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ENDURE 二甲双胍加用阿格列汀较加用格列吡嗪治疗T2DM患者的有效性和安全性研究Study305 医学事务部 EUCAN区域 EUCAN ALO 2013 10099 目前美国和日本已批准上市阿格列汀阿格列汀和盐酸二甲双胍复合制剂阿格列汀和吡格列酮复合制剂在美国 建议2型糖尿病成年患者在合理饮食和运动基础上使用 以改善血糖控制 是多种临床治疗方法之一 EMA 欧洲药品管理局 提交持续中2013年7月26日 CHMP 欧盟人用药物评审协会 接受申请预计10月初许可上市 免责声明 研究现状 三期临床研究显示 在二甲双胍上加用阿格列汀较加用SU 格列吡嗪 双联治疗的非劣性 优效性长达2年 持久性 研究及1年中期分析2009年3月研究开始2012年10月研究结束N 2 639随机化1 392例完成1 089例符合方案1年中期分析和2年最终结果在2013年6月的ADA上发表壁报 1 2 1 DelPratoS etal ADA2013Poster1061 P 2 DelPratoS etal ADA2013Poster66 LB 设计 ENDURE是一项双盲的为期2年的长期研究 对比在二甲双胍后加用阿格列汀较加用磺脲 格列吡嗪 的持久有效性治疗药物阿格列汀12 5mg 二甲双胍阿格列汀25mg 二甲双胍格列吡嗪5mg滴定至20mg 二甲双胍治疗时间104周样本量2445 2691总人数 815 897单组 随机化1 1 1主要终点HbA1c自基线至52周或104周的变化情况 1 Study305CSR 研究设计 随机化 1 1 1 1 Study305CSR 研究目的和研究终点 研究目的 证实在二甲双胍基础上加用阿格列汀较加用磺脲 格列吡嗪 的降糖疗效 自基线至52周或104周HbA1c变化情况 2小时PPG变化情况高血糖发生率需要紧急救助的高血糖发生率 细胞功能 HOMA BCF 胰岛素原 胰岛素原 胰岛素比值 hsCRP血脂变化 总胆固醇 HDL C LDL C TG 不良事件 严重不良事件和死亡的发生率低血糖发生率 至其他时间点HbA1c变化情况FPG临床反应 HbA1c 6 5 及 7 的发生率体重变化 主要终点 次要终点 探索性终点 安全性 1 Study305CSR 主要纳入标准和排除标准 FPG 空腹血糖 MTD 最大耐受剂量 NYHA 纽约心功能分级 MI 心肌梗死 1 DelPratoS etal ADA2013Poster66 LB 2 Study305CSR 小结和研究现状 三期临床研究显示 二甲双胍基础上分别加用阿格列汀或SU 格列吡嗪 治疗52周及104周 加用阿格列汀组较加用SU 格列吡嗪 HbA1c降低 证实在二甲双胍上加用阿格列汀较加用SU 格列吡嗪 双联治疗的非劣性及优效性长达2年 持久性 研究及1年中期分析2009年3月研究开始 第一个患者入组 2012年10月研究结束 最后一个患者访视结束 N 2 639随机化1 392完成1 089符合方案2013年6月的ADA上发表相关结果 1 Study305CSR 2 DelPratoS etal ADA2013Poster1061 P 3 DelPratoS etal ADA2013Poster66 LB ENDURE研究104周结果 结果 基线特征 1 Study305CSR 2 DelPratoS etal ADA2013Poster66 LB 结果 整体情况 1 Study305CSR 结果 剂量比较 1 Study305CSR 滴定计划 治疗开始至少2周后可进行剂量调整 且在治疗至20周前完成滴定 证实患者存在持续高血糖 界定标准 FPG 250mg dL 并在7天内再次测量FPG确定 然后进行剂量调整 格列吡嗪从5mg起 每隔四周增加5mg直至20mg 这个保守的滴定方法是基于预防低血糖和对参与的患者安全性的考虑2010年6月30日 数据监测委员会 DMC 向研究者致函要求其加强对避免低血糖的重视以及有必要对被报告低血糖患者减少格列吡嗪剂量或终止药物研究 ENDURE疗效 阿格列汀在长达2年治疗中降低HbA1c持久有效 二甲双胍基础上加用阿格列汀较SU其HbA1c自基线至治疗52周及104周改变 LOCF PPS 1 DelPratoS etal ADA2013Poster1061 P 2 DelPratoS etal ADA2013Poster66 LB 52周1 104周2 基线HbA1c 7 647 617 677 597 567 61 非劣效于格列吡嗪 优效于格列吡嗪 P 0 019 阿格列汀持久有效降低HbA1c长达2年 阿格列汀12 5mg治疗非劣效于格列吡嗪 阿格列汀25mg治疗优效于格列吡嗪 阿格列汀快速降低HbA1c且持久有效 阿格列汀12 5mg 25mg 二甲双胍治疗52周非劣效于格列吡嗪 阿格列汀12 5mg 二甲双胍治疗104周非劣效于格列吡嗪 阿格列汀25mg 二甲双胍治疗104周优效于格列吡嗪 P 0 019 自基线起HbA1c变化 PPS 阿格列汀快速降低HbA1c 持久降糖长达2年 1 Study305CSR 2 DelPratoS etal ADA2013Poster66 LB 基线HbA1c 各治疗组基线均7 6 阿格列汀治疗更多患者实现HbA1c达标 6 5 7 0 治疗104周HbA1c达标患者百分比 FAS P 0 05vsSU MET P 0 01vsSU MET 二甲双胍基础上 加用阿格列汀较格列吡嗪更多患者实现HbA1c达标 1 Study305CSR 2 DelPratoS etal ADA2013Poster66 LB 阿格列汀在长达2年治疗中有效降低空腹血糖 P 0 001vsSU MET 52周1 104周2 1 DelPratoS etal ADA2013Poster1061 P 2 DelPratoS etal ADA2013Poster66 LB 二甲双胍基础上加用阿格列汀较SU其空腹血糖自基线至治疗52周及104周改变 FAS 与格列吡嗪相比 阿格列汀12 5mg和25mg更显著持久降低空腹血糖 BaselineFPG 147 5 149 4mg dL 自基线起空腹血糖平均变化 mg dL 与磺脲 二甲双胍相比 P 0 001 基线空腹血糖 147 5 149 4mg dL 阿格列汀在长达2年治疗中有效降低空腹血糖 随访自基线起空腹血糖变化 FAS 阿格列汀在长达2年治疗中显著持久降低空腹血糖 P 0 001vsSU MET 基线空腹血糖 147 5 149 4mg dL 1 Study305CSR 2 DelPratoS etal ADA2013Poster66 LB 自基线起空腹血糖平均变化 mg dL 与磺脲 二甲双胍相比 P 0 001 阿格列汀在长达2年治疗中有效降低餐后血糖 自基线起餐后2小时血糖变化 FAS 52周 104周 阿格列汀在长达2年治疗中持续降低餐后血糖水平 基线餐后血糖 53 9 59 2mg dL 1 Study305CSR 自基线起餐后血糖平均变化 mg dL 阿格列汀降低高血糖及需紧急处理的高血糖发生 104周内高血糖发生率 FAS 104周内需要紧急处理的高血糖发生率 FAS 与磺脲 二甲双胍相比 P 0 012 与磺脲 二甲双胍相比 P 0 030 1 Study305CSR 2 DelPratoS etal ADA2013Poster66 LB 需要紧急处理的高血糖发生率 高血糖发生率 阿格列汀治疗2年患者体重降低 与磺脲 二甲双胍相比 P 0 001 52周1 104周2 1 DelPratoS etal ADA2013Poster1061 P 2 DelPratoS etal ADA2013Poster66 LB 二甲双胍基础上 两种剂量的阿格列汀都使体重降低 与磺脲相比有显著差异 基线 85 4 86 3kg 体重平均变化 kg 阿格列汀被证实可改善血脂 治疗104周空腹血脂变化 FAS 1 DelPratoS etal ADA2013Poster66 LB 与磺脲 二甲双胍相比 P 0 05 与磺脲 二甲双胍相比 P 0 01 总胆固醇BL181 0 183 3 低密度脂蛋白BL101 1 101 5 甘油三脂BL170 0 180 6 高密度脂蛋白BL46 6 46 8 与格列吡嗪相比 阿格列汀可显著改善总胆固醇 低密度脂蛋白和甘油三脂 自基线起血脂变化 mg dL ENDURE安全性 阿格列汀减少低血糖发生率 低血糖发生 1次患者 轻度至中度 症状 轻度至中度 无症状 严重的 血糖 60mg dL 血糖 50mg dL 血糖 60mg dL 阿格列汀较磺脲低血糖发生率减少 104周治疗低血糖发生率 1 Study305CSR 2 DelPratoS etal ADA2013Poster66 LB 不良事件小结 TEAE 紧急处理不良事件 DRAE 药品相关不良事件 SAE 严重不良事件 总之 在二甲双胍上加用阿格列汀较加用格列吡嗪不良事件发生率相似 1 Study305CSR 2 DelPratoS etal ADA2013Poster66 LB 主要不良事件 发生率 5 需要紧急治疗的不良事件 阿格列汀低血糖发生率较格列吡嗪低 余主要不良事件发生率两者相似 1 DelPratoS etal ADA2013Poster66 LB 研究过程中自然发生的不良事件报告 心血管终点 MACE 主要不良心血管事件 包括CV死亡 非致死性心肌梗死 非致死性卒中 二甲双胍基础加用阿格列汀或加用格列吡嗪治疗104周 两者心血管终点事件发生率相似 MACE判定 1 DelPratoS etal ADA2013Poster66 LB DPP 4抑制剂竞品长期研究 二甲双胍基础上 加用DPP 4抑制剂与加用磺脲比较的长期研究 1 符合方案数据集 PPS 全分析数据集 FAS 完成者 1 SeckTetal IntJClinPract 2010 64 562 576 2 G keBetal IntJClinPract 2013 67 307 316 3 GallwitzBetal Lancet2012 380 475 483 4 MatthewsDetal DiabetesObesityMetabol 2013 12 780 789 二甲双胍基础上 加用DPP 4抑制剂与加用磺脲比较的长期研究 2 符合方案数据集 PPS 安全性数据集 SS 全分析数据集 FAS 完成者 1 SeckTetal IntJClinPract 2010 64 562 576 2 G keBetal IntJClinPract 2013 67 307 316 3 GallwitzBetal Lancet 2012 380 475 483 4 MatthewsDetal DiabetesObesityMetabol 2013 12 780 789 DPP 4抑制剂对比 分别联用二甲双胍时 与磺脲比较 HbA1c随时间变化情况 西格列汀vs 格列吡嗪2 阿格列汀vs 格列吡嗪1 沙格列汀vs 格列吡嗪3 利格列汀vs 格列美脲4 维格列汀vs 格列美脲5 1 DelPratoS etal ADA2013Poster66 LB 2 SeckTetal IntJClinPract 2010 64 562 576 3 G keBetal IntJClinPract 2013 67 307 316 4 GallwitzBetal Lancet 2012 380 475 483 5 MatthewsDetal DiabetesObesityMetabol 2013 12 780 789 DPP 4抑制剂对比 阿格列汀与磺脲分别联用二甲双胍 空腹血糖随时间变化情况 阿格列汀vs 格列吡嗪1 西格列汀vs 格列吡嗪2 1 DelPratoS etal ADA2013Poster66 LB 2 SeckTetal IntJClinPract 2010 64 562 576 ENDURE总结 总结 疗效 104周治疗中 阿格列汀12 5mg和25mg可持久降低HbA1c 两种剂量较格列吡嗪 平均剂量5 2mg 非劣效性 104周治疗中 阿格列汀25mg显著优于格列吡嗪 阿格列汀25mg较12 5mg显示较好的长期血糖控制 阿格列汀较格列吡嗪显著降低体重 安全性 2年治疗中 阿格列汀耐受性良好 阿格列汀较格列吡嗪低血糖发生率更低 少于10倍 整体结论 在2型糖尿病患者的长期治疗中 阿格列汀优于磺脲 305研究与其他DPP 4抑制剂的研究具有可比性 备注 主要纳入标准和排除标准 纳入标准 男性和女性 18 80岁的T2DM患者二甲双胍每日剂量 1500mg 或最大耐受剂量 治疗血糖控制不佳除外二甲双胍 未使用其他降糖药物治疗空腹C肽 0 8ng mL23kg m2 BMI 45kg m2排除标准 筛查时收缩压 150mmHg和 或舒张压 90mmHgNYHA分级III级或IV级筛查前90天内行冠状动脉