CDE化药共性问题解答.doc

CDE共性问题解答化学药物（1） 药学问题发布日期 ：200510201、 对已有国家标准的药品，如申请人对该标准进行了完善，并获得注册标准，请问上市后其它部门（如药检所不知道该注册标准），如何执行？答：对已有国家标准的药品，申请人可以根据实际情况对国家标准进行提高完善；上市后，其它部门（如药检所）可以根据品种的文号，查询该品种执行的是国家标准还是注册标准，如执行注册标准，药检部门可通过一定方式得到该质量标准。当然企业也可主动告知相关部门该品种的执行标准情况。2、药品生产中使用了较多的二类溶剂，经对大生产的数批产品证明，工艺中使用的有机溶剂已检不出，是否在申报生产的质量标准中保留对这些有机溶剂残留的检查？答：在药品生产中使用的二类溶剂，经过对大生产的数批产品证明，如工艺中使用的有机溶剂已检不出，在申报生产时，质量标准可不保留这些有机溶剂残留的检查，但应提供较为充分的数据积累的结果。3、有关物质检查时，辅料在HPLC图谱中有峰，按不加校正因子的自身对照品法计算约为0.1，有关物质的限度为1.0，若用辅料空白进行扣除时，是扣辅料峰保留时间相同的峰？还是扣除空白辅料峰的面积？答：应该扣除空白辅料峰的面积。此种方法适用性较差，最好进一步完善方法，避免辅料的干扰。4、对于国外尚处于I期临床阶段的新药，其质量标准往往只对含量进行规定，而对有关物质等其它项目均无规定。（1）对这类情况下的新药，在我国申请I期和临床试验的批准，CDE如何评价其质量标准？（2）只有一批样品是否可以？答：国外尚处于I期临床阶段的新药，其质量标准并不只对含量进行规定，对有关物质则进行更加全面的研究。国内对这类新药的质量标准，在批准I期和临床试验的时候，在保证质量可控、安全可控的前提下，有些问题是可以在临床期间完善的，但对于与安全性相关的指标（有关物质、有机残留、杂质检查等），在批准临床前必需做到安全、可控。只进行含量研究是不可行的。 鉴于与国外研究相比，目前国内相关方面的研究明显不足，在进行质量研究时，应至少采用三批样品进行研究。 5、某一原料药标准规定，含量96，有关物质（TLC法）不大于8，现在仿制过程中拟改为HPLC法测定，含量96，有关物质（HPLC法）是否必需不大于4；或更宽？制剂过程中有关物质有可能增加，其有关物质可否放宽？答：若在仿制过程中原料药拟改为HPLC法测定，含量96，有关物质（HPLC法）应该不大于4；该限度不能随意放宽，应以规范的质量对比研究为依据，以确定其限度。制剂的有关物质应根据被仿品种的有关物质和自身产品长期稳定性试验数据进行确定，一般其杂质数量和总量均不能多于被仿制药。发布日期 ：200511171、某一化合物内含2分子结晶水，已有国家标准，其含1分子结晶水化合物性状与2分子结晶水的性状不同，可否按新药申报含1分子结晶水的化合物，同时按几类药申报？答：按现行法规，目前含1分子结晶水化合物不能按新药申报。2、请介绍新抗生素标准品标化方法。答：请咨询该专业相关专家（如中检所相关部门）3、2005年版药典中个别品种有关物质检查采用HPLC法，对相对保留时间提出了要求，主要目的是什么？答：2005年版药典中个别品种有关物质检查采用HPLC法，并对相对保留时间提出了要求，目的在于对已知杂质进行控制，与辅料等其它色谱峰区分开，更好的控制质量。4、指导原则中提及能证明已上市品种辅料及生产工艺一致的，可免相关研究；事实上目前几乎无法获得上市品种完整的原辅料及工艺资料，有什么办法可以提供上述证明或者以此进行对比研究吗？答：如申报单位不能证明本品与已上市品种辅料及生产工艺一致，则应按照相应技术要求进行系统的药学研究。5、仿制原料时，无法买到被仿品时，被仿品可否从市售制剂中提取？答：一般可以，但其意义有限。如果此原料药为难溶性药物，就可能存在多晶型现象，如用不同溶剂从制剂中提取的原料药的物理性质可能存在差异。发布日期 ：200512041、2005版药典收载的原料品种，溶媒法、冻干法制备的产品为同一标准，若市售无冻干原料，可否用溶媒法原料作为被仿制品进行质量对比？答：因工艺的差异，两者在质量上有一定不同，如溶媒法提取的原料的有机残留物会与冻干法制备原料不同，一般应采用冻干原料进行质量对比；若市售无冻干原料，采用溶媒法原料作为被仿制品进行质量对比，其意义有限，应该进行相关的药学研究。2、化学药品复方制剂（多种活性成份）如何建立有关物质检查方法，尤其是检查干扰明显时？答：请参考中心电子期刊中关于化学药物复方制剂杂质研究的考虑要点一文。3、对于已有国家标准的化学药，在原标准中已有含量、有关物质等的限度和方法，根据什么条件来判断是否还需要进行方法学验证？答：虽然已有国家标准的化学药，其含量、有关物质等在原标准已有规定，但是因采用的合成路线、处方工艺、辅料等的不同，使得方法的物质基础不同，因此仍应进行方法学验证工作。4、在方法学验证中，药典中所要求的方法学研究，如专属性、线性、重复性是否必须做？答：应按照药典要求进行相应的方法学研究。还可参考相关的技术指导原则。5、在注册申报6类药品时，若中检所暂无该品对照品出售，是否会要求申请人同时申报注册对照品？答：在注册申报6类药品时，若中检所暂无该品对照品出售，申请人应同时提供注册对照品的纯化方法和对照品的质量标准。发布日期：200607071、 如临床研究结束后需对处方工艺进行调整，应进一步进行哪些研究？答：对于口服固体制剂，如果处方工艺调整变化不大，一般来说应进行新旧处方的体外研究，如溶出度、释放度研究等，在多种（一般至少为三种）条件下进行溶出/释放的对比研究，如新旧处方的溶出/释放行为均相当，则可不做其他进一步要求；如处方工艺调整变化较大，或者是缓控释制剂的一些关键调整（如骨架材料的调整）则除了体外研究，还应进行新旧处方的生物等效性研究，根据两处方是否生物等效来判断处方工艺调整的合理性。对于注射制剂，如为均相体系，则一般处方工艺的调整基本上是为了提高产品的质量，此时应注意新旧处方的质量研究方面和稳定性方面的差异，如对新处方工艺产品的有关物质进行研究以确定有关物质种类和量的改变情况，如研究结果显示两者无明显差别或新处方工艺产品有一定的质量提高，安全性有保证，则可不做其他进一步要求；如研究结果显示新处方工艺产品质量偏低，则不能认可处方工艺的调整。如注射制剂为复杂体系，如脂质体等，考虑到新旧处方工艺产品在吸收、组织分布等方面都可能有所不同，就需进行两产品的药代对比研究，根据结果判断处方工艺调整是否合理。对于局部应用制剂，如为局部应用局部起效制剂，则应提供相应体内外资料证实调整处方工艺没有造成疗效的降低，必要时可能需要进一步进行新处方工艺药品的临床试验；如为局部应用全身起效制剂，则应进行两产品的药代对比研究以判断处方工艺调整是否合理。2、稳定性研究如果要增加新的考察项目，那么原有的稳定性研究资料如何对待？是否仅进行对新增考项目的考察？答：由于需要，稳定性研究中可能要增加新的考察项目，以全面反映产品的稳定性。原有的稳定性研究资料仍然很有意义，反映了前一阶段产品的稳定性。在后续进行的稳定性考察中，不应仅进行新增项目的考察，而是应进行所有项目的考察，只有这样得到的结果才能全面反映产品的稳定性。3、稳定性试验已进行了一年半，期间分析方法有所改变，那么稳定性试验是重做，还是继续用旧方法做？数据还具有可比性吗？答：稳定性研究期间，如果分析方法有改变，则需要首先验证新方法的合理性，同时应对新旧两种方法的试验结果进行对比研究，以判断两种方法测定结果有何不同。然后可以决定采用新方法继续进行稳定性考察，由于已经有了两种方法的对比结果，因此前后得到的数据是具有可比性的。4、化学合成药的每步反应产物是否都需进行必要的结构确证？这是必须的还是建议？最终产物进行结构确证时有对照品或标准图谱，而中间体一般没有，如对中间体进行结构确证，需做光谱分析中的哪些能说明问题？答：在打通合成路线的阶段，为验证每步反应是否成功，研发人员需根据对每一步反应熟悉掌握的程度及文献资料的充足程度，对反应得到的中间体进行必要的结构确证。在此所说的“必要的结构确证”是指我们要根据该步反应的目的选择结构确证的方法，例如，某步反应是将原料中的羟基氧化成羰基，则在验证该反应是否成功时，只需做一个红外图谱，即可达到目的。这一结构确证的步骤无论从理论上还是实际操作中都是必须的，但注册申报资料中没有明确要求报送，除非是为了辅助说明原料药的结构或其它原因。至于哪些分析能说明问题，已在昨天的讲座中做了详细的说明：需根据该中间体结构特征、文献资料等情况选择针对性强的分析方法。5、请问多晶型药物对不同晶型的命名的依据是什么？有无这方面的依据？答：国内外均无这方面的依据。之所以给不同的晶型命名，如、等，主要是为了区分不同的晶型。如果是自己首先发现的晶型，可以自行选用方便的名称，但如果是文献中已有报道的晶型，其名称应与文献一致，以免造成不必要的混乱。6、口服液160mL/瓶，三批中试规模样品（化学药）的批量要求有多大？答：首先应明确中试放大的目的是为了将小试研究出来的处方与工艺平稳地过渡到工业化生产，以保证工业化生产的产品质量与小试、中试生产的质量一致。基于此目的，中试放大的设备（设计要求和操作原理）、流程应与工业化生产基本一致，能够反映工业化生产的实际情况，包括原材料的质量、过程控制及终产品的质量。其批量一般不得小于工业化生产规模的1/10。所以判断中试规模的关键不是看其批量是否达到某一个具体的数量，而是看该工艺能否全面反映工业化生产的实际情况。也就是说判断比较的基础是工业化生产，这与中试放大的目的是一致的。发布日期：200609051、结构确证时买不到对照品怎么办？答：对此问题我们一定要牢固树立这样一种观念：结构确证用对照品并非确证结构时所必须的，有对照品只是能减少我们结构确证研究的工作量及难度。因此，没有对照品时，我们只需根据结构确证的一般原则：在全面分析所需确证结构的化合物结构特征的基础上，结合其制备工艺、文献数据等已有的研究信息，选择针对性强的分析方法，同样可以确证该化合物的结构。2、新产品上市后，在贮藏过程中发现有关物质超过质量标准的限度，在质量标准转正时可以放宽有关物质限度吗？是不是质量标准的修订只能更严？答：有关物质的限度应有安全性的依据，也就是说只有在安全性有保障的前提下，才可以考虑工艺水平、流通、贮藏、使用过程的影响。而不能以贮藏过程中有关物质超标来放宽有关物质的限度，因为此种放宽没有安全性依据。除非进行了规范的安全性试验（包括临床前和临床试验），证实该限度的有关物质可以保证安全性和有效性，才可以调整有关物质的限度。3、研制已有国家标准的复方制剂，国家标准中没有订入有关物质检查项，复方中两个成分的有关物质检查方法分别为HPLC法和TLC法，在进行质量研究时，是否一定要找出一种方法，比如HPLC法，来同时测定两种成分的有关物质？分别采用HPLC法和TLC法来研究控制各自的有关物质是否可行？答：首先，国家标准中没有订入有关物质检查项，研制单位在进行此类品种的质量研究时就应自己建立有关物质的检查方法。对复方制剂，可以采用一种方法同时研究控制全部的有关物质，也可以采用两种或多种方法分别研究控制有关物质，关键是采用的方法可行，可以对有关物质进行有效的控制。4、研制已有国家标准的药物，在质量研究的方法学验证方面与新药相比是否可以简化或免做？答：研制已有国家标准的药物，在方法学验证方面与新药相比可以简化，不能免做，具体可参考方法再验证的内容。5、已有国家标准注射剂的质量标准中未制订内毒素限值，是否必须做细菌内毒素研究？同一品种不同的质量标准中内毒素的限值不同，如何确定合理的内毒素限值？答：对于静脉用注射剂，必须对产品中的细菌内毒素进行研究，并在质量标准中规定内毒素限值。关于同一品种不同的质量标准中内毒素限值不同的问题，研制单位应根据说明书中的用法用量（最大用量）及人体最大内毒素耐受量进行计算，确定质量标准中内毒素限值。发布日期：200611151、 请详细介绍一下新药对照品的标化方法？研制已有国家标准药品，如果中检所没有该对照品，是否可以仿制？答：关于对照品的问题，药品注册管理办法中明确规定，注册申请人在申报生产的同时，将对照品报送中国药品生物制品检定所，由其进行标化分发。也就是说，上市后药品检验的对照品应购自中检所。如果对照品暂时未买到，仍然可以研制已有国家标准药品。至于新药研发过程中所用的对照品，应由专业人员进行制备并标化。外购的对照品，应有来源，并应明确对照品的适用范围。2、新产品上市后，在贮藏过程中发现有关物质超过质量标准的限度，在质量标准转正时可以放宽有关物质限度吗？是不是质量标准的修订只能更严？答：关于有关物质限度的问题，有关物质的限度应有安全性的依据，也就是说只有在安全性有保障的前提下，才可以考虑工艺水平、流通、贮藏、使用过程的影响。而不能以贮藏过程中有关物质超标来放宽有关物质的限度，因为此种放宽没有安全性依据。除非进行了规范的安全性试验（包括临床前和临床试验），证实该限度的有关物质可以保证安全性和有效性，才可以调整有关物质的限度。3、在采用紫外分光光度法测定药物的溶出度时，药物的吸收度值如果在0.150.20之间，但线性和回收率均较好，是否需要改变溶出介质的体积以使药物的吸收度值为0.20.7？答：采用紫外分光光度法测定药物的吸收度，一般考虑其吸收度值在0.20.7之间，这是因为朗伯比尔定律本身的缺陷，超出0.20.7之外吸收度的线性不好。故为了保证测定结果的准确，通常使吸收度在这个范围之内。如果药物的吸收度值在0.150.20之间，且线性和回收率均较好，则不需要改变溶出介质的体积使药物的吸收度值为0.20.7。另，如果药物的吸收度确实太低，还可以考虑采用视差分光光度法，以减少仪器的测定误差。4、阴道凝胶剂归属哪类剂型？如申报克霉唑凝胶剂，而后再申报克霉唑阴道凝胶剂，是否是重复申报？答：凝胶剂系药物与能形成凝胶的辅料制成的稠厚液体或半固体制剂。凝胶剂可用于皮肤、体腔（如皮肤、阴道和直肠）等给药途径。阴道凝胶剂属凝胶剂的一种。如果先申报克霉唑凝胶剂，而后再申报克霉唑阴道凝胶剂，若先前申报的克霉唑凝胶剂是限定用于非阴道途径，则再申报克霉唑阴道凝胶剂不是重复申报；若已申报了可用于阴道的凝胶剂，再申报同品种的阴道凝胶剂就属重复申报。发布日期：200701231、 辅料与主药相容性研究中，具体试验方法是什么？如主辅料比例为多少？稳定性影响因素试验的具体要求？这部分试验的过程及数据必须列入工艺申报资料中吗？答：主药与辅料相容性研究是处方前研究工作中的一项重要内容。相容性研究的具体试验方法应根据制剂品种的具体情况确定。例如对于口服固体制剂，可选若干种辅料，如辅料用量较大的（如填充剂等），可用主药：辅料1：5的比例混合，若用量较小的（如润滑剂等），则用主药：辅料20：1的比例混合，取一定量，按稳定性影响因素试验方法，分别在强光（4500500Lux）、高温（60）、高湿（相对湿度905%）的条件下放置10天，用HPLC或其他适宜的方法检查含量及有关物质放置前后有无变化，同时观察外观、色泽等药物性状的变化。必要时，可用原料药和辅料分别做平行对照实验，以判别是原料药本身的变化还是辅料的影响。稳定性影响因素试验的具体要求在稳定性研究技术指导原则中有详细介绍。主药与辅料相容性研究是药物制剂处方工艺研究工作的重要内容，其试验的过程及数据是处方工艺研究资料的重要组成部分。2、改变处方中某种辅料，是否需做临床？答：改变处方中辅料，应明确改变的原因并提供相关研究结果（处方工艺研究、质量研究及稳定性研究等），若辅料的改变可能影响到药品的安全有效性，必要时需做临床研究。4、对于缓释制剂，只改变辅料用量，不改变辅料种类，是否需做临床？既改变辅料用量，又改变辅料种类，是否需做临床？答：改变制剂中辅料需按补充申请申报。对于缓释制剂，只改变辅料用量，不改变辅料种类，需视辅料用量的具体改变情况及相关研究结果，确定是否需做临床研究。缓释制剂既改变辅料用量，又改变辅料种类，会对缓释特性等制剂性能有较大影响，单用体外研究方法不能完全反映制剂的体内释药行为，一般需通过临床研究（与改变前制剂进行生物利用度比较研究）进行验证。关于制剂改变辅料问题，在化学药品补充申请技术指导原则（送审）（见CDE网站）中有详细阐述，可参阅。5、“易氧化的药物制备溶液剂时，宜将溶剂（水）加热放冷后再溶解药物”。对于易氧化药物的这种措施是否没有加抗氧剂更有效？答：易氧化药物制备溶液剂时，宜将溶剂（水）加热放冷后再溶解药物,是为了避免水中溶解的氧对药物稳定性的影响。这种措施以及加入适当的抗氧剂，目的均为防止易氧化药物氧化降解，保证药物的稳定性。若采用加热驱除溶剂中溶解氧的措施可满足需要，则可不加入抗氧剂。否则，可结合使用适当的抗氧剂以保证药物的稳定性。6、临床应用时加入葡萄糖注射液或生理盐水中静脉给药的小容量注射剂是否可不考虑等渗剂？答：临床应用时加入葡萄糖注射液或生理盐水中静脉给药的小容量注射剂一般可不加入等渗剂，因为小容量注射剂体积小，加入大容量输液（葡萄糖注射液或生理盐水）后对后者渗透压影响小，不会因渗透压问题影响用药的安全性。（二）药理毒理发布日期：200510271、普通注射液改成注射用脂质体、脂肪乳等制剂时进行药理毒理研究方面的考虑？答：普通制剂改成脂质体或脂肪乳后，脂溶性或粒径等方面的变化可能导致药物的药代动力学行为和组织分布的变化，进而影响药物的有效性和安全性。此时，应考虑进行改变前后的药效学比较试验，以及药代动力学和组织分布的组织试验。如果药物的药代动力学行为和组织分布确实发生明显的改变，应考虑进行制剂的一般药理、急性毒性和长期毒性试验，必要时应进行生殖毒性试验。2、国外已上市制剂引用的外文文献需翻译其摘要或主要内容吗？答：需要。3、国外已上市制剂，无法查到其长毒文献资料，但有大量的临床应用的文献，能否用临床资料代替长期毒性研究资料？答：一般情况下，在能够确定产品与国外已上市制剂在药学方面基本一致的条件下，如果临床试验资料在研究目的、病例入选标准、病例数、用药剂量、频率和周期等方面能够达到要求，多中心临床试验资料或多篇临床试验资料的汇总可以代替长期毒性试验文献。但应注意临床应用文献和临床试验文献是有区别的，描述性和观察性的临床应用文献对于药品注册价值很有限。4、滴眼剂的非临床研究内容中三致毒理研究是否可以免做，药代动力学研究如何开展？答：考虑到三致毒性需通过全身吸收后产生，是否可免除三致试验要结合是否存在该药三致毒性担忧和是否已有相关信息两个角度来考虑，前者是指结合本品活性成分的化学本质和给药途径的特点角度考虑，是否有必要提供该方面信息（如体内已有天然物质，吸收量很少），后者是指在有必要提供的前提下检索是否已有该药（活性成分）口服和/或注射系统给药的相关毒理文献信息，如果能检索到符合要求的相关文献，应该是可以免做该研究的。当然是否可以免做仍应是一个需要结合适应症性质、用药人群等因素，以利弊权衡来综合考虑的复杂问题。药代动力学的开展要结合开发本滴眼剂的立题（如是否需达到缓释作用或改变局部分布）和治疗的靶部位（如眼底）等来合理设计。5、关于说明书药理毒理内容取舍问题，毒理研究文献“宽进”的原则是什么？宽进的结果导致新说明书中毒理信息增加，使人感觉其毒性大于已上市毒副作用更大的老药，造成患者不敢用，企业不敢生产，如何解决此类矛盾？答：毒理研究文献“宽进”的原则是只要是与本品临床用药安全性相关的信息（或有助于临床安全用药，把握用药风险性的信息）都应该收入毒理研究中（有时即使是同类药安全性信息）。当然，对于不同性质和来源的信息我们要进行适当地描述，以免误导。对于“使人感觉其毒性大于已上市毒副作用更大的老药，造成患者不敢用，企业不敢生产”的问题，这确实是目前新旧说明书间存在的问题。随着今后说明书内容的不断规范和各种宣传工作的加强，这个问题会逐步得到解决。“患者不敢用”从某种角度考虑是一种好事，因为没有必要时不应该仅仅由患者自身来随意地决定是否用药，而应该从治疗学角度听从负责任的专业医生的意见（从利弊权衡角度考虑），这样企业就敢于生产那些真正应该生产的药品。发布日期：200511306、 关于说明书中药理毒理内容取舍问题，毒理研究文献“宽进”的原则是什么？“宽进”的结果导致新说明书中毒理信息增加，使人感觉其毒性大于已上市毒副作用更大的老药，造成患者不敢用，企业不敢生产，如何解决此类矛盾？答：毒理研究文献“宽进”的原则是只要是与本品临床用药安全性相关的信息（或有助于临床安全用药，把握用药风险性的信息）都应该收入毒理研究中（有时即使是同类药安全性信息）。当然，对于不同性质和来源的信息我们要进行适当地描述，以免误导。对于“使人感觉其毒性大于已上市毒副作用更大的老药，造成患者不敢用，企业不敢生产”的问题，这确实是目前新旧说明书版本存在的问题，是一种专业信息未完全公开的现象。随着今后说明书内容的不断规范和各种宣传工作的加强，这个问题会逐步得到解决。患者应该听从专业医生的意见，而非凭感觉用药。7、国外已上市制剂引用的外文文献除提供原文外，文献是否应全部译成中文，或仅提供摘要译文；是否需对文献进行综述？答：当引用外文文献时，至少应将摘要译成中文。8、如何理解“注册分类3的化学药品，其遗传、生殖和致癌试验无法用临床研究文献代替”？答：属注册分类3的化学药品，其药效学、一般药理学、急性毒性、长期毒性试验可以用符合要求的临床试验文献代替，但由于临床试验在伦理学、用药周期方面的局限性，临床试验不能反映药物的遗传毒性、生殖毒性和致癌性，故此三项试验的文献资料必须是体外/动物试验文献。9、6类外用药，21号资料能否仅提供文献资料，需要试验资料吗？答：原则上已有国家标准的药物主要通过药学方法进行质量控制，但从目前我国仿制药的情况看，仅以药学方法尚难以保证仿制品与被仿制品完全一致，比如辅料、工艺等，因此仿制品的安全性特征可能与被仿制品不同。对于注射剂可通过局部安全性试验来提示制剂的安全性特征，故应提供该项资料。10、在进口药品注册中，如果已有相同活性成分的品种已在中国上市，以后再注册有相同活性成分的改剂型品种，是否可仅报药理毒理综述资料？答：视不同情况而定。如果改变给药剂型导致给药途径的改变，如口服制剂改为静脉注射制剂，则应根据药物的暴露形式、药代行为、分布特征该改变情况，判断是否带来安全性担忧和/或有效性问题，从而确定是否提供及提供哪些资料。发布日期：2006010611、 外文文献资料中有个别药理毒理试验未得到预期的结果，如未达到预期药效，我们是否将这些资料进行翻译并提供原文？答：药物的开发过程是一种不断探索的系统过程，通过资料的整理可呈现研发的思路与过程。在研发过程中可能是遇到一些非预期的结果，但这也可能是研发过程的一种佐证，可能会提示重要的信息。如果有这样资料，应予以提供。12、外文文献资料的药理毒理试验常常附有大量的个体动物数据（表格、图形），我们是否要将这些个体数据翻译？是否要整理到我们的申报资料中？答：国外研究资料在申报时附有大量的个体动物数据，这也是FDA、EU等的要求。很多情况下需要参考个体动物的具体数据进行综合判断分析，因此原文个体动物数据需要报送。但对于个体动物数据通常可先不翻译。13、我国注册法规中规定的资料若在国外没有进行研究，如何处理，可否用文献代替？答：首先应当尊重我国的注册法规要求。审评中也会结合考虑文献资料的价值。14、在讲稿中提到“进口药品药理毒理综述资料不是对国外相关资料的机械翻译”，请问：申请人可以根据自己的理解整理综述资料吗？这会使中、英文资料的内容不一致？答：申请人应该根据中国相关法规和指导原则的要求整理综述资料。“中、英文资料一致性”指的是各项研究报告的中、英文意思一致，而不是通篇翻译，格式也完全一致。15、已有人工合成多肽类药物上市，现采用DNA重组技术生产，药理毒理研究的重点是什么？答：重点在于人工合成产品和DNA重组产品在药理毒理方面的对比研究。发布日期：200607071、 毒理学试验是否必须在GLP实验室完成？答：根据药品注册管理办法第16条，药物安全性评价研究必须执行药物非临床研究质量管理规范，但目前尚未规定安全性评价必须在经过认证的GLP实验室完成。2、啮齿类动物长毒试验中病理检查中，对照组动物是否需要检测全部动物和所有脏器，是否可以只检查部分动物和主要脏器？答：不可以。3、怎样把握病理组织学资料，如自发性病变、器官的检查和数量？答：组织病理学检查对判断动物的毒性靶器官或靶组织具有重要的意义，病理学检查报告应经检查者签名和病理检查单位盖章，如发现有异常变化，应附有相应的组织病理学照片。非啮齿类动物对照组和各给药组主要脏器组织均应进行组织病理学检查；啮齿类动物对照组和高剂量给药组动物，以及尸检异常者应详细检查，如某一组织发生病理改变，其他剂量组动物该组织也应进行组织病理学检查。在分析试验结果时，应关注给药组和对照组的差异、病理变化的剂量反应关系、病变性质和性别差异、国内实验动物常见的病理变化，同时综合考虑药物的作用机制、相关的其他毒理学指标的检测结果，分析其中的关联和原因。关于需进行病理检查的器官可参见化学药物长期毒性试验技术指导原则。4、急性毒性试验应采用什么样的样品？答：急性毒性试验应采用能代表临床研究及上市药品质量的样品，指导原则中进行了明确说明。5、尾静脉注射给药的注射速度有无具体要求，常规静脉推注时间是多少？答：尾静脉注射给药速度无特殊要求，也无规定时间。静脉注射的速度快慢会影响动物的毒性表现，同一次试验中应保持相对稳定的速度。6、对于一个由两个已上市的单方药物组成的新复方制剂，一定要提供该复方制剂的急性毒性试验资料吗？答：任何问题绝对化可能是不合适的，是否提供急性毒性试验资料应视现有安全性信息如何而定。如果两个药物在临床上联合用药的经验较少，已有的临床经验已经不能提示新复方的安全性时，应进行该复方的急性毒性试验。发布日期：200609041 大容量注射剂，原料葡萄糖或氯化钠，原料无刺激、溶血、过敏试验，是否不用做安全性试验？答：局部安全性试验主要是考察制剂的处方、辅料、生产过程的控制等情况，上述制剂应进行安全性试验。2.无菌分装制剂，是否可免做刺激性、过敏性和溶血性试验？答：同上述理由，需考察生产过程的控制等情况，上述试验一般不免。3.阴道用制剂如何进行刺激性试验？答：一般来说，采用制剂放入家兔阴道中，观察对家兔阴道粘膜的影响。如有的制剂太大，可以按照主药、辅料比例不改变，制成小的制剂，进行试验。4.6类局部治疗牙周炎的药物，需要进行局部刺激性、过敏性试验吗？答：治疗牙周炎的药物需要进行局部刺激性试验，如制剂无特殊的辅料，可考虑免做过敏性试验。5.一般药理试验中，受试物是外用药物和注射剂，但一般药理剂量设置有低、中、高剂量，那么是提高制剂浓度还是提高给药体积以满足临床高剂量的要求？答：一般来说，用制剂进行试验，如药物浓度达不到，可用提高制剂浓度的方法来满足临床高剂量的要求。6.安全性药理研究中，数据多用自身对照，是否一定要设溶媒或/空白对照？答：如无特殊的溶剂或辅料，可以不用设溶媒或/辅料对照，但空白对照要设。发布日期：200611151、 化药注册分类5中的普通制剂改缓释制剂，若剂量不变，可否免做动物药代？若剂量改变，但安全范围很宽，可否免做动物药代？答：考虑是否要进行缓释制剂的动物药代试验时，除安全性方面的因素外，还应考虑立题合理性的问题。在剂量不变的情况下，为何要将普通制剂改为缓释制剂？改为缓释制剂后，由于血药浓度的下降，在安全性提高的同时，有效性是否也会降低？这些可能需要一定的药代数据来支持。另外，安全范围是否宽要有规范的临床研究文献或大量的临床应用数据来支持，在进行判断时应谨慎。2、药时曲线最后几个点的血药浓度已经不在线性范围内时，这些数据是否可以不用？答：在线性范围以外所得出的数据已不准确，评价价值不大，可以不采用。3、药时曲线中采样点数据是否为雌雄动物合在一起，若雌雄动物数据有较大差别，是否要增加动物数？答：根据指导原则，当数据无明显性别差异时，可合并处理；当雌雄动物数据差异较大时，应分开处理，并相应增加动物数。4、最大耐受量的含义？答：在动物毒性试验中的最大耐受量是指动物出现一定毒性反应，但未导致动物死亡的最大剂量。5、在方法学确证时，发现所采用的混合血浆每次做出来的峰形及峰的个数均不一致，如何解决？答：若是采用多只动物混合血浆，做出来的峰形及峰的个数不一致，建议采用一只动物血浆，选用更灵敏的检测方法，或进一步探索从血浆中提取受试物的方法。发布日期：200701231、 如何通过单次给药的药代参数确定多次给药药代的剂量、间隔、给药次数？答：进行多次给药药代设计时没有固定的方法。一般可根据单次药代提供的药物半衰期，结合临床拟用方案、同类药物用法用量、受试药物的有效浓度，综合考虑，确定多次给药的试验设计。2、生物利用度和生物等效性对照药的质量证明应由什么单位提供？是原生产厂还是仿制厂家自行提供？答：都可以。指导原则中未明确由谁来提供证明，主要是考虑到可操作性问题。因为事实上很难要求原发厂出具此证明。如果有第三方权威机构如药检所提供，是比较可靠的。但我们没有权利要求药检所提供这样的“服务”。其实由谁来提供证明不重要，最重要的是仿制企业应当关注对照药的质量，避免研究失败。3、同时申请几种剂量规格的普通片剂时，应每个规格分别进行生物等效性研究，还是选择其中一种剂量规格进行研究即可？答：同时申请不同剂量规格，其BE要求与补充申请增加规格的原则是一样的。如果在申请的剂量范围内存在线性关系，不同规格的处方组成比例一致或在允许的变更范围内，可以仅采用一种进行生物等效性研究，推荐高剂量规格。其余规格利用体外溶出等效比较的方法来考察。4、口服颗粒剂、糖浆、口服液等无体内崩解过程，是否可不进行BE研究？答：BE等效性研究的作用重在考察制剂在体内的释放吸收行为。申请已有国家标准药品时，由于后研发产品和已上市产品在处方、工艺、产地、设备等方面不尽相同，因此有可能导致制剂的释放溶出行为不一致，引起安全有效性差异，因此口服固体制剂需要进行BE研究验证制剂质量。对于口服糖浆、溶液剂型，由于不存在释放溶出这一环节，因此可以不要求BE研究，但前提是处方中不能加入有可能促进主药吸收的辅料，对于颗粒剂型，虽然服用时都是用水冲服，但并非都是以溶液形式进入体内，有些情况下可能是以混悬液形式，因此需要不同情况不同对待。5、生物等效性试验是否必须由国家临床试验基地完成？答：生物等效性试验也属于临床研究范畴，都必须在国家认定的临床研究基地完成。6、已经建立的方法学分析数据是否可以用于下一次相同品种的生物等效性研究？答：可以借鉴，但不能完全替代。因为不同时间，不同仪器，不同人员的操作都可能影响到测定结果。原已建立的方法并非能完全适用于下一品种。因此，必须重新进行必要的方法学研究。但对于稳定性研究资料，如果是同一实验室建立的数据，在同样的储存条件，同样的样品处理方法，应该是可以代替的。7、妇产科药物能否用男性受试者来进行生物利用度研究？答：如果不存在性别吸收差异，可以采用男性受试者来考察制剂的吸收情况。8、维生素类及人体内源性物质，很难测得其血药浓度，是否可以免除BE研究？答：人体内源性物质在进行生物等效性研究时，由于内源性物质的干扰，影响其检测。因此在建立方法时必须排除内源性物质的干扰。但并不能因此而不进行研究。目前在中心达成共识的是如仿制仅仅用于补充体内物质的作为OTC药使用的维生素类制剂可以不要求进行BE研究。（3） 临床问题发布日期：200511081、注册分类5和6缓控释制剂如何进行临床研究问题？答：如属于注册分类5的产品，如果参比制剂（如：缓释片）与新开发制剂（如：缓释胶囊）具有相同释放特点（如：同属24小时缓释），则可仅进行单次给药的生物等效性研究。否则，需完成单次、多次给药的药代动力学比较研究和不少于100对的临床试验。属于注册分类6的产品，参比制剂必须选择相同释放特点的被仿产品，进行生物等效性研究。2、属于注册分类5的脂质体品种，已做药代动力学研究，100对临床是否足够？答：具体问题具体分析。在药代动力学特点变化比较大的情况下（如因粒度而致分布有很大变化可能导致安全有效性的变化），应完成的临床研究就不仅仅限于100对的验证性研究。可能需要完成期的所有研究。3、分散片是否属于速释制剂，是否需要按特殊制剂进行临床研究。答：多数分散片的开发依据为较普通片剂释放快，但实际的生物等效性研究结果显示与普通片剂生物等效，因此目前并未将分散片按速释剂型看待。4、关于如何考虑开发提高生物利用度的产品？答：有些已上市产品其口服的生物利用度较低，申报单位以提高生物利用度为目的开发新的产品。对此，应首先考虑原产品是否为安全有效的药物，如果是，则应针对新开发产品的特点降低临床用药剂量，至于降到多少合适，则需要进行生物利用度比较研究、生物等效性研究乃至临床试验加以确认。5、对期临床研究中探索剂量时病例数的要求，是否三个剂量组都需要做100例？答：期临床研究本身为探索性研究，需要进行多个试验，目前对某一个试验中各组的病例数并无统一要求，实验设计前需要进行深入的文献调研，综合考虑药品的适应证、剂量、用药周期、治疗窗的情况和是否得到统计学的差异综合考虑后确定。发布日期：200603026、 注册分类6药物，哪些应进行生物等效性研究？答：就注册分类6药物哪些应进行生物等效性研究问题，请参照药品注册管理办法附件二化学药品注册分类及申报资料要求中“五、临床试验要求”的相关技术要求。7、注册分类6药物，如儿童用药，是否可以基于伦理考虑免做生物等效性试验？答：注册分类6研究药物，如系儿童用药，可能基于伦理考虑不适于在儿童人群进行生物等效研究，但生物等效性研究的目的在于考察制剂的质量，该类研究可以在健康成人志愿者人群中进行。8、注册分类6药物（口服制剂），在原药与代谢产物均有药理活性情况下，是否既要求测原药的血药浓度，又要求测代谢产物的血药浓度？ 答：就原药与代谢产物均有活性情况下，测定原药或特殊活性代谢产物的问题，应具体问题具体分析。因为生物等效性研究的目的在于考察制剂的质量，所以，无论是测原药或是特殊活性代谢产物，只要能证实受试制剂口服后，体内药代动力学行为与参比制剂一致，本研究的目的即已达到。此种情况下，在进行生物等效性时应考虑原药在体内转化为活性代谢产物的情况，如转化速度快，原药在体内时间很短，应考虑测在体内驻留时间较长的活性代谢产物。9、注册分类5、6药物，生物等效性试验结果不等效，如何处理？答：如果生物等效，其临床试验目的即已达到，即受试制剂与参比制剂具有临床可互换性。如果不等效，则不具有临床可互换性的前提条件，应对不等效进行分析。一般有以下几点考虑：首先要分析化合物自身的特点，如系高变异药物，则常规的样本量与置信区间的范围则不适应，需要进行相应的调整，追加样本量，外延置信区间。其次是分析生物等效性试验的设计与执行情况，如药物测定方法的验证情况，如该测定方法的特异性与敏感性如何，如方法学存在问题，是否考虑完善或变更药物的测定方法。如果该化合物的药代动力学特征无特殊，且试验设计合理执行情况良好，具备了可靠的可评价基础，而结果提示与参比制剂不等效，则可能是制剂的质量与参比制剂不一致，需要进行相应的药学方面的深入研究，如修改处方或工艺等。10、某缓释胶囊，临床拟为一日1次，该品目前正在做生物等效性试验，参比制剂为国内已上市的该品有缓释胶囊，从初步结果看受试制剂与参比制剂生物等效，但12小时后受试制剂与参比制剂血药浓度均低于最低有效浓度，请问此种情况会不会影响将来批准生产？答：生物等效目的在于考察制剂，如果生物等效试验设计合理，试验过程有良好的质控，结果提示受试药物与参比制剂生物等效，则提示受试药物在体内与参比制剂药代动力学行为基本一致，达到了制剂学的要求，认为受试药物与参比制剂在制剂角度基本一致。发布日期：2006042811、 在研品种（如阿德福韦酯片）临床批件为化学药品一类，现该品国内外均已上市，本品临床试验是否可以按化药三类的要求进行临床试验，即是否药代动力学研究+随机对照临床试验就行？答：此种情况在药品注册管理办法中有明确表述，法规是申报单位与审评方共同遵守的准则。12、为了加速创新药物在中国的同步上市，跨国公司希望通过参加Global期或期临床试验，药品注册管理办法对采用国际多中心临床试验结果用于注册目的时有明确要求，样本品量要求有满足统计学技术要求和最低病例数的要求。统计学意义只有在大样本临床试验中才能体现，而在小样本（中国参与的病例）中是不可能同时被满足的，问题是在中国多少病例是适宜的？答：由于国际多中心临床试验样本量大（符合统计学技术要求）且有循证医学的考虑元素，其价值毋庸质疑，用于国内注册时有非常重要的参考价值，基于对此类临床试验的重视，药品注册管理办法对28号申报资料进行了相应的技术要求。但是，采用国际多中心临床试验数据在中国申请注册，必需满足中国现行法规要求，即在国际多中心临床试验中，中国人样本品量应满足统计学技术要求和最低病例数的要求。13、何谓“28号申报资料”符合要求？答：提供本药完善的临床试验研究与临床试验文献资料，并且在总结试验数据的基础上进行分析评价。原则上，必须报送该药品所在生产国家或者地区为申请上市销售而进行的全部临床试验的资料。14、1.1类和3.1类进口药，28号申报资料是否需要提交单个试验报告？答：28号资料为临床试验或文献的综述性资料，其中包括该药品所在生产国家或者地区为申请上市销售而进行的全部临床试验的资料。该资料内容应包括完善的临床试验数据总结、分析评价过程，以及结论。根据评价需要决定是否提交独立的单个临床试验报告。15、在28号申报资料中如何进行获益与风险评估？答：建议参考中心相关指导原则，其基本准则为获益必须大于风险。发布日期：200607171、 完整的药代动力学研究指哪些研究？答：2005年发布的相应的指导原则已有详尽的描述，请查阅。对于进口化学药而言，完整的药代研究重要的是阐明药物在中国人的吸收、分布、代谢和排泄的整个过程，必要时还应进行食物对药物吸收的影响、特殊人群的药代研究、药物相互作用的药代研究等。2、如果做PK，单剂量还是多剂量？答：这与药物的具体特性相关。（1）如果该药物的种种特性表明其存在种族差异的可能性较小，基本认为可仅进行单剂量药代研究。但因药物种族差异存在很多不确定的因素，故需对药物种族差异进行全面、审慎的分析。（2）如果分析表明药物存在明显的种族差异，则应进行全面的药代研究，单剂和多剂均应进行，必要时还要进行食物对吸收的影响、药物相互作用的药代研究等。3、关于参比制剂的选择，包括无原创药时，如何选择参比制剂；控释片是否可以选择缓释胶囊做参比制剂；是选择原发厂不同剂型产品还是国内相同剂型产品作为参比制剂更好等。答：因为生物等效性研究中，是通过比较试验药物与参比药物在吸收程度和速度上的一致性，是建立在参比制剂本身质量可控，安全有效的基础上来推测试验制剂的临床应用安全有效性的。因此参比制剂必须是已经经过临床使用充分证实了安全有效性的。所以一般要求必须采用原创药，当确实无原发厂产品时，也可以选择目前在临床使用的质量合格的产品作为参比制剂，并提供相关的质量证明。选择不同剂型的产品作为参比，可能引入误差因素，结果分析应慎重。如对于缓控释制剂，如选择了不同缓控释机制的产品进行对比，可能出现不等效结果，结果很难评价，仅依靠BE研究是很难判断其临床实际效果的。4、同时申请进口三种剂量规格的普通片剂时，应每个规格分别进行生物等效性研究，还是选择其中一种剂量规格进行研究即可？答：同时申请不同剂量规格，其BE要求与补充申请增加规格的原则是一样的。如果在申请的剂量范围内存在线性关系，不同规格的处方组成比例一致或在允许的变更范围内，可以仅采用一种进行生物等效性研究，推荐高剂量规格。其余规格利用体外溶出等效比较的方法来考察。5、口服颗粒剂、糖浆、口服液等无体内崩解过程，是否可不进行BE研究？答：BE等效性研究的作用重在考察制剂在体内的释放吸收行为。申请已有国家标准药品时，由于后研发产品和已上市产品在处方、工艺、产地、设备等方面不尽相同，因此有可能导致制剂的释放溶出行为不一致，引起安全有效性差异，因此口服固体制剂需要进行BE研究验证制剂质量。对于口服糖浆、溶液剂型，由于不存在释放溶出这一环节，因此可以不要求BE研究，但前提是处方中不能加入有可能促进主药吸收的辅料，对于颗粒剂型，虽然服用时都是用水冲服，但并非都是以溶液形式进入体内，有些情况下可能是以混悬液形式，因此需要不同情况不同对待。6、对于出现生物不等效的情况有那些处理办法？答：当出现了生物不等效情况时，首先应考虑的是分析产生不等效的原因，是否存在实验设计方面的失误导致的不等效，比如参比制剂是否质量合格，例数是否足够，取样点是否合适，研究过程是否严格控制，研究方法是否灵敏可靠，是否存在偏离方案的受试者出现了偏离较大的参数等，在排除了实验因素后，确实为制剂因素，则应考虑下一步研究方向，寻找制剂工艺或原料药方面（原料药的质量不同也可能导致差异）的因素进行调整，或者调整给药剂量，寻找合适的临