胰腺癌早期诊断探究进展.ppt

1 胰腺癌的早期诊断研究进展 贵阳市第二人民医院杨景林 2 胰腺癌 PC 是一种恶性程度高 易转移手术切除率低予后极差的消化道肿瘤众所周知 PC是诊治中最辣手的一种恶性肿瘤 3 由于胰腺位置较深又无特异的临床症状 目前缺乏有效的诊治手段 强调小胰癌 特别是早期癌的诊断 对提高PC整体治疗水平改善予后十分重要 4 一 胰腺癌的流行病学世界范围内PC的发病率 呈上升趋势 这一严峻的现实引起学术界的关注 PC占整个消化道恶性肿瘤的8 10 在美国和其他西方国家PC的发病率为7 11 10万 在亚洲和非洲的发病率较低 乌干达1 4 10万 印度0 5 2 4 10万 泰国2 7 10万 菲律宾4 7 10万 5 日本由1960年1 8 10万到1985年上升为5 2 10万 中国城区由1972 1974年3 4 10万上升到1987年 1989年4 1 4 2 10万 近20年来 我国PC的发病率已增加1 5倍 1990年以后 上海的发病率为5 1 10 3 10万 较20年前增加4倍多 接近欧美国家水平 6 PC死亡率 在美国居癌症的第4位 已列为第二大消化肿瘤的死因 在我国位居癌症死亡的第5 7位 PC5年生存率 5 40岁以上者发病80 以上 其中50 59岁为最高 约占37 7 男性多于女性 其比值为1 28 1 其中上海的病死率最高 为7 21 10万 湖南最低为0 47 10万 排名为第二和第三位的分别是江苏省和天津市 7 PC的发病因素尚不明确 早期诊断困难 甚至目前还不能确定PC的易患高危人群 下列因素可能有关 1 吸烟者比不吸烟者高1 6 3 1倍 戒烟后年数越长 危险性越低 饮绿茶 多食蔬菜 水果对PC有一定预防作用 8 2 慢性胰腺炎患者PC的危险性仍有争论 但遗传性胰腺炎则明确提示与PC间存在确切关系 越耒越多证椐表明PC个与遗传有关 3 PC患者中60 81 合并糖尿病 大多数患者在确诊PC1 2年内发现糖尿病 因此有学者认为糖尿病可能是PC的高危因素之一 若年龄大于50岁并且无家族史的初发患者可能更具有更高的患PC的危险性 9 4 胆囊切除术后 远端胃大部切除术后 术后20年以上人群PC发生率升高1 65 5倍 5 酒精也被视为危险因素 有人报告长期喝威士忌者PC高2 75倍 6 咖啡与PC的发生有一定关系 有报道每日喝三杯咖啡与不喝者相比 其PC相对危险性大2 7倍 7 芳香胺类物质与PC研究最多 故烟雾中含有30多种 另外油榨食品 烧焦和烤煳食品宜少吃 10 二 PC的早期诊断标准早胰癌 小胰癌至今尚无统一的诊断标准 大多数学者认为早胰癌的诊断标准为肿瘤直径 2cm 不伴有淋巴结转移 无浆膜及胰周浸润 小胰癌的诊断标准为肿瘤直径 2cm 不管有无淋巴转移及胰周浸润 11 最近研究资料显示 癌肿直径 2cm者 其淋巴结及神经周围浸润机率明显减少 肿瘤分期明显提前 综合治愈率明显提高 术后1年及3年生存率为100 和82 而肿瘤直径 2cm者为51 及17 12 另有研究显示 302例肿瘤直径 2cm的患者 其I期肿瘤比率为41 7 术后5年存活率低于50 而33例肿瘤直径 1cm者 其I期肿瘤比率及术后5年存活率均为100 有人建议将早期PC的标准定为癌肿直径 1cm 13 1987年国际抗癌联盟 UICC 在对PC的TNM分期进行修订时 特别强调了直径小于2 0cm的肿瘤 将T1进一步分为T1a 肿瘤直径小于2 0cm 和T1b 必须强调的是由于PC的生物学特性 临床上所发现的小胰癌不等于早期癌 因为此时术中已可见淋巴 神经周围浸润或出现淋巴结转移 14 三 小胰癌的临床症状 胰腺由于其解剖位置深在 故PC缺乏特异性的症状和体征 小胰癌的症状则更不典型 国内回顾性分析36例经手术及病理证实的小胰腺癌资料 结果显示94 4 的患者出现不同的临床表现 15 首发症状为黄疸发生率为55 6 腹痛36 1 消化不良33 2 主要症状为黄疸72 2 消化不良50 0 体重下降47 2 腹痛36 1 可见首发及主要症状均以黄疸最多 16 一 小胰癌的主要症状1 胰头癌根据胰头癌所在部位与主胰管和胆总管的关系 可分为3型 1 主胰管和胆总管梗阻型 癌肿占据胰头中部 呈现黄疸者达89 7 递次出现食欲不振 体重下降 倦怠 心窝痛及上腹不适等症状 诉及心窝及左右季肋部疼痛者共占66 6 17 2 仅有胆总管梗阻 除有黄疸外 可以诉及倦怠感 食欲不振 上腹疼痛 体重减轻等症状 3 仅有主胰管梗阻 无黄疸 而心窝痛 体重减轻 糖尿病等各占60 此外腹不适及腰背部疼痛各占20 2 胰体尾部癌患者多主诉心窝部疼痛 18 以上各种类型中 出现黄疸的病例 食欲不振发生率较高 此乃与胆汁排泄障碍 消化吸收不良有关 主胰管梗阻病例出现的上腹部及腰背部疼痛 乃由于合并梗阻性胰腺炎所致 体重减轻在3型中均较多见 发生率分别为51 3 64 0 和33 3 19 二 小胰癌的首发症状尽早发现症状并进行系统检查 对小胰癌的诊断非常重要 1 胰头癌 1 主胰管和胆总管梗阻型首发症状以黄疸最多 占34 2 上腹部疼痛26 3 左右季胁部疼痛7 9 胰头癌以先有黄疸 继而出现上腹痛多见 这对诊断癌较为重要 此外 食欲不振 倦怠 恶心 20 体重下降等亦可见于初发病例 采集病史时不容忽视 2 仅有胆总管梗阻型 早期出现黄疸者最多 占83 3 此类患者初期多无腹痛 而食欲不振可占16 7 3 仅主胰管梗阻型心窝部疼痛最多见 占40 0 糖尿病占16 7 21 2 胰体尾部癌多主诉心窝部疼痛 如上所述 胰头癌病例黄疸先于上腹痛出现 体尾部癌首发症状多是上腹及心窝部疼痛 22 四 血清肿瘤标志物和生化检测 一 PC标志物 近年来 对PC的肿瘤标志物进行了大量的基础和临床研究 包括肿瘤相关抗原 激素 酶及免疫球蛋白等 已达20余种之多 但至今尚无一种标志物具有足够的敏感性及特 23 异性 尤其是早期癌和小胰癌的阳性率更低 加之尚存在一定的假阳性 诊断价值十分有限 但由于这一方法简便 快速 能进行筛选 发现早期病例 其研究仍在不断深入 24 1 CA199CA199 是PC的相关抗原 从结肠癌细胞株中提取的一种糖蛋白阳性界值为 37U ml 诊断的敏感性超过90 准确性可达80 诊断上具有公认的价值但小胰癌病人血清中CA199的水平不高 研究发现 2 0cm的胰癌阳性率仅为60 7 25 有学者提出CA199提示为恶性病变时需要达到很高的水平 对于非梗阻性黄疸患者一般要200U ml以上 而有黄疸者在300U ml以上 即便按此标准 CA199在小胰癌中的阳性率也仅为33 2 仍不令人满意 此外在胆道和胰腺良性疾病以及胃肠道肿瘤 肝癌 肝硬化 肝衰患者等也可升高 26 2 CEAPC时其血清阳性率各家报道不一 一般在50 60 但特异性不高 对小胰癌诊断作用不大 若检测胰液中水平可望提高其检出率 27 3 CA242CA242是一种粘蛋白类糖抗原 正常人体组织中含量甚微 是从人结直肠癌细胞系COLD 205的细胞膜内发现的一种唾液酸化的鞘糖脂抗原决定簇 血清CA242升高主要见于PC 其敏感性与CA19 9相似或略低 而特异性较高 并且不受胆汁淤积的影响 因此可作为与CA199相匹配的有价值的PC标志物 28 4 组织蛋白酶E CTSE CTSE系人胃黏膜内4种不同天门冬氨酸蛋白酶之一 它是一种糖蛋白 分子量为42KD 由两个亚单位组成 CTSE诊断PC的敏感性 特异性 准确性分别为66 7 92 0 和82 5 在没有主胰管梗阻的病人中其敏感性可达85 7 胰液内CTSE可能是诊断PC的一种有用的标志物 29 表1血清CA19 9 CA242 CA50 CA125对胰腺癌的诊断价值 30 二 生化检测临床上常规的实验室检查可以提示PC的存在 国内报道的36例小胰癌 其TBIL AKP ALT升高的比率分别为75 0 75 0 及36 4 在PC的发展过程中 由于同时伴发主胰管梗阻而出现阻塞性胰腺炎因此血清淀粉酶及脂肪酶等可呈一过性或阶段性升高 临床上遇此情形 不能仅仅满足于胰腺炎的诊断 尚应警惕有无胰腺癌的存在 高龄男性患者 既往无糖尿病病史 突然出现糖耐量异常 应警惕PC的可能 31 近年来的一些研究表明 胰腺癌早期 血清中确有一些胰酶活性升高 如弹性蛋白酶I 磷脂酶A2等 有学者在53例PC中观察到血清弹性蛋白酶I变化有如下特点 1 血清中该酶水平与癌肿部位有关 其水平升高者在头 体 尾部癌肿中所占的比例分别为87 55 及40 2 可根治切除者的水平高于不能根治切除者 32 3 胰腺癌患者该酶升高持续时间长于胰腺炎患者 4 该酶升高早于CA19 9 但此酶特异性不高 胰腺炎时可明显升高 存在假阳性 33 四 基因检测迄今 PC被认为是在基因水平上表现丰富多彩的一种肿瘤 其发展过程有癌基因 抑癌基因 错配修复基因等参与 呈多基因累积性的改变 目前仍认为K ras p53抑癌基因是胰腺癌最有价值 最为敏感的基因标记 34 1 K ras基因 癌基因ras基因家庭有K ras H ras和N ras三个成员 在人类肿瘤癌基因突变中最常见 研究提示80 90 的PC都具有K ras基因第12密码子位点的突变 目前对K ras基因突变较多集中在改进检测方法以期提高其诊断价值 临床一般采用CT或B超引导下经皮穿刺活检的细胞学或组织学标本 血液 十二指肠引流液或粪便等标本进行检测 而通过ERCP获取纯胰液进行K ras基因突变分析 能提高诊断PC的敏感性和特异性 35 表2联合检测对胰腺癌的诊断价值 36 2 p53抑癌基因 大约50 70 的PC患者出现p53抑癌基因突变 但主要发生在重度不典型增生及肿瘤浸润部位 原位癌时很少 胰液收集技术要求高 因此检测粪便p53突变一项具有潜在应用价值的PC高危人群筛选方法 37 3 DPC4抑癌基因 DPC4基因是美国学者1996年新鉴定的人18号染色体上的一个与PC有关的基因 意为 胰腺癌缺失基因 deldtedinpancreaticcancer4 约90 的胰腺肿瘤出现18号染色体的缺失 胃癌和食管癌等未发现有异常 提示DPC4基因丢失或灭活在PC发生中具有特异性 可作为一个新的PC标志物 38 4 端粒和端粒酶 人正常体细胞端粒酶活性均为阴性 而90 左右的恶性肿瘤细胞端粒酶活性均呈活化状态 胰腺癌标本端粒酶活性 阳性率为95 研究发现0 5cm小胰癌胰液相对端粒酶活性明显高于胰腺腺瘤和慢性胰腺炎 39 内径下获取胰液进行端粒酶活性检测将为小胰癌的早期诊断开辟一条极有发展前景的新途径 但目前端粒 端粒酶在PC研究领域的应用尚处于初级阶段 作为肿瘤标志物还远未在实际中运用 40 5 KAIl基因 KAIl基因是影响PC细胞转移能力的一种相关基因 可能成为PC转移潜能的一种检测指标 41 五 小胰癌的影像学检查 一 超声显像1 B超 US 是胰腺影像学检查中首选方法 目前对B超检查评价最高的是日本学者 结果检出51 9410例PC患者 其中 1cm的PC占8 B超检查诊断PC的敏感性 特异性 准确性分别达到了98 95 9 95 9 对小胰癌的检出率亦可达58 1 B超被视为筛选小胰癌的首先方法 42 B超不仅可以显示胰腺内的占位性病变 同时可以反应胰胆管的改变 若B超与CA19 9组合检查 敏感性为92 9 特异性为87 5 而与CA19 9 CEA联合检测 敏感性可高达100 由此可见B超与肿瘤标记物联合检查 能显著提高小胰癌的检出率 可以视为首次特异性诊断指标 但B超检查与检查者的经验有密切关系 43 2 内镜超声 EUS 对早期及小胰癌的诊断价值极高 能避免肠道气体的影响 可以准确地测定肿瘤大小并定位 早期小胰腺癌EUS声像图主要表现为肿瘤边界较清晰 边缘不规整 中心多表现为均匀性低回声 也有不均匀性高回声者 EUS诊断PC的敏感性 特异性分别为89 97 优于腹部B超和普通CT 与ERCP相当 44 3 胰管内超声 IDUS IDUS是经常规内镜活检钳通道将高频微超声探头置入胰管内进行实时超声扫描的一种新技术 IDUS对PC有特征性的声像图 IDUS与US CT ERP EUS的敏感性接近 分别为100 80 80 93 100 可见IDUS对小胰腺癌的诊断有一定的价值 45 二 内镜检查1 经口胰管镜检查 peroralpancrea toscop PPS 1974年Katagi或Takeoshi首先将PPS应用于临床 90年代以后 随着技术和设备的不断改善 特别是电子胰管镜的出现 使胰管镜的成像越来越清晰 可早期发现细微的病变 由于原位癌仅局限于导管上皮 无肿块形成 目前只有PPS可以对其作出诊断 但胰管镜操作复杂 易损坏 只能在有条件的大医院开展 46 2 内镜逆行胰胆管造影 ERCP ERCP对PC的诊断率为85 90 早期或小胰腺癌ERCP主要表现为主胰管扩张 狭窄或胰管内充盈缺损 特别是主胰管扩张可能是唯一影像学表现 由于90 以上的PC起源于胰腺导管 因此ERCP可以在早期发现PC胰管异常 在PC的诊断上起着越来越重要的作用 47 ERCP诊断早期PC的敏感性达100 此外在ERCP同时还可以获得胰液及细胞刷检标本 进行细胞学 肿瘤标志物或基因检测 可提高对早期或小胰腺癌的诊断 还可与慢性胰腺炎胰管改变进行鉴别 由于ERCP是一种侵袭性的检查手段 因此主要用于B超或CT高度怀疑PC而又不明确诊断时 很难对那些无特征性症状或体征的患者进行筛查 48 三 CT普通CT扫描一般不引起胰腺轮廓的明显坏死 故平扫时小胰癌极易漏诊 对于普通CT 诊断PC最常用 最可靠的方法是采用薄层动态CT扫描 可发现和提高早期胰腺癌的诊断率 单独确认率可达80 PC为少血管肿瘤 正常胰腺组织血供丰富 因而螺旋CT双期增强扫描成为提高小胰癌检出率的主要方法 49 四 核磁共振显影 MRI 常规横断面MRI可显示胰腺实质 胰周血管以及上腹部邻近实质器官的解剖结构 动态MRI 由于具有较好的对比增强和较高的覆盖整个脏器的时间分辨力 在早期PC诊断和术前分期方面有优势 50 磁共振胰胆管成像术 MRCP MRCP胰胆管造影为近年来发展起来的非侵袭性 安全 无需应用造影剂的新技术 可以清晰地显示胰胆管的结构 PC在MRCP上的表现为 胰管梗阻 梗阻远端胰管正常但近端扩张 肿瘤位于胰头时可表现为典型的双管征 MRCP上显示胰管扩张的准确率为87 100 胰管狭窄准确率为78 51 MRCP可作为传统的影像学检查的补充 在某种程度上有可能代替诊断性ERCP 综上所述 动态MRCP是一种诊断PC安全 无创 可靠 先进的检查方法 具有广泛的应用前景 52 表3对直径 2cm的小胰腺癌诊断的比较 53 六 胰腺细胞学检查1 胰液细胞学检查PC95 以上由胰管上皮而来 这为ERCP下获取纯胰液进行细胞学检查奠定了基础 ERCP下抽取胰液作细胞学检查确诊率可达30 79 研究发现 胰液细胞学检查结果与病变部位及病灶大小有关 54 病灶直径小于2cm者细胞学检查阳性率高于直径大于6cm者 见表4 这可能是较大的PC阻塞主胰管 阻止脱落细胞从胰流出 ERCP下获取胰液行细胞学检查具有较高的诊断正确率 特别是对于小胰癌等有意义 PC细胞学检查敏感性为76 5 特异性为100 55 表4胰液细胞学检查结果与肿瘤大小 部位及组织学类型 56 2 细胞刷检阳性率可达50 85 3 细针穿刺细胞学 经超声CT引导下经皮胰腺细针穿刺已经广泛应用PC的诊断 但对胰腺小病灶的诊断价值有限 57 七 早胰癌 小胰癌的诊断程序 58 PC早期误诊的原因之一 就是忽视早期症状和体征 经常把上腹饱胀不