神经递质与疾病和药物康复.doc

神经递质与疾病和药物康复朱镛连神经递质人类行为的化学基础。研究证实行为病理大都由一个或数个神经递质缺失或增多失平衡引起。躯体疾病也可由于特殊的神经径路障碍引起。例如帕金森病（PD）。在脑中至少有四大类的神经递质。即乙酰胆碱; 单胺类（去甲肾上腺素, 多巴胺, 五-羟色胺;）; 氨基酸，例如谷氨酸、氨基丁酸、天冬氨酸、甘氨酸和肽类，如加压素、生长抑素（Somatostatin）。其中主要的神经递质是乙酰胆碱、氨基丁酸、谷氨酸、多巴胺、五-羟色胺、去甲肾上腺素、P物质和内啡肽。1. 乙酰胆碱(Ach)在周围神经系统（PNS）中Ach主要见于神经肌肉接头处或自主神经节中，是主要控制肌肉活动的神经递质，促进在神经肌肉接头处的活动，常见的是兴奋性作用。当Ach过多时可引起运动障碍，特征为不随意的肌肉收缩。缺少时可以引起肌肉瘫痪。在中枢神经系统（CNS）中，有Ach的重要通路它包括前脑基底和嗅球通路，向新皮质投射与向背侧丘脑、桥脑、网状结构、前庭核、海马与Maynert基底核的投射。它还担任调节自主神经系统的作用，如调节心律等。1. 1.Ach的两个受体 一个是迅速活动的受体叫烟碱性因为它是由烟草毒所活化。见于所有的节后神经元，肾上腺髓质细胞和骨骼肌的神经肌肉接头处，起兴奋作用。在前脑基底部由烟碱性影响的功能有注意，认识与脑血流。学习和记忆也能改进，特别是在持续性上。烟碱性还有抗感受害作用。另一种为缓慢活动受体叫蝇蕈碱性，因它是由毒菌的蝇蕈毒所活化。在整个中枢神经系统中都可见到蝇蕈碱性受体。它有影响其它系统的潜能。最重要的是记忆的形成。抗蝇蕈能性制剂如东莨菪碱（阿托品、安坦等）可以产生学习行为上操作能力下降，而乙酰胆碱酯酶（AchE）抑制剂证实可以改进记忆与学习。另对汗腺起活化作用，对骨骼肌血管起抑制作用。AchE是一种抗Ach递质性物质，可以阻止Ach在神经肌肉接头处的活动，而神经制剂如桧汔体（Savin gas）则可抑制AchE，使肌肉、腺体持续受痛性刺激。一些毒蛇蛇毒能够阻滞烟碱性受体而发生瘫痪。例如箭毒是一种由植物中提取的烟碱性阻滞剂，抹于箭头上。在南美某些印弟安族作为一种武器：毒性箭头。肉毒毒素（botulin）也是一种毒性物质，用作Ach阻滞剂发生瘫痪。其衍生物肉毒素（botox）注射，医学上用于减轻痉挛状态。也曾用于美容药物，减少脸上皱纹，是因一过性麻痹责任肌肉所致。1. 2.老年性痴呆（AD）脑中Ach缺少曾认为是AD的致因，某些能抑制AchE的药物使突触间隙Ach保持浓度用于治疗该病而获得一些效果。如多奈呱齐（安理申）、卡巴拉丁（rivastigmine艾斯能）、石杉碱甲、加兰他敏等。他克林（tacrine）因易引起肝中毒现已少用。1. 3.重症肌无力是一种以肌无力和疲劳为特征的疾病，自身免疫性疾患。当人体不适量过高产生Ach受体抗体时就发生此病，使Ach传导受障。能抑制AchE的药物均可治疗此病而获效。如吡啶斯的明。2多巴胺（DA）DA是儿茶酚胺成为去甲肾上腺素（NE）的前身。在脑中一半以上的儿茶酚胺是以DA形式存在。故它是脑中重要神经递质。它至少有5种不同的受体。第一家族称为D，包括D受体。其他的为D，包括D、D与D。这两组受体在活动上分布与功能上均不同，但常协同作用。21.DA脑中来源 主要来自中脑的黑质和背盖部，它有4条径路:由中脑黑质至纹状体称黑质纹状体束，含有脑中大部分的DA，含有D、D受体; 由下丘脑至弓状核至垂体柄称结节漏斗束，它藉D受体控制释放泌乳素; 由中脑腹背盖至部分边缘系统称脑边缘束，含D、D、D受体;由中脑腹背盖区至新皮质特别是前额区称中脑皮质束，主要为D、D、D受体。此外还有一个最短径路，见于网膜的无轴束细胞和嗅球的小球周围细胞。22.DA功能DA系统具有对运动系统、认知功能、动机和奖偿行为的较大作用。对DA没有一个抗递质制剂和取代者。在受体处由再摄取突触前神经元酶性崩解, 或在突触间隙弥散开来。这个过程因抗递质剂崩解慢，因而DA的作用较Ach作用持续长。23. DA所致疾病与治疗231.帕金森病（PD）DA作用在基底节而干涉运动。当黑质失去DA和黑质纹状径路障碍时就发生PD，此时病人动作缓慢，肌张力增高，震颤, 姿式改变，快和小碎步。DA的前身为左旋多巴能够减轻PD症状。232.闭经溢乳综合征：多见于女性。是因病理或药物作用损伤下丘脑至垂体柄的结节漏斗束而产生。此时DA(D受体)对原有抑制黄体生成素释放激素的分泌和增加泌乳素释放抑制分泌功能失去，而发生高泌乳素血症，可超过60100毫微克毫升（正常时为520毫微克毫升）。而有溢乳伴发闭经。如下丘脑破坏性或浸润性病变肿瘤、外伤、手术将垂体柄切断或垂体微腺瘤等与药物氯丙嗪、利血平、氟哌啶醇等均可引起此综合征。在一些情况下，DA受体激动剂如溴隐亭可收治疗之效。233.认知功能额叶DA障碍认为是降低认知功能如记忆、注意和解决问题能力的责任者。前额部DA浓度的降低是注意缺失障碍（attention deficit disorder, ADD）,抑郁症与精神分裂症的负面症状的责任因素。如淡漠、缺少快感和从社会中撤退等。234.精神分裂症这是重大的精神病，与过多的DA递质有关而引发的幻觉、妄想、非结构性的思维与思维贫乏。苯丙胺、可卡因可大量增加DA水平而导致精神病和分裂症。吩噻嗪类是一组以阻断D受体的抗精神病药物而减少精神症状。近代的抗精神病药物也被设计以阻断DA受体到若干程度。可惜阻断DA中的D受体曾伴有抑郁的复发。这种阻断可降低抗抑郁药物选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）的作用。用于治疗精神分裂症的较老药物常可引发帕金森综合症。氯氮平是一种新型的抗精神病药物，则很少引起帕金森综合症。235.奖赏与成瘾在脑的奖赏系统中起作用。一般对高度的愉快经历像摄食和性活动有释放反应。同样在严重的成瘾过程中也涉及。当药物如海洛因、苯丙胺和可卡因摄用，脑中DA水平高度升高，这就是对成瘾物质高度感受反应的结果。这种非自然性的DA高度升高对脑是一个严重的打击。由此脑减少本身的DA产生而引发对成瘾物质的热烈渴望。35-羟色胺 (5-HT)31 5-HT 的源地、功能、作用在脑中主要由延脑的中缝核的神经元产生。它是由酪氨酸合成的。有许多5-HT受体，每一受体有它的活动和作用。由此解释为什么某些5-HT制剂具有镇静作用而另外的一些为兴奋性的。在脑中至少有14种5-HT型式已被鉴定。它的功能曾涉及睡眠、情感控制、镇静、疼痛调节、呕吐和在某些餐饮障碍上的放纵行为。与此系统障碍有关的精神病则包括情感障碍、焦虑、思维障碍、强迫观念强迫行为、某种物质滥用与人格障碍等。32昼夜节律和睡眠一醒觉循环的调节身体中的松果体含有高水平的5-HT。虽然这个腺体并不应用5-HT作为神经递质而只与它合成褪黑色素。褪黑色素则是一种调节昼夜节律，24小时中睡眠一醒觉周期的重要物质。下丘脑中的超交叉核由来自中缝核的5-HT能性输入广泛支配而负责对昼夜节律的调节。低水平的5-HT可中断CNS对昼夜节律的调节，这见之于季节性的情绪障碍。年老人的5-HT缺少也可影响睡眠一醒觉周期。33. 抑郁、发怒与强迫性障碍 低水平的5-HT与抑郁和自杀行为相关。五羟色胺选择再摄取抑制剂（SSRIs）由于能阻断神经元突触前5-HT的再摄取，因而增加脑中的5-HT成为治疗抑郁的有效药物。低水平的5-HT曾与攻击行为、发怒和暴力有关。5-HT系统愈少活动或反应，个体的举动会愈冲动和富攻击性。SSRIs此时应用能有效地减少发怒，激惹和抑郁程度。此外5-HT与强迫行为也有关。SSRIs能治疗强迫观念强迫行为（OCD）而收效。SSRIs常用的制剂有氧伏沙明、氟西丁、帕罗西汀、西酞普兰、escitalopram、舍曲林。晚近又有一些新的SSRIs，和类似作用的一些制剂，如曲唑酮、尼发唑酮、米氮平、文拉法新和度洛西汀等。在慢性反复性抑郁发作，如在经过34次轻的抑郁发作就可引起5-HT系统的改变。在每一次连续性抑郁发作,突触性血管就减少5-HT的产生和释放。一旦5-HT系统成为或较少反应，如不干预5-HT就不能恢复到正常活动。34食欲和食用障碍5-HT在胃口和碳水化合物吃食上起作用。低水平时证实与食欲亢进和嗜好碳水化合物有关，使病人发生放纵吃食行为。抗抑郁制剂氟西汀曾成功治疗强迫性放纵和吃食的病人。35.一些与5-HT受体有关的药物丁螺旋酮（buspirone）5-HT的激动剂，在化解焦虑和治疗抑郁上起作用。它还与体温调节、性欲、饱食等有关。舒马曲普坦（sumatriptan），它是选择性很强的5-HTB/D受体激动剂。对偏头痛有很强治疗作用。昂丹司琼（ondansetron）是一种强效、高度选择的5-HT受体拮抗剂。可控制恶心和呕吐。用于放射和化学治疗时的反应。4 去甲肾上腺素（NE）41.源起：它发源于脑干的兰斑核，由此投射到脑的各部位。在PNS中与Ach是唯一的二个神经递质。NE由肾上腺髓质作为一种激素释放至血液中。NE同样是一种神经递质，当突触传导时由NE能性神经元释放。它特别在下丘脑、杏仁核与海马的齿状核中浓度含量高。NE没有抗递质者，它由积极地输送和由突触间隙弥散出而由受体移去。这种过程不如抗递质物质分解快，因而作用可持续一个很长时间。42.警觉性和注意力：NE是由网状激活系统兰斑投射的，因而在醒觉状态与唤醒上担任重要作用。NE因而对周围环境感觉信息增加注意，它是个体对周围环绕的积极监督者。它能增加精力集中和认知。在对患有注意缺失高度活动障碍（ADHD）的病人的药物干预上是一个重要的制剂。精神兴奋性药物如哌甲酯、苯丙胺和d-苯丙胺能增加个体的NE和DA水平，是 ADD 和ADHD病人的常用药。Atomoxetine (strattera)是一种选择性的NE再摄取抑制剂，仅影响NE，与DA无关，而用于治疗ADHDADD病人。它可留在人体中一个较长时间。43.应激状态：NE也是一种应急激素，能活化交感神经系统作战斗、逃跑等反应。此时心律增快，从脂肪库中释放能量和增加肌肉力量。它的过度活化则产生恐惧、焦虑和惊恐。这是经由大脑皮质和边缘系活动的结果。-阻滞剂如心得安能防止NE与受体结合，而防止出汗、心律增快和其他应急状态时交感神经系统的症状。音乐家、演说家和表演者常用阻滞剂，以减少交感系统症状，保持宁静、从容状态。44.抑郁：NE低水平时与抑郁有关，5HT和NE再摄取抑制剂（SNRIs）是一种抗抑郁制剂，有利在脑中增加5HT和NE，最近有证据说明它还可增加DA水平。SNRIs与SSRIs证明对抑郁都是有效的。5 谷氨酸（GLU） 谷氨酸是CNS中最最常见的兴奋性神经递质，认为在学习和记忆中有重要的作用。可用作为老年性痴呆（AD）时增加记忆和学习能力。它同时也是抑制神经递质氨基丁酸（GABA）合成的前身。它广泛存在于许多食物中，它的钠盐谷氨酸单钠是常用的增味剂（味精）。51.癫痫发作脑中兴奋和抑制间的平衡是很娇嫩的。当谷氨酸过多时可引起发癫痫发作。52谷氨酸的兴奋性毒性 曾经证实谷氨酸盐在未成熟脑区，未能由血脑屏障保护的处所有可能引发兴奋性神经毒。谷氨酸盐也被涉及到运动神经元疾病。因为在这些病人血浆中谷氨酸盐增高。在谷氨酸盐脱氢酶缺少时曾出现过运动神经元牵连的症状。谷氨酸过多，兴奋性毒性可导致神经元损伤或细胞死亡。常见的，当脑部脑血管病或外伤性脑损伤时，将触发过多的谷氨酸释放，使许多神经细胞死亡，其程度将超过原有的外伤或血管病。当脑经受一系列危机时，谷氨酸的释放较平时多1000倍。因而，谷氨酸的释放是脑损伤时最大破坏的责任者，而不是开始的脑损伤。53一种电压依赖性。中等度亲和力的非竞争性NMDA受体拮抗剂美金刚（memantine）可阻断谷氨酸浓度，在病程性升高时对神经元的损伤。临床上用于治疗老年性痴呆。如何研究谷氨酸在脑中作用的径路，创建一种更新、更有力的药物在脑损伤初时与神经元结合成为一种脑的保护剂，不致引起细胞死亡就成为科学家、药学家的任务。6氨基丁酸（GABA）GABA是脑中重要的抑制性神经递质。它高度集中于黑质和苍白球，其他像下丘脑、海马和中脑大脑导水管周围浓度也高。它对能引起焦虑状态的神经递质能减缓其兴奋作用，关闭细胞的功能。没有GABA，脑细胞将无法控制地点燃（尤如在癫痫发作）。6. 1. 有二种已知GABA受体 GABA-A和GABA-B。GABA-A缺少时，可引发焦虑障碍、失眠和癫痫。GABA-B过剩时，能使记忆力丧失和新学习能力的失去。因而，初步研究认为能阻滞GABA-的制剂可以改进记忆和学习。巴氯芬（baclofen）一种能减轻痉挛的药物，是GABA-受体激动剂。6 2. GABA与焦虑障碍感受焦虑和惊恐发作的人可以有GABA系统的失平衡，包括缺少这种神经递质。应用能增强GABA对GABA-A受体作用的苯二氮类药物，例如阿普唑仑、安定、劳拉西泮就可治疗焦虑障碍。长时应用苯二氮类可发生适应。换言之，使GABA受体数增加或对药物敏感性增加，使药物作用减弱。此时因而需要增大苯二氮类，使焦虑得到缓解，这称为耐受性。对苯二氮类的停用可使GABA受体敏感性下降而引发更高的焦虑。7. 雅片样肽(opioud peptides)雅片样肽包括内啡肽、脑啡肽和强啡肽。这些肽是神经递质由垂体和下丘脑产生，雅片样肽的受体在中枢神经系统中的感觉，边缘区和下丘脑浓度最高。杏仁和中脑大脑导水管周围灰质有特别高的雅片样肽受体。雅片样肽类似雅片物质（雅片、吗啡、海洛因）有止痛和良好感受作用。它们有时用于治疗躯体疼痛。雅片样肽通过中脑皮质边缘系统在产生愉快感受上起较大作用。与DA一起，雅片样肽在成瘾机制上可能负责。因而它的作用是对易受损害或疼痛信息起抑制。内啡肽与P物质联合而作为疼痛调节者。止痛剂辣椒素（capsaicin）证实可刺激内啡肽产生。它的乳剂局部使用可治疗某些慢性疼痛。我国韩济生教授发现针刺可触发内啡肽、强啡肽的产生，因而使疼痛缓解。由此可能构成在治疗疼痛上的安慰剂作用基础。除调节疼痛外，雅片样肽还对心脏、胃和血管功能上的作用。低水平的雅片样肽还与焦虑和惊恐相关。有证据显示某些雅片样肽在饱食和食欲控制上起作用。8 P物质P物质见于脊髓后角、中脑黑质、杏仁核、下丘脑和大脑皮质。它是一种神经肽，功能则像神经递质和神经调节剂。在CNS，它与心境调节、应力、神经生长、呼吸节律、血管扩张、恶心、呕吐和疼痛感受相关。P物质在易受损害通路上，其作用为神经递质和涉及到周围受体到CNS疼痛信号的传递。易受损害通路介导疼痛感觉。一些研究者曾认