第30 影响自体活性活质的药物.ppt

第三十章影响自体活性物质的药物 自体活性物质 autacoids 前列腺素 组胺 5 羟色胺 白三烯和血管活性肽类 P物质 激肽类 血管紧张素 利尿钠肽 血管活性肠肽 降钙素基因相关肽 神经肽Y和内皮素等 以及一氧化氮和腺苷这些不同种类的物质具有不同的结构和药理学活性 广泛存在于体内许多组织其共同特征是均由其本身作用的靶组织形成 故又称之为局部激素 localhormones 此外 自体活性物质与循环激素不同 它是由许多组织而非特定内分泌腺产生的 不需由血液循环运送到远处的靶器官发挥作用 1膜磷脂代谢产物类药物及拮抗药磷脂膜可衍生两大类自体活性物质 1 二十碳烯酸类 eicosanoids 2 血小板活化因子 plateletactivatingfactor PAF 具有广泛 高效的生物活性 构成了庞大的化合物家族 一 花生四烯酸的代谢和生物转化花生四烯酸 arachidonicacid AA 是人体的一种必需脂肪酸该脂肪酸含有20个碳原子 4个双键 其中第一个双键起始于甲基端起第6个碳原子 故属于n6系列的多不饱和脂肪酸 简记为20 4 n6 AA的生物合成和降解途径 LOX COX 二 前列腺素和血栓素 药理作用 前列腺素和血栓素的作用复杂多样 对血管 呼吸道 消化道和生殖器官平滑肌均有明显作用 对血小板 单核细胞 传出神经和中枢神经系统也有显著影响 前列腺素 作用与应用 一 作用于心血管PGS类药物1 前列地尔 PGE1 1 直接扩张血管 2 抑制血小板聚集 3 增加血流量 改善微循环应用 1 抗高血压和抗血栓与抗高血压药和血小板聚集抑制药有协同作用 2 阴茎注射10 20ug用于诊断和治疗阳痿 2 依前列醇与依洛前列素 1 依前列醇 PGI2 作用 舒张血管和抑制血小板聚集应用 可替代肝素 体外循环和肾透析时防止血栓形成 缺血性心脏病 多器官衰竭 外周血管病和肺动脉高压 2 依洛前列素是PGI2的衍生物 作用和应用与PGI2相同 但性质稳定 二 抗消化性溃疡的PGS类药物 溃疡病时粘膜PGS 主要是PGE 含量或合成能力显著下降 PGE对胃有良好的保护作用 但作用时间短 副作用多 目前多用其结构类似物1 米索前列醇 为PGE1衍生物 能抑制基础胃酸分泌和组胺 五肽胃泌素等刺激引起的胃酸分泌 应用 十二指肠溃疡和胃溃疡2 恩前列素 为PGE2衍生物 可抑制胃液分泌 有细胞保护作用 三 PGS类生殖系统药物PGE2和PGF2 药物及其衍生物可用于催产 引产和人工流产1 地诺前列酮 PGE2 作为阴道栓剂用于2 3个月妊娠的流产2 硫前列酮用于终止妊娠3 卡前列素 15 甲基 PGF2 活性较PGF2 高10倍 主要用于终止妊娠和宫缔无力导致的产后顽固性出血 三 白三烯及其拮抗药 一 白三烯 leukotriene LT 早在1938年 用眼镜蛇毒素灌注豚鼠肺组织时发现了一类可引起支气管收缩的物质 由于这类物质的作用缓慢而持久 故称之为过敏性慢反应物质 slowreactingsubstances Anaphylaxis SRS A 此后的一系列实验证实 所谓的SRS A就是各种LTS与半胱氨酸结合形成的混合物 硫肽白三烯 包括LTC4 LTD4 LTE4 LTF4 近年来 LTS被公认为体内的重要炎症介质 在人体的多种疾病中起作用 1 呼吸系统LTS可引起 1 支气管收缩 LTC4 LTD4 LTE4收缩强度大 为组胺的1000倍 且持续时间较长 LTA4和LTB4作用很弱 2 增加粘液分泌和引起肺水肿 2 心血管系统LTC4 LTD4和LTE4 1 促进血浆外渗 2 持久收缩冠脉 减少冠脉流量 加重缺血缺氧 加剧心绞痛与心肌梗死作用强度 LTD4 LTC4 LTE4 3 炎症与过敏反应 LTB4对单核细胞和巨噬细胞具有趋化作用 LTC4和LTD4 收缩小动脉 减低血流速度 减少肾小球滤过率扩张小静脉 微血管通透性增加 并与PGS有协同作用 LTS参与了多种炎性疾病的病理过程 与风湿性关节炎 肾小球肾炎 哮喘 缺血性心血管疾病 痛风 溃疡性膀胱炎发病有密切关系 二 白三烯拮抗药1 羟乙酸苯类 EPL 55712 主要阻断LTD4或LTE4受体 使平滑肌松弛 可对抗LTD4或LTE4引起的豚鼠支气管和回肠收缩 抑制LTD4引起的皮肤毛细血管通透性增加2 LTD4结构类似物可竞争性阻断LTD4受体 使支气管平滑肌松弛Zafirlukast ICI 204219 作为季节性过敏性鼻炎治疗药物 1996年已在欧美上市 3 LTB4受体阻断药LTB4受体阻断药可抑制白细胞起化 游走和聚集 具有抗氧化作用和缓解细胞损伤作用4 白三烯合成抑制药齐留通属铁离子干扰型5 脂氧酶 5 LOX 抑制药 可预防或减轻支气管哮喘病人的发作 使严重病人的皮质激素用量明显减少 四 血小板活化因子 plateletactivefactor PAF 是一种强效生物活性磷脂 由白细胞 血小板 内皮细胞 肺 肝和肾多种细胞和组织产生 由于首先发现具有血小板聚集作用而命名 PAF通过与靶细胞膜上的PAF受体结合而发挥作用 该受体属G蛋白耦联的受体家族 含342个氨基酸 有7个流水的跨膜片段作用机制是通过激活磷脂酸肌醇 钙信使系统及相关蛋白激酶 使某些蛋白质发生磷酸化产生广泛的生物学效应 1 PAF的生物效应PAF是由多种细胞在一定刺激下分泌出的一种磷脂 1 引起血小板聚集 中性粒细胞聚集和释放 2 产生大量活性氧 白三烯等炎性介质引起 低血压 血管通透性增加 肺动脉高压 支气管收缩 呼吸抑制 过敏反应 炎症反应等 血小板活化因子与过敏 2 PAF拮抗药 天然PAF受体拮抗药银杏内酯B是从银杏叶中提取出的一种萜内酯 可阻止PAF诱导的兔血小板聚集应用 对烧伤 顺铂诱导的肾毒 多发性硬化症 关节炎等具有治疗作用 对败血性休克效果尤好 现正进行 期临床研究海风藤酮能阻断 3H PAF与人血小板膜的结合 天然化合物衍生的PAF受体拮抗药以木脂素类化合物外拉樟桂脂素 veraguensin 为先导物 合成了一系列二芳基四氢呋喃类PAF受体拮抗药 其中最引人注目的是MK287 是一种强效的 特异性的且口服有效的PAF受体拮抗药 含季铵盐的PAF结构类似物TCV309现处于 期临床阶段 用于治疗败血性休克 含氮杂环化合物 WEB2086 apafant 口服给药抑制PAF诱导的低血压 支气管收缩 现处于 期临床研究 用于治疗哮喘 UK74505 modipafant 能选择性地抑制PAF诱导的血小板凝聚 用于治疗感染性休克有良效 现处于 期临床阶段 25 羟色胺类药物及拮抗药5 羟色胺 5 HT 作为自体活性物质 约90 合成和分布于肠嗜铬细胞 通常与ATP等物质一起储存于细胞颗粒内 作为神经递质 主要分布于松果体和下丘脑 可能参与痛觉 睡眠 体温等生理功能的调节 中枢神经系统5 HT含量及功能异常可能与精神病 偏头痛的发病有关 5 HT通过相应受体的介导方能产生作用 一 5 羟色胺及其受体激动药 一 5 羟色胺5 HT通过激动不同的5 HT受体亚型 可具有不同的药理作用 1 心血管系统静注数微克5 HT可引起血压的三相反应 短暂的降低 这与5 HT激动5 HT3受体 引起心脏负性频率作用有关 持续数分钟血压升高 这是5 HT激动5 HT2受体 引起肾 肺等组织血管收缩反应所致 长时间的低血压 是骨骼肌血管舒张所致 需要血管内皮细胞的参与此外 5 HT激动血小板5 HT2受体 可引起血小板聚集 2 兴奋平滑肌 胃肠道平滑肌收缩 胃肠道张力增加 肠蠕动加快 收缩支气管平滑肌 哮喘病人对其特别敏感3 神经系统 1 抑制中枢镇静 嗜睡 并影响体温调节和运动功能 2 感觉神经末梢 痒 痛虫咬和某些植物的刺激5 HT释放 作用于感觉神经末梢 引起痒 痛 二 常见5 HT受体激动药1 舒马普坦激动5 HT1D受体 可引起颅内血管收缩应用 偏头痛及丛集性头痛是目前治疗急性偏头痛疗效最好的药物2 丁螺环酮 吉呢隆 伊沙匹隆可选择性激动5 HT1A受体 是一种有效的非苯二氮卓类抗焦虑药 3 西沙必利 伦扎必利选择性激动肠壁神经节丛神经细胞上的5 HT4受体 促进神经末梢释放Ach 具有胃肠动力作用应用 胃食管反流症4 右芬氟拉明激动5 HT受体 产生强大的抑制食欲作用 广泛用于控制体重和肥胖症的减肥治疗其特点是对肥胖病人的食欲抑制作用较非肥胖者更明显 二 5 羟色胺拮抗药1 赛庚啶 苯噻啶阻断5 HT2受体和阻断H1受体应用 预防偏头痛发作及治疗荨麻疹等皮肤粘膜过敏性疾病2 昂丹司琼选择性阻断5 HT3受体 具有强大的镇吐作用应用 癌症病人手术和化疗伴发的严重恶心 呕吐 3 麦用生物碱类 1 胺生物碱 美西麦角 5 HT2受体阻断药 用于偏头痛的预防治疗 麦角新碱 明显兴奋子宫平滑肌 广泛用于产后出血 2 肽生物碱麦角胺 作用 能明显收缩血管 减少动脉搏动 应用 偏头痛的诊断和治疗 3组胺和抗组胺药一 组胺及组胺受体激动药 一 组胺 histamine 是由组氨酸经特异性的组氨酸脱羧酶脱羧产生 广泛分布于体内的具有多种生理活性和非常重要的自体活性物质之一 组织中的组胺主要含于肥大细胞及嗜碱性粒细胞中 组胺与靶细胞上特异受体结合 参与炎症及 型变态反应 组胺受体有H1 H2 H3亚型 组胺受体分布及效应 组胺 H1受体 经G 蛋白 激活 磷脂酶C 三磷酸肌醇 IP3 二酰基甘油 DG 细胞内Ca2 蛋白激酶C 活化 胃肠 气管等平滑肌收缩 血管内皮松驰因子 EDRF 和PGI2 小血管扩张 通透性增加 释放 主要分子机制 临床应用 鉴别胃癌和恶性贫血患者是否发生真性胃酸缺乏症晨起空腹皮下注射磷酸组胺0 25 0 5mg 若无胃酸分泌 即为真性胃酸缺乏症目前临床多用五肽促胃酸激素代替 组胺已少用 二 组胺受体激动药 培他司汀 抗眩啶 激动H1受体 扩张血管 促进脑干和迷路的血液循环 纠正内耳血管痉挛 减轻膜迷路积水临床应用 内耳眩晕病 能减除眩晕 耳鸣 恶心及头痛等症状 近期治愈率较高 多种原因引起的头痛 慢性缺血性脑血管病 英普咪定选择性激动H2受体 刺激胃酸分泌 用于胃功能检查 增强人心室收缩功能 试用于治疗心力衰竭 R a 甲基组胺激动H3受体抑制脑肥大细胞释放组胺 二 抗组胺药 一 H1受体阻断药第一代药物 苯海拉明 异丙嗪 非那根 曲吡那敏 氯苯那敏 扑尔敏 缺点 1 中枢抑制强 引起镇静和嗜睡 2 抗胆碱作用 第二代药物 西替利嗪 美喹他嗪 阿司咪唑 息斯敏 阿伐斯汀及咪唑斯汀等特点 大多长效 无嗜睡 对喷嚏 清涕和鼻痒效果好 对鼻塞效果较差 药理作用 1 抗外周组胺H1受体 部分对抗组胺的扩血管和降血压作用 完全对抗组胺收缩支气管 胃肠平滑肌作用2 中枢作用 镇静 嗜睡治疗量即有该作用 有助于减轻痒感 也可用于烦躁失眠 其强度因个体敏感性和药物品种而异 抗晕 镇吐作用与东莨菪碱相似 与中枢抗胆碱有关 其中氯苯那敏 扑尔敏 作用不明显3 其他作用多数H1受体阻断药有抗胆碱 局麻和奎尼丁样作用 抑制心脏 延长反应期 减慢传导 临床应用 1 皮肤粘膜变态反应性疾病荨麻疹 枯草热 药疹 过敏性鼻炎等疗效良好 对过敏性哮喘几乎无效 对过敏性休克无效2 晕动病及呕吐用于晕动病 妊娠呕吐 放射病呕吐 常用苯海拉明 异丙嗪3 失眠异丙嗪 苯海拉明对中枢抑制作用明显 如与平喘药氨茶碱配伍使用 可对抗氨茶碱中枢兴奋 失眠的副作用 不良反应 1 嗜睡 乏力 头晕服药期间避免驾车 船和高空作业2 消化道反应厌食 上腹痛 恶心呕吐3 口干 头痛4 阿司咪唑过量可致晕厥 心跳停止 二 H2受体阻断药 西米替丁 雷尼替丁 法莫替丁 尼扎替丁 药理作用 1 抑制胃酸分泌 作用强大 竞争性阻断H2受体 抑制组胺引起的胃酸分泌 抑制五肽胃泌素 M胆碱受体激动剂所引起的胃酸分泌 抑制基础胃酸分泌及食物等其他因素所致的夜间胃酸分泌2 部分对抗组胺的舒血管作用及对心脏的兴奋作用 3 免疫调节 促进有丝分裂原引起的人或动物淋巴细胞的增殖反应 增强人的皮肤迟发型变态反应和移植物抗宿主反应 GVHR 病理性GVHR阴性者 用药后有明显的恢复作用 促进淋巴因子如白细胞介素2 IL 2 干扰素和巨噬细胞移动抑制因子 MIF 的产生 促进抗原引起的B细胞增殖 增加抗体的产生 对动物移植性肿瘤和人黑色素瘤有一定抑制作用 使免疫功能低下的动物 如荷Lewis肺癌的小鼠和获得性表皮免疫缺陷症的病人 细胞免疫反应基本消失 的免疫功能得以恢复 临床应用 1 十二指肠溃疡 胃溃疡应用6 8周愈合率在70 90 延长用药可减少复发2 胃泌素瘤 卓 艾综合症 胃酸分泌上升 需大剂量应用3 胃肠吻合口溃疡 反流性食道炎 急性胃炎引起的出血 4多肽类一 激肽类1 激肽 kinin 1 缓激肽 bradykini 2 胰激肽 kallidin 主要存在于组织和腺体中 激肽生成后很快被组织或血浆中的激肽酶降解失活 激肽酶 激肽酶 激肽酶 血管紧张素转化酶 缓激肽和胰激肽作用 1 扩张血管 收缩平滑肌和提高毛细血管通透性 2 作用于皮肤和内脏感觉神经末梢 可引起剧烈疼痛 PGE则能增强和延长其致痛作用 3 促进白细胞的游走和聚集机制 激活激肽B受体 2 影响激肽释放酶 激肽系统的药物 1 抑肽酶 使激肽原不能形成激肽 抑制胰蛋白酶 糜蛋白酶等蛋白水解酶 临床用于治疗急性胰腺炎 中毒性休克 2 激肽受体阻断药 艾替班特阻断B2受体治疗支气管哮喘 已进入 期临床试验 二 内皮素 endothelins ETs 由内皮细胞释放的21个氨基酸多肽 有ET1 ET2 ET3ET1 主要在内皮细胞表达ET2 主要在肾脏表达ET3 多在神经系统和肾小管上皮细胞表达ET是至今发现的最强的缩血管物质 在体内外均可产生强而持久的血管收缩作用 ET受体分为2种亚型 ETA受体 ETB受体 ETA受体 心肌和血管平滑肌 动 静脉 ETB受体 肝 肾 子宫和脑ET通过与ET受体作用产生广泛的生物学效应 1 ETS的生物学作用 收缩血管ET1对冠状血管有极强的收缩力 促进平滑肌细胞分裂ETS可促进血管平滑肌细胞DNA的合成 促进有丝分裂 增加血管平滑肌的增殖 从而促进动脉粥样硬化 收缩内脏平滑肌ETS对多种平滑肌 支气管 消化道 泌尿生殖道 有强大收缩作用 ETS与支气管哮喘有密切关系 正性肌力增强心脏收缩力作用强大持久 使心肌耗氧量增高 加重心肌缺血 2 内皮素拮抗药 1 内皮素受体阻断药 肽类内皮素受体阻断药 线性六肽类如PD156252 TTA386环肽类如BE18257A BQ162 TAKO44 线性三肽类如BQ788 BQ928 FR139371等因在体内代谢快 口服生物利用度低 多作为工具药使用 非肽类内皮素受体阻断药 基本克服了口服生物利用度低 代谢快的缺点 包括 羟丁内酯类ET受体措抗药如PD156707 磺酸胺ET受体括抗药如RO470203 BMS182874 芳基前竣酸类ET受体拮抗药如SB217242及其他结构ET受体拮抗药如CGS27830等 正在进行临床试验 尚未上市 2 内皮素转化酶抑制药 ECEI 是一类具有良好开发前景的心血管类药物 正在研究之中 三 利尿钠肽 1 心房利尿钠肽 ANP 2 脑利尿钠肽 BNP 3 C型利尿钠肽 CNP 具有排钠利尿 舒张血管等作用ANP可使肾小球滤过率增加 近曲小管Na 重吸收减少 具有很强的排钢利尿 舒张血管 降低血压的作用 并能抑制肾素 加压素和醛固酮的分泌 其机制与作用于ANP受体有关ANP与ANP受体结合 兴奋鸟苷酸环化酶 使cGMP增加而产生作用 四 P物质 substanceP SP 是一种由11个氨基酸组成的多肽 作用广泛 强大舒张血管 特别是对小动脉 显著降压与其他血管舒张药不同 SP可收缩静脉血管 强烈兴奋内脏平滑肌引起支气管平滑肌强烈收缩和胃肠道及子宫平滑肌的节律性收缩 刺激唾液分泌和排钠利尿 刺激肥大细胞脱颗粒以及巨噬细胞合成 释放溶酶 LTC4 PGD4 TXB等花生四烯酸代谢物 五 血管紧张素肾素一血管紧张素系统 RAS 与循环功能的调节密切相关 在心脏 血管壁和肾上腺等局部均已发现了RAS的存在 血管紧张素 angiotensin ANG 转化酶抑制药及其受体括抗药的成功研制 已在抗高血压等方面得到广泛应用六 其他降钙素基因相关肽 CGRP 广泛存在于外周和中枢神经系统 作用于中枢产生抑制食欲和血压升高效应 作用于外周产生强大的血管舒张作用神经肽Y NY 分布在外周和中枢神经系统 经常与NA一起存在于去甲肾上腺素神经元 作用于突触前 减少NA的释放 作用于突触后引起血管收缩 一氧化氮及其供体与抑制药一氧化氮 nitricoxide NO 是近年来发现的一种新的细胞信使 其结构简单 半衰期短 化学性质活泼 广泛存在于生物体内各组织器官 由血管内皮细胞 EC 产生并释放 参与机体内多种生理及病理过程一 NO的合成与生物学特性L 精氨酸 L Arg 是合成NO的前体 一氧化氮合酶 nitricokidesynthase NOS 是合成NO的关键酶体内生物合成的反应式为 rg O2NO 胍氨酸 二 NO的作用和应用NO与受体结合后 激活鸟苷酸环化酶 催化GTP生成cGMP 后者为第二信使分子 进一步刺激cGMP激酶 导致细胞内钙离子浓度下降 从而使血管平滑肌松弛 血管扩张 血压下降 1 舒张血管平滑肌血管内皮细胞释放的NO 通过弥散作用于平滑肌细胞的GC 使细胞内cGMP含量增加 而产生血管平滑肌舒张NO具有内皮细胞保护作用 可对抗缺血再灌对血管内皮的损伤研究表明 妊娠高血压或先兆子病患者的内皮细胞功能失调 血管内NO的含量降低 通过补充营养和提高L 精氨酸的水平来增加NO有一定疗效 2 抗动脉粥样硬化 抑制血小板粘附和聚集 减少血栓素A2和生长因子的释放 抑制中性粒细胞与内皮细胞的粘附和血管平滑肌细胞增生 是抗氧化剂 抑制低密度脂蛋白的氧化 防止泡沫细胞的产生与动脉硬化形成3 呼吸系统降低肺动脉压扩张支气管平滑肌 吸入NO可对新生儿的肺动脉高压和呼吸窘迫综合征进行治疗 对成年呼吸窘迫综合征也有疗效 4 神经系统 在中枢神经系统 NO作为神经递质或调质发挥作用 但NO的作用部位和性质尚不清楚有资料表明 突触后释放的NO导致使突触前兴奋性谷氨酸释放 可能对脑发育和学习记忆发挥短时程或长时程的增强效应高浓度的NO也可引起神经元退化 在外周组织 神经元释放的NO可使阴茎海绵体血管平滑肌舒张 引起阴茎勃起 NOS抑制剂可抑制勃起反应 某些NO供体在治疗阳痿时有一定价值 腺苷与药理性预适应在短暂缺血之后 组织细胞和血管内皮细胞释放出腺苷 腺苷通过激动腺苷受体调节细胞代谢 对随后的缺血损伤 ischemiainjury I