与硝基甲烷或氨基腈在强碱的参与下反应，生成R1NHC(=X)NH(CH2)nSS(CH2)nNHC(=X)NHR1(式中X=CHNO2或NC=N)()；(d)将()与一能还原SS基团的化合物反应，得到R1NHC(=X)NH(CH2)nSH()；(e)()与ArCH2Cl反应，得到()。采用本法可定量收率制得组胺H2受体阻滞剂雷尼替丁(ranitid-ine),尼培替丁(niprotidine),西咪替丁(cimitidine)。R1-NH-CO-O- -Z()。JP 96002865【顺序号】0528 089雷尼替丁(盐基)的合成【文摘】 雷尼替丁盐基(ranitidine base)，即N-(2-(5-二甲基氨基)甲基)-2-呋喃基)甲基)硫代)乙基-N-甲基-2-硝基-1，1-乙烯基二胺，N-2(5-dimethylamino)methyl)-2-furanyl)methyl)thio)ethyl-N-methyl-2-nitro-1，1-ethenediam-ine()可以本法合成：(a)N-甲基-1-(甲基硫代)-2-硝基乙烯基胺()与2-(5-(二甲基氨基)甲基)-2-呋喃基)甲基)硫代)乙胺()在水溶液中于40，至回流温度下反应；(b)调节pH，以除去未反应的起始原料及杂质；(c)再次调节pH，从溶液中分离()；(d)除去水份；(e)从一种有机溶剂中析出()沉淀，(f)收集()。雷尼替丁盐酸盐具有效的组织胺H2阻断活性，其盐基具有同样活性和安全性。本法得到的产品易于过滤、干燥，溶剂回收方便。产品的纯度高(99.5%，先前工艺方法为97%)，稳定。本法经济，方便。相关专利：EP(欧洲)285681；GB(英国)1565966；US(美国)4128658。专利号为EP(世界知识产权组织)697411【顺序号】0529 090组胺H2受体拮抗剂雷尼替丁的制备【文摘】 雷尼替丁(ranitidine)()的合成：将2-硝基亚甲基噻唑烷()与甲胺反应，所得反应混合物与5-(二甲基氨基甲基)呋喃衍生物，即5-(二甲基氨基甲基)-2-(氨甲基)呋喃盐酸盐()作用，产物即为()。的用量为()的1.01.1倍(克分子比)。本法简单、经济。参见ES(西班牙)544062、544063；US(美国)4128658。专利号为：WO(日本)9617859。【顺序号】0530 091半胱胺的酸加合物的制备【文摘】 半胱胺(cysteamine)酸加合(acidaddn.salt)HS(CH2)2NH2HX()为组胺H2受体阻滞剂西咪替丁和雷尼替丁的中间体，它可用1-氮杂环丙烷()与酮R1COR2()和氢硫化物MHS()于-10100，并加入强酸()，保持pH8.5条件下反应，然后将生成的噻唑烷中间产物()水解制得最终产品。式中R1和R2为16C烷基，或R1+R2代表46C亚烷基；M=NH4+或金属离子；X为酸阴离子。本法简便，无需使用有毒的硫化氢，收率较高(47%82%)。专利号为JP(美国)2545454【顺序号】0531 092消化道溃疡治疗药物尼扎替丁的合成【文摘】 N-(2-(2-(甲基氨基乙基)-4-噻唑基)甲基)硫代)乙基)-N-甲基-2-硝基-1，1-乙烯基二胺N-(2-(2-(dimethylaminoethyl)-4-thiazolyl)methyl)thio)ethyl-N-methyl-2nitro1,1ethenediamine，即尼扎替丁(nizatidine)()的合成系以N，N-二甲基氨基卤化磷(L)3PN(CH3)2X()(式中L代表二甲基氨基，芳基一低级烷基氨基，低级烷基或烷氧基，X代表溴或氯)，与N-(2-(2-羟甲基)-4-噻唑基)甲基)硫代)乙基)-N-甲基-2-硝基-1，1-乙烯基二胺在过量的二甲胺参与下于-4030反应，得到尼扎替丁。专利号为US(世界知识产权组织)5541335【顺序号】0532 093亚砜类化合物如奥美拉唑的立体专一合成方法【文摘】 本专利提出了单对映体或高光学活性纯度的亚砜类化合物的合成方法：(a)在有机溶剂中于一种手性的钛络合物和碱参与下以氧化剂前体手性硫化物；(b)将所得硫化物转化为相应的盐。本方法特别适合于制取2-(2-吡啶甲亚磺酰基)-1H-苯并咪唑2(2pyridinylmethylsulphinyl)-1H-benzimidazole化合物，从该化合物可制得单对映体奥美拉唑(omeprazole)，兰索拉唑(lansoprazole)，喷托拉唑(pantoprazole)，帕利拉唑(pariprazole)，以及兰米拉唑(laminoprazole)等胃酸抑制及胃溃疡治疗药物。本方法适合于大规模生产高光学活性纯度产物，收率很高。专利号为WO9602535【顺序号】0533 094奥美拉唑结晶生产【文摘】 奥美拉唑镁(magnesium omeprazole,)结晶(X-线粉末衍射法测定结晶度70%)较其它型的奥美拉唑镁纯度高，且较稳定。本专利提供了一种大规模生产的方法，产品适于加工成片剂。相关专利：EP(欧洲)124495。专利号为EP 707580【顺序号】0534 095高纯度奥美拉唑和兰索拉唑制备法【文摘】 2-(2-吡啶基甲基亚磺酰基)苯并咪唑衍生物奥美拉唑(omeprazole,，R=R1=Me;R2=OMe)和兰索拉唑(lansoprazole)I,R=CH2CF3;R1,R2=H)可以如下方法制取：()将酰氨基取代的甲基硫代苯并咪唑()氧化成相应的酰氨基取代的甲基亚磺酰化合物()，然后碱水解得到羟甲基亚磺酰化合物()或其盐()；(2)使化合物()脱除羧基得到()。式中X为碱金属离子；Y=H或碱金属离子，或X+Y代表碱金属离子；R3=H，低级烷基，芳基低级烷基。不象未取代的甲基硫代化合物，()为很易精制的固体(结晶)，无需在酸性条件下进行氧化，并且不必脱色，亚磺酰中间体很稳定，()为水溶性的不象()，很易同其它杂质一起以水洗方法除去，从而获得高纯度的()。参见EP(欧洲)302720。专利号为EP724582【顺序号】0535 096奥美拉唑中间体3，5-二甲基-4-甲氧基化吡啶的合成【文摘】 3，5-二甲基-4-甲氧基-氧化吡啶(3，5-dimethyl-4-methoxy pyridine N-oxide,)为奥美拉唑(omeprazole)中间体，使用本专利方法可在温和条件下，无需使用硫酸制得高纯度的产品。2，4-二甲基氧化吡啶()以溴在有机溶剂和碱的水溶液组成的混合液中溴化，得到2，4-二甲基-3-溴-氧化吡啶()，然后3-溴以甲氧基阴离子取代，得到产物()。专利号为KR9407306【顺序号】0536 097奥美拉唑中间体吡啶衍生物制备【文摘】 3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶 N-氧化物(3，5-dimethyl-4-methoxy pyridine N-oxide,)为奥美拉唑(omeprazole)合成中间体，它可以3，5-二甲基吡啶 N-氧化物()以卤化剂卤化，得到3，5-二甲基-4-卤代吡啶 N-氧化物()，然后与碱反应并引入甲氧基。卤化剂为N-卤代琥珀酰亚胺，所用碱为Claison碱(KOH-MeOH-H2O)。专利号为：KR9405019【顺序号】0537 099氯雷他定合成工艺【文摘】 氯雷他定(loratadine)，即8-氯-11(1-乙氧羰基-4-亚哌啶基-6，11-二氢-5H-苯并(5，6)环庚(1，2-6)吡8chloro11(1ethoxycarbonyl-4-piperidene)-6，11-dihydro-5Hbenzo(5,6)cyclohept(1,2b)pyridine()可以本专利方法合成：(a)将3-甲基吡啶-2-羧酸N-叔丁基酰胺()与2-卤代-5-氯苄基溴()反应；(b)水解步骤(a)的产物()，得羧酸()；(c)将()还原转化成醇()；(d)将()的羟基转化成卤素，得卤化物()；(e)将()转化成磷酸酯();(f)()与4-氧代-2-2哌啶羧酸乙酯()反应得化合物()；(g)化合物()在催化剂作用下分子内环合，得氯雷他定。式中X和X均为卤素。该化合物为非镇静性组织胺H2受体拮抗剂。本工艺避免了原工艺(CA127480，EP396083)中使用强酸所造成的即有毒、昂贵、腐蚀，以及产生异构化等一系列问题。专利号为：KR 9406531【顺序号】0538 阿曲库铵苯磺酸盐及其制剂通过鉴定【文摘】 最近，由连云港恒瑞制药有限公司和上海医药工业研究院联合开发研制的四类新药阿曲库铵苯磺酸盐及其制剂，通过省级鉴定。该盐以四氢罂粟碱为起始原料与丙烯酸1，5-戊二醇双酯缩合，成草酸盐精制后与苯磺酸甲酯反应取得。该注射剂起效快，是手术中的一种较好的骨骼肌松驰药。【顺序号】0539 乌洛托品气相法生产工艺通过鉴定【文摘】 山东省瑞星化学工业集团总公司研制的乌洛托品气相法生产工艺，近