房颤康栓治疗策略.ppt

房颤抗栓指南 中国及其它国家房颤的发生率 5 5 5 4 中国的房颤患者达1千万 房颤 AF 是一种流行病 一般人群发病率0 4 1 随着年龄增加 发病率升高80岁以上人群中发病率可增加至11 中国目前有1千万左右房颤患者 随着老龄化社会化进程加速 房颤的发病人数逐渐增加 3 JAMA2001 房颤 AF 与脑卒中 房颤与栓塞 卒中占80 外周血栓栓塞占20 卒中 Framingham研究 年卒中率平均5 50 59岁为1 5 80 89岁为23 5 非瓣膜病房颤卒中率普通人群的2 7倍瓣膜病房颤卒中率普通人群的17倍 非瓣膜病房颤的5倍孤立性房颤 卒中率为1 3 外周栓塞 约70 外周栓塞在下肢血管 上肢占15 肾动脉加内脏血管占15 至少1 6的中风源于房颤 在6个人的图像中 其中一个人变成红色 意思是说 全世界每6个人中就有1个人一生之中会遭遇卒中 每6秒钟就有1人死于卒中 每6秒钟就有一人因为卒中而永久致残 这是世界卒中日 10月29日 的一张宣传画上的情景 房颤抗栓指南 2 华法林 60 无抗凝 阿司匹林38 中国心房颤动患者华法林使用现状 胡大一等 中华内科杂志 2004 孙艺红等 中华内科杂志 2004 43 258 260 9 64 华法林 90 36 非抗凝 人群流调住院病人 房颤应用华法林现状 SamsaGP etal ArchInternMed2000 160 967 INR超过目标6 未达到治疗剂量INR13 INR在目标范围15 无华法林65 房颤患者抗凝治疗一级预防的现状 房颤抗栓指南 抗凝治疗 房颤抗凝治疗 CHADS2评分房颤转复抗凝 升级 48h肝素化 房颤 中风危险分层 CHADS2 LipGY HalperinJL AmJMed 2010 123 6 484 488 0 房颤患者发生缺血性卒中的风险水平与其基线特征密切相关根据基线特征对患者进行危险分层是制定正确抗凝治疗策略的基础 10 15 20 在CHADS2分数为0 1的患者中 或要求更详细的卒中风险评估者 建议使用更综合性的基于危险因素的评分方法CHA2DS2 VASc进行评分 CHA2DS2 VASc 危险分层 CHADS2评分新拓展 老 新 2分口服抗凝治疗 我国房颤抗凝治疗原则 2分 长期口服抗凝药 1分 阿司匹林 100 300mg qd 0分 不用口服抗凝药 长期口服抗凝药 CHADS2评分 房颤抗栓指南 华法林 阿司匹林 肝素类 新型抗凝药物 凝血过程 凝血过程 内源性途径 12因子与带负电荷的异物表面接触后激活 12因子激活11因子 同时12因子还能激活前激肽释放酶为激肽释放酶 后者可反过来激活12因子 形成一个正反馈效应 11因子在有Ca 作用下可激活9因子 9因子在钙离子作用与8因子在活化的血小板膜磷脂表面结合成复合物 可进一步激活10因子外源性途径 当血管损坏时 组织细胞释放组织因子 与钙离子和7因子形成复合物 迅速激活10因子 同时还可激活9因子 使外源性途径与内源性途径相互联系 相互促进 激活的10因子与5因子形成凝血酶原酶复合物 进一步是凝血酶原激活为凝血酶 凝血酶又可使使纤维蛋白原转变为纤维蛋白 最后纤维单位聚集就形成凝块 华法林 1939年KarlPaulLink从变质的草木犀中分离出了一种能使牛发生出血性疾病的化合物 双香豆素上世纪50年代 苄丙酮香豆素即华法林问世抗凝机制 干扰肝脏合成依赖于维生素K的凝血因子II VII IX和X 从而抗血栓起效时间慢 口服后至少需要36 48小时才能表现出抗凝作用循证医学证明 华法林能有效减少房颤患者的卒中率华法林的最大疗效多于连续服药4 5天后达到 停药5 7天后其抗凝作用才完全消失 华法林临床应用方法 美国等指南推荐华法林的起始治疗剂量为5 10mg d我国人群应从较低剂量 如1 5 3mg d 开始不达标时 可按照1 0mg 1 5mg d的幅度逐渐递增并连续检测INR 直至其达到目标值特殊人群 如老年人 体质虚弱 营养不良 心力衰竭 肝脏疾病 近期曾进行手术治疗 或正在服用增强华法林作用的药物者 应从更低剂量 1 5mg d 开始用药定期监测INR 并据此调整华法林用量 将INR控制在2 0 3 0之间INR监测频度 治疗初期 每3 5天检测INR一次 达标后 每4周检测一次 华法林可使脑卒中的相对危险降低68 影响华法林代谢的药物 食物 增强华法林的药物 抗血小板药 非甾体类抗炎药 奎尼丁 水合氯醛 氯霉素 丙咪嗪 西咪替丁减弱华法林的药物 苯巴比妥 苯妥英钠 维生素K 雌激素 制酸剂 缓泻剂 利福平 氯噻酮 螺内酯 中医 丹参 人参 当归 银杏 食物 葡萄柚 芒果 大蒜 生姜 洋葱 海带 花菜 甘蓝 胡萝卜等 影响INR的因素 华法林禁忌 围手术期或外伤明显肝肾功能损害中重度高血压 血压 160 100mmHg 凝血功能障碍伴有出血倾向活动性消化性溃疡妊娠其他出血性疾病 HAS BLED出血风险积分 积分 3分 提示出血高风险 须警惕 并定期复查积分0 2分 出血低风险 INR增高或发生出血性并发症的处理 HAS BLED评分增高者不应成为抗凝治疗的禁忌症此类患者应注意筛查 并纠正增加出血风险的可逆因素 加强监测其华法林的起始治疗剂量宜更低 1 0mg 1 5mg d 每1 2日监测INR 达标后每2周监测1次 房颤抗栓指南 新型维生素k拮抗剂凝血启动抑制剂凝血通路抑制剂已经上市的有勃林格殷格翰公司的直接凝血酶抑制剂达比加群 dabigatran 拜耳公司的 a因子直接抑制剂利伐沙班 rivaroxaban 百时美施贵宝 辉瑞公司的 a因子直接抑制剂阿哌沙班 apixaban 日本第一制药三共株式会社生产的依杜沙班 edoxaban 研究中的新型抗凝剂 TFPI tifacogin Idraparinux Rivaroxaban 利伐沙班 Apixaban 阿哌沙班 LY517717YM150DU 176bBetrixabanTAK42 Dabigatran 达比加群酯 口服 胃肠外 DX 9065aOtamixaban Xa IIa TF VIIa X IX IXa VIIIa Va II thrombin Fibrin Fibrinogen AT APC drotrecoginalfa sTM ART 123 AdaptedfromWeitzJI ThrombHaemost2007 5Suppl1 65 7 TTP889 APC活化蛋白CAT抗凝血酶sTM可溶性血栓调节素TF组织因子TFPI组织因子途径抑制物 口服前体药物 转化为达比加群起效强效 可逆性 直接凝血酶抑制剂 DTI 半衰期为14 17h 85 经由肾脏排泄生物利用度为6 5 起效迅速可预测的稳定的抗凝效果较少发生药物相互作用 无药物食物相互作用无需进行常规凝血监测通过特异性阻断凝血酶 游离型或血栓结合型 活性发挥强效抗血栓疗效 凝血酶是血栓形成过程中的关键因素2010ESC指南推荐 当需要口服抗凝治疗时 达比加群可考虑作为华法林的替代治疗2012中国共识 在现阶段 新型口服抗凝剂主要适用于非瓣膜性房颤患者 新型口服抗凝剂 达比加群酯 Dabigatranetexilateisinclinicaldevelopmentandnotlicensedforclinicaluseinstrokepreventionforpatientswithatrialfibrillation 达比加群酯与华法林的比较 RELY研究 34 RE LY 研究设计 EzekowitzMDetal AmHeartJ2009 157 805 10 ConnollySJetal NEnglJMed2009 361 1139 51 主要目的 证实达比加群非劣效于华法林随访期至少为1年 最长为3年 中位随访期为2年 AF 伴有 1项高危因素无禁忌症 达比加群110mgBIDn 6000 华法林1mg 3mg 5mg INR2 0 3 0 n 6000 达比加群150mgBIDn 6000 严重心脏瓣膜疾病 筛选之前14天内发生卒中 筛选之前6个月内发生严重卒中 出血风险增高 肌酐清除率 30mL min 活动性肝病 妊娠 BID 每日两次 INR 国际标准化比率 35 达比加群150mg显著降低卒中或全身性栓塞发生率 RR0 65 95 CI 0 52 0 81 1 54 1 11 1 71 P 0 001 Sup P 0 001 NI RR0 90 95 CI 0 74 1 10 RRR35 ConnollySJetal NEnglJMed2010 363 1875 6 BID 每日两次 NI 非劣效性 RR 相对危险度 RRR 相对危险降幅 Sup 优效性 36 达比加群110和150mg显著降低总体出血事件 14 74 16 56 18 37 RR0 78 95 CI 0 73 0 83 P 0 001 Sup RR0 91 95 CI 0 85 0 96 P 0 002 Sup RRR22 RRR9 ConnollySJetal NEnglJMed2010 363 1875 6 BID 每日两次 RR 相对危险度 RRR 相对危险降幅 Sup 优效性 RELY研究提示 在房颤患者中应用达比加群酯 150mgbidpo 的疗效优于华法林 其出血并发症发生率与华法林治疗组相似 达比加群酯剂量为110mgbidpo时出血并发症有所减少 而其疗效与华法林治疗组相似 凝血瀑布 IXa Va II 新抗凝药 AdaptedwithpermissionfromWeitzJ HirshJ Chest2001 119 95S 利伐沙班全球第一个直接Xa因子抑制剂 商品名 拜瑞妥直接 特异性 Xa因子抑制剂半衰期 7 11小时消除 1 3肾脏排泄2 3经细胞色素P450途径代谢口服 每日一次 无需监测临床研究在全球纳入超过75 000例受试者 利伐沙班 Xa IIa TF VIIa X IX IXa VIIIa Va II 纤维蛋白 纤维蛋白原 AdaptedfromWeitzetal 2005 2008 利伐沙班 华法林 主要疗效终点 卒中或非中枢神经系统性的栓塞 目标INR 2 5 范围2 0 3 0 20mgo dCrCl30 49ml min 15mg 房颤病人 随机双盲 双模拟 n 14 000 每月监测 危险因素心衰高血压病年龄 75岁糖尿病或既往卒中 短暂性脑缺血发作或系统性栓塞病史 至少具有2 项风险因素 CrCL 肌酐清除率INR 国际标准化比值 当有10 的入选病例达到了2个风险因素后 该项指标增加为3项 研究设计 对房颤患者卒中预防 利伐沙班 有效性利伐沙班疗效显著优于华法林 使卒中和非中枢神经系统全身栓塞事件的发生率降低21 安全性出血事件和不良事件发生率与华法林相当利伐沙班较华法林显著降低颅内出血和致死性出血的发生率结论在具有中 重度卒中风险的房颤患者中 利伐沙班已被证实可替代华法林 研究结果 AVERROEStrial 不适合或不愿意服用华法林的卒中高危AF患者 http clinicaltrials gov ct2 show NCT004967692010ESC 随机 双盲 阿哌沙班5mgpobid 阿司匹林81 324mgqd 研究目的 比较Apixaban与阿司匹林预防房颤患者卒中的疗效与安全性主要终点 首次出现的缺血性卒中 出血性卒中或全身性栓塞 36月预计入选 5600例 研究启动 2007年9月 预计完成 2010年8月由于阿哌沙班明显优于阿司匹林 试验提前终止初步结果已于2010年8月30日在ESC年会上公布 ARISTOTLEtrial 合并卒中高危因素的AF患者 http clinicaltrials g