药物与生物学屏障.doc

药物与生物学屏障生物学屏障，是在生物长期的进化中发展起来的一整套维持机体正常活动、阻止或抵御外来异物的机制。在药物研发和临床应用中，药物的组织分布与生物学屏障的关系，无疑是个重要的课题。欢迎大家搜集相关资料，共同分享、共同进步！血脑屏障Blood Brain Barrier是指脑毛细血管阻止某些物质（多半是有害的）进入脑循环血的结构。血液中多种溶质从脑毛细血管进入脑组织，有难有易；有些很快通过，有些较慢，有些则完全不能过，这种有选择性的通透现象使人们设想可能有限制溶质透过的某种结构存在，这种结构可使脑组织少受甚至不受循环血液中有害物质的损害，从而保持脑组织内环境的基本稳定，对维持中枢神经系统正常生理状态具有重要的生物学意义。相关文献：化疗药物透过血脑屏障的研究进展评价抗菌药物血脑屏障通透能力概述血脑屏障对大分子肽类药物的通透性药物透过血脑屏障的研究进展结构修饰策略改善药物血脑屏障通透性血眼屏障是指循环血液与眼球内组织液之间的屏障。血眼屏障包括血房水屏障、血视网膜屏障等结构，它使全身给药时药物在眼球内难以达到有效浓度，因此大部分眼病的有效药物治疗是局部给药。与血脑屏障相似，脂溶性或小分子药物比水溶性大分子药物容易通过血眼屏障。几乎所有抗菌药物都很难透过血眼屏障。相关文献：血视神经屏障研究进展血胰屏障由胰腺的腺泡周围毛细血管内皮细胞层、基底层、腺泡细胞层、泡心细胞层、闰管等结构组成，作用是阻止病原体及有害物质通过保护胰腺组织。Burns总结抗生素在胰腺组织中的渗透率与抗生素的极性和脂溶性高低、抗生素的血清蛋白结合率、作为载体的结合蛋白分子质量大小、抗生素pH值等因素有关后，首次提出血-胰屏障(blood-pancreaticjuice barrler)的概念。描述血-胰屏障为一种类似脑组织血-脑屏障的结构，并认为血-胰屏障为影响抗生素渗透入胰腺组织最主要的因素。急性胰腺炎时，胰腺的血流量明显减少，坏死组织的功能性毛细血管密度降低62%。非坏死区域减低43%。此外，急性胰腺炎时炎症影响细胞膜通透性改变，亦在很大程度上影响了抗生素向胰液的透入。由于血-胰屏障对不同的抗生素有选择性通透作用，在急性胰腺炎中应选用环丙沙星、氧氟沙星、亚胺培南等。1.抗生素的血-胰液屏障：将胰液及血清经微生物法、酶免疫法以及高效液相色谱法测定抗生素含量，发现抗生素透入胰液受多因素影响，最主要是胰腺内存在着一种类似血-脑屏障的血-胰屏障。抗生素透过血-胰屏障时，首先要透过毛细血管内皮细胞层和基底膜，然后透过胰腺腺泡及导管细胞膜而进入胰液。由于细胞膜含有较多量的脂类，故极性小、脂溶性高的抗生素较极性大、水溶性高的抗菌素更易透过，抗生素的血清蛋白结合率、作为载体的结合蛋白分子量的大小、抗生素的pH值均可影响其进入胰液。因此，在急性胰腺炎时，炎症影响细胞膜的通透性，亦影响抗生素向胰液透入。胰液中含有抗生素时，胰组织中是否也应含有抗生素？胰液中的抗生素浓度能否代表胰组织中的抗菌素浓度？实验证明，胰组织和胰液中抗生素的浓度，两者是平行的。迄今为止，经研究的30多种抗生素能够进入胰腺且能达到有效浓度的仅占1/3。在血-胰屏障作用下有的抗生素如青霉素G和某些头孢菌素不能进入胰组织。四环素、庆大霉素、氨苄青霉素进入胰组织很少，不能形成有效的浓度。2.急性胰腺炎时应用抗生素的原则：能透过血-胰屏障；能在胰腺组织内形成有效浓度；能有效地抑制已知致病菌。近年研究，胰腺感染的菌种出现的频率依次为：大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌、肠球菌、金葡菌、绿脓杆菌、奇异假单孢菌、链球菌、产气肠杆菌、脆弱类杆菌等。近年来真菌（念珠菌）感染有所增加。经研究发现超广谱的抗菌素，亚胺培南/西司他丁以及环丙沙星能够抑制以上细菌（脆弱杆菌除外）；头孢他啶、头孢噻肟、西索米星、利福平、复方新诺明能够抑制上述9种细菌中的5种，克林霉素能抑制3种，而甲硝唑只能抑制脆弱菌。相关文献：洛美沙星对大鼠血胰屏障通透性的研究急性胰腺炎抗生素治疗的若干问题抗生素在重症急性胰腺炎中的应用血胰屏障及其临床意义血_胰腺屏障与急性胰腺炎继发感染者的抗微生物药物选用血睾屏障1950年一位叫伯鲁恩的科学家在给哺乳动物皮下注射二胺基吖啶染料后，发现大多数器官的细胞均能摄取染料而呈现荧光，但曲细精管的荧光却很弱。因此，他推测睾丸中存在一种类似血脑屏障的结构，能选择性地阻止血液中某些物质进入曲细精管内，故称为血睾屏障。曲细精管的生精上皮是由一种高柱状细胞-支持细胞，以及镶嵌在其上面的各级生精细胞所组成。大量的追踪实验和超微结构研究表明，支持细胞之间存在的紧密连接构成了血睾屏障。支持细胞通过紧密连接将生精上皮分隔成基底室和近管腔室。精原细胞、细线前期和细线期精母细胞占据了管壁基底膜与紧密连接之间的基底室，近管腔室位于紧密连接与管腔之间，包含有细线期之后的所有生精细胞。血睾屏障对血液中各种物质的通透性选择性很强。来自间质血管的扩散性物质，可以穿过曲细精管壁与基底室的生殖细胞接触，但并不一定能进入近管腔室。紧密连接构成了一个渗透屏障，可阻止大分子物质和若干离子向近管腔室的被动弥散，对维持和稳定近管腔室的微环境有十分重要的作用。对于血睾屏障，一些大分子物质如清蛋白、铁蛋白和球蛋白等不能通过，而营养物质如氨基酸、碳水化合物、脂肪酸及类固醇激素等则较易通过。相关文献：血睾丸屏障结构基础研究进展血气屏障自从1857年Claude Benard将箭毒注入狗的气道并发现由此产生了肌肉麻痹的效应以来，已有众多的研究者对可溶性化合物透过血-支气管肺泡屏障(血气屏障，blood airbarrier,BAB)的能力发生了浓厚的兴趣，尤其在核素检查，支气管肺泡灌洗等手段应用于研究以来更是如此。血-肺泡屏障由肺泡上层细胞层，血管内皮细胞层和基膜以及少量间质组织构成。内皮细胞层均匀一致，而上皮细胞层由两种肺泡上皮细胞层由两种肺泡上皮细胞(型和型细胞)构成。型细胞是一些扁平大细胞，覆盖了肺泡表面的90%95%。型细胞呈立方状，能产生肺泡表面活性物质，型细胞遭受损伤时可由型细胞进行修复。血肺泡屏障是不对称的，一侧相对较厚而另一侧较薄，内皮细胞与上皮细胞间仅一层基膜；较厚一侧内皮细胞与上皮细胞各自的基膜之间有一腔隙，此腔隙最终由淋巴管引流，而在肺水肿早期可容纳中等量的肺间质液的增加，使血-肺泡屏障的另一侧保持干燥从而有利于气体交换。肠黏膜屏障是指肠道能够防止肠内的有害物质如细菌和毒素穿过肠粘膜进入人体内其他组织、器官和血液循环的结构和功能的总和。它包括：肠粘膜上皮、肠粘液、肠道菌群、分泌性免疫球蛋白、肠道相关淋巴组织、胆盐、激素和胃酸等。肠道粘膜屏障由机械屏障、化学屏障、免疫屏障与生物屏障共同构成。机械屏障是指完整的彼此紧密连接的肠粘膜上皮结构；肠粘膜屏障以机械屏障最为重要，其结构基础为完整的肠粘膜上皮细胞以及上皮细胞间的紧密连接。正常情况下肠粘膜上皮细胞、细胞间紧密连接与菌膜三者构成肠道的机械屏障，能有效阻止细菌及内毒素等有害物质透过肠粘膜进入血液。化学屏障由肠粘膜上皮分泌的粘液、消化液及肠腔内正常寄生菌产生的抑菌物质构成。免疫屏障由肠粘膜淋巴组织（包括肠系膜淋巴结、肝脏Kupper细胞）和肠道内浆细胞分泌型抗体(sIgA)构成。在胃肠粘膜中，25为淋巴组织，它们通过细胞免疫和体液免疫作用，以防止致病性抗原对肌体的伤害。由肠道相关淋巴组织（GALT）产生的特异性分泌型免疫球蛋白（S-IgA）进入肠道能选择性地包被革兰氏阴性菌，形成抗原抗体复合物，阻碍细菌与上皮细胞受体相结合，同时刺激肠道粘液分泌并加速粘液层的流动，可有效地阻止细菌对肠粘膜的粘附。在创伤、感染、休克等应激状态下，GALT呈现选择性的抑制状态，S-IgA分泌减少，增加了细菌粘附机会进而发生易位。生物屏障即对外来菌株有定植抵抗作用的肠内正常寄生菌群。肠道常驻菌与宿主的微空间结构形成了一个相互依赖又相互作用的微生态系统。在通常情况下，肠道内微生物群构成一个对抗病原体的重要的保护屏障。当这个微生态菌群的稳定性遭到破坏后，肠道定植抵抗力大为降低，可导致肠道中潜在性病原体(包括条件致病菌)的定植和入侵。血胎屏障将母体与胎儿血液分开的胎盘也起屏障作用，这种屏障称为胎盘屏障。药物通过胎盘的转运方式主要是简单扩散。高脂溶性药物如全身麻醉药和巴比妥类，可从母体入胎儿血中。低脂溶性或高度解离的药物与右旋糖酐和季铵类则不易透过。由于有些药物对胎儿有毒性，并可导致畸胎，故孕妇用药要慎重考虑。但在妊娠早期，胎盘屏障发育不全，因此，母亲一旦感染病毒，就会毫无阻碍地损害到胎儿，重则流产，轻则致畸。TORCH