利伐沙班的市场动态和临床研究进展.doc

利伐沙班的市场动态和临床研究进展利伐沙班（Rivaroxaban，商品名Xarelto），是全球第一个高选择性直接抑制因子Xa的口服抗凝药。通过直接抑制因子Xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。利伐沙班由强生和拜耳公司研制开发，用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者的抗凝药物，以预防静脉血栓形成（VTE）。利伐沙班片是唯一的一种疗效始终优于依诺肝素的新型口服抗凝药，日服一次，膝关节置换术后患者应连续服用12天，髋关节置换术后患者应连续服用35天。此药物还有预防房颤患者中风的预防和其它临床疾病的潜力。利伐沙班已在全球100多个国家获得批准，并由拜耳公司在超过75个国家成功上市。一研发背景：血栓是人类健康的一大杀手，但与其他更加引人关注的疾病相比，普通民众对血栓造成的危害却知之甚少。仅静脉血栓栓塞症（VTE）每年就夺去欧盟地区50万人的生命。静脉血栓栓塞症（VTE）是深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）的统称，危险性最大的是已经接受了全髋关节置换手术（THR）或全膝关节置换手术（TKR）的病人。据估计，50%的THR病人以及60%的TKR病人在手术后会发生血栓。在美国，华法林是目前唯一的一种获得美国FDA批准，用来预防手术后静脉血栓栓塞症及心房颤动的口服抗血栓药物。经过50多年的临床使用，已被证明是安全有效的。但是，华法林在使用时受到诸多限制，例如该药与许多常用药物及食品一起服用时会产生相互作用；该药的治疗作用必须由全科医生利用国际标准化比率（INR）血液测试方法进行监测，以确保病人使用恰当而又安全的剂量。目前，以勃林格殷格翰的达比加群和拜耳的利伐沙班为代表的一大批新型药物正陆续走向市场。第一只进入血栓治疗市场的新药是勃林格殷格翰的达比加群，该药于2008年初在欧洲推出。紧随达比加群进入市场的是拜耳公司生产的利伐沙班，该药于2008年10月在欧洲上市。利伐沙班是一种口服Xa因子抑制剂。目前这两只药物已在欧洲、美国及其他一些国家获得了批准，用来防治全膝关节或髋关节置换手术后出现的血栓。新型药物具有以下优点：在疗效和安全性上与华法林媲美，又不会产生药物间的相互作用，而且不需治疗监测。它们用以治疗两种情况下引发的血栓：一是手术之后发生的血栓；二是由心房颤动（AF）引起的血栓。二市场规模情况：据IMS Health数据显示，2008年全球抗血栓药物市场销售额为180亿美元，同比增长16%，而2009年增长率仅为7.95%，达195亿美元，全球七大药品市场抗血栓药增长率为7.13%(见图1)。预计，真正能够驱动全球市场增长的新药优势将在20122015年显示出来。抗凝血药物的市场增长动力除老年人口增加和心血管疾病发病率升高之外，主要将归功于比现有药物有明显改进的新药的获准上市。至于作为抗凝血药物的最大市场份额心房纤维性颤动患者中风预防领域，相信随着口服抗凝血药物的上市和渗透，华法林最终会被逐渐淘汰。国外分析家认为，2010年，抗凝血药物中，最有前景的药物是利伐沙班和达比加群，这两种新型口服抗凝药物被医学界誉为抗凝血治疗和潜在致死性血栓预防领域的一项重大进展，将成为心血管类药物发展史上新的里程碑。随着这两种药物的成功上市，将使抗凝药物在临床中的应用更加广泛，这一大类的销售总额将获得新的突破。利伐沙班有望成为继氯吡格雷之后心血管领域新的重磅炸弹，Business Insights公司预测，到2013年该药的销售额将达到16.7亿美元，该药年销量具有达到30亿美元的潜力。荷兰国际银行金融市场预测2015年全球销售额将达68亿美元。Decision Resources研究咨询机构指出，不需要进行剂量调整或监测的口服剂的推出（尤其是利伐沙班进入市场）将使抗凝药市场规模到2016年增长一倍以上，2016年增加到74亿美元。但是，利伐沙班在中风方面不如达比加群。由于被美国FDA要求利伐沙班提交深层静脉血栓的数据，使得该项目的研发进程被拖缓。利伐沙班把成为华法林替代品的机遇拱手让给了勃林格殷格翰口服直接凝血酶抑制剂达比加群（已于2010年10月19日获得FDA批准）。不过，当前全球急性冠脉综合征药物150亿美元的市场份额，足够利伐沙班和达比加群，以及默沙东、Portola和Daiichi-Sanyko三家公司开发的因子Xa抑制剂分享，而真正的胜负只有在其上市后的研究中才能够见分晓。2009年，达比加群和利伐沙班在欧洲合计占有10%15%的市场份额，这无疑是一个良好的开端。预计达比加群和利伐沙班都能达到“重磅炸弹”药物的地位，达比加群的销售峰值预计将高达60亿英镑，而利伐沙班的销售峰值大约为20亿英镑。拜耳在2009财政年度的报告中说，利伐沙班的全球销售额为2400万欧元（合2000万英镑）。尽管新型药物市场推广中存在一些问题（比如导致出血后还没有解毒剂；各国医疗保健机构都在强势推行成本控制战略，一些价格便宜的老药更为受宠）。但无论面临什么障碍，达比加群和利伐沙班等新型药物的销售潜力巨大。因为在未来几年中，达比加群和利伐沙班有望获批用于多种VTE治疗适应症，其中包括心房颤动引发的中风及复发性VTE的预防。而且英国国家临床评价研究所（NICE）在批准达比加群和利伐沙班作为VTE的治疗药物时，所做的成本效益分析表明，达比加群和利伐沙班比注射性抗凝血剂更具成本效益。虽然购买一个月的新药供应量价格更贵，但所增加的费用可以补偿与注射性抗凝血剂有关的间接费用，比如注射药剂的护理时间、实验室化验、设备购置、维护和使用成本等。根据目前达比加群和利伐沙班的市场表现，预计这些药物将会在其他市场上快速扩张，并实施深层次的渗透。分析人士预测，到2018年，包括达比加群和利伐沙班在内，目前处于研发阶段的口服抗凝血剂每年有望产生140多亿美元的销售额。目前国内上市销售的利伐沙班（拜瑞妥，10mg，5片/盒）的中标价格是434元/盒，零售价499.1元/盒，并且已进入国家基本医疗保险药品目录（限下肢关节置换术后）。三国内外批准适应症：批准日期批准国家批准适应症2008年9月15日加拿大用于预防择期髋关节或膝关节置换手术成年患者静脉血栓形成（VTE）2008年10月1日欧盟2009年澳大利亚2009年6月中国批准进口商品名：拜瑞妥用于成人择期全髋或全膝关节置换术后静脉血栓的预防2011年7月1日美国用于减轻膝关节或髋关节替换手术后血栓、深静脉血栓(DVT)以及肺栓塞(PE)的形成2011年9月9日，美国FDA已表示，迄今为止利伐沙班可作为一种中风预防药物的新建议的适应症未经证实。由美国FDA发布的文件指出，“缺乏大量的证据表明，按照标签上的建议使用利伐沙班时将有其预期的效果。”FDA的顾问委员会将进一步讨论最新的研究结果。四临床研究进展：1）国外临床情况：2010年8月31日欧洲心脏病学会(ESC) 2010年会上公布了利伐沙班治疗急性有症状深静脉血栓形成患者的EINSTEIN-DVT III期临床试验，纳入3449例急性近端深静脉血栓形成(DVT)、但无肺栓塞临床证据的患者。试验结果证实利伐沙班没有肝脏毒性作用，不良事件少见，利伐沙班预防静脉血栓栓塞事件的效益至少不次于标准治疗方案（先给予依诺肝素，然后过渡到华法林长期维持治疗），安全性也毫不逊色。2010年11月15日美国心脏病学会（AHA）2010年会上公布了利伐沙班的III期临床试验，包括我国在内的全球45个国家的1178个研究中心参与，纳入了14,269例患者。临床数据显示，与华法林相比，利伐沙班治疗组患者卒中和血栓形成发生率较低，两组主要出血并发症发生率相似，利伐沙班颅内出血及致命性出血发生率低于华法林。每日一次服用可使血栓发生率降低20%，而且在预防卒中的同时，还可以提高预防颅内出血的安全性。对于非瓣膜病导致房颤患者的卒中预防，利伐沙班与华法林疗效相当，且不增加患者出血风险。2011年4月拜耳公司已向日本厚生省(MHLW)提交销售利伐沙班的上市申请，该药用于预防房颤(AF)患者出现中风。在日本进行的J-ROCKETAF的III期研究入选1280例有中风风险的非心脏瓣膜性房颤(AF)患者，利伐沙班比华法林更能有效降低AF患者出现中风和全身性栓塞的风险，两种药的出血发生率相当。2011年8月10日新英格兰医学杂志刊登了利伐沙班ROCKET AF试验的研究结果，ROCKET AF旨在比较利伐沙班与华法林用于非瓣膜性房颤患者脑卒中预防和非中枢神经系统栓塞预防的疗效和安全性。研究结果表明，利伐沙班对于心房纤颤患者预防卒中的效果不劣于华法林，利伐沙班可使中风和非中枢神经系统栓塞的风险降低21%。2011年9月8日美国FDA心血管和肾脏药物顾问委员会召开会议，评审利伐沙班用于预防中风与非瓣膜病性房颤(AF)患者全身性栓塞的新药申请(NDA)。继达比加群，利伐沙班是第二个进展到FDA顾问委员会将对其进行评审阶段的用于房颤/中风的新型口服抗凝血剂。之前，利伐沙班被FDA批准用于预防膝或髋关节置换手术后深静脉血栓形成。在最近公布的观察中风二级预防的亚组分析中，与华法林相比，利伐沙班使中风复发或者全身性栓塞的风险降低了13%。2）国内临床情况：2011年6月9日，在北京召开了利伐沙班ROCKET AF研究结果发布会，研究结果表明，利伐沙班可使颅内出血和致死性出血事件发生率降低约20%。ROCKET AF研究首次证实了利伐沙班在降低心房颤动患者（AF）发生卒中和非中枢神经系统栓塞的效果优于华法林，较华法林显著降低颅内出血、致死性出血和关键器官出血事件发生率，且心肌梗死和全因死亡发生率也有降低趋势。利伐沙班可以有效地预防深静脉血栓的形成，这一点在骨科已经做了大规模的临床试验并得到了证实。在国内，有以下医院的骨科专家参与了利伐沙班预防全髋或全膝关节置换术后静脉血栓栓塞的临床研究，包括：中国人民解放军总医院王岩教授；北京协和医院邱贵兴教授；北京大学人民医院吕厚山教授；北京积水潭医院张洪教授；上海市第六人民医院曾炳芳教授；上海市瑞金医院杨庆铭教授；上海市复旦大学附属中山医院陈统一教授；上海第二军医大学长海医院徐卫东教授；济南千佛山医院张明教授；青岛大学医学院附属医院王英振教授；广州中医药大学附属第一医院何伟教授；西安交大附属第二医院*正教授。另外，利伐沙班在国内开展了预防心房颤动患者发生卒中的临床研究，北京大学人民医院胡大一教授，北京安贞医院马长生教授，北京协和医院严晓伟教授，北京天坛医院王拥军教授，上海交通大学医学院附属仁济医院李焰生教授等38家医院的心血管和神经科专家参与了此项临床试验。据北京天坛医院王拥军教授透露，他参与了利伐沙班研究中的三个亚组试验：包括一个是预防下肢静脉血栓；另一个是在房颤领域应用的相关试验；第三个试验是研究比较依诺肝素和利伐沙班在脑卒中应用中对颅内出血的影响。五利伐沙班专利：小结：利伐沙班是一个具有高度选择性和竞争性直接抑制呈游离状态的Xa因子的药物，而且还可抑制结合状态的Xa因子以及凝血酶原活性，对血小板聚集没有直接作用。与肝素和华法林相比，利伐沙班具有更多优点，主要表现为：1、起效迅速，每日只需口服一次，剂量固定，无需在定期监测下调整剂量，依从性提高；2、不受年龄、性别、体重和食物的影响，即使伴有肾功能不全（肌酐清除率大于30ml/min）也可使用，相对副作用小；3、服药后的体内生物利用度高，且与其他常用药物，例如阿司匹林、非甾体类抗炎药和地高辛等的相互作用小，性能稳定；4、临床观察研究表明，将利伐沙班用于房颤、缺血性脑卒中、急性冠脉综合症、深静脉血栓等血栓栓塞性疾病的治疗，疗效可靠，能够稳定发挥抗凝血和抗血栓作用，降低血管再栓塞的风险。其治疗窗宽且无需常规凝血功能监测的优势正是临床上所迫切需求