贝伐在卵巢癌研究.ppt

Avastininovariancancer clinicaltrials Avastin在卵巢癌的相关研究 复发卵巢癌的II期临床试验BurgerRA etal JClinOncol2007CannistraSA etal JClinOncol2007GarciaAA etal JClinOncol2008初治卵巢癌的II期临床试验Michaetal IntJGynecolCancer2007Pensonetal JClinOncol2010初治卵巢癌的III期临床试验GOG 0218 ASCO2010ICON7 OVAR11 IGCS ESMO2010进行中 完成的临床试验OCEANS 铂类敏感 AURELIA 铂类耐药 GOG 0213 铂类敏感 GOG170D Avastin单药治疗卵巢癌复发的II期临床试验 试验设计 主要研究终点 6 monthPFS和ORR次要研究终点 安全性 OS PFS第三研究终点 可能影响PFS的因素 1 2priorcytotoxicregimens firstplatinum based withasecondplatinum basedregimenifplatinum freeinterval 12months Burger etal JCO2007 PD 既往治疗后进展卵巢癌 n 62 Avastin15mg kgevery3weeks GOG170D Avastin单药治疗卵巢癌复发的II期临床试验 特性 EOC epithelialovariancancer PPC primaryperitonealcancerBurger etal JCO2007 GOG170D Avastin单药治疗卵巢癌复发的II期临床试验 疗效总结 DatafortheprimaryefficacyendpointsareshowninboldBurger etal JCO2007 疗效似乎更支持其他的单药治疗方案 AssessedusingRECISTcriteria 14of32patientswithstablediseasehadPFS 6months GOG170D Avastin单药治疗卵巢癌复发的II期临床试验 安全性 无胃肠道穿孔 瘘以及动脉栓塞发生无 2级的出血事件发生 GI gastrointestinal ATE arterialthromboembolicevents VTE venousthromboemboliceventsBurger etal JCO2007 没有发现新发或预期以外的毒性发生 3 4不良事件的发生率与其他肿瘤类型一致 高血压 静脉血栓 蛋白尿 恶心 呕吐 肠梗阻 便秘 脱水 过敏 肺部疾病 肾脏泌尿系统疾病 体质改变 凝血 肝损 疼痛 其他出血 Patients 121086420 3级4级 最常见的1 2级不良事件为疼痛 体质改变 肝损 贫血 蛋白尿和生殖泌尿系统疾病 GOG170D Avastin单药治疗卵巢癌复发的II期临床试验 总结 根据缓解率以及中位PFS的结果 Avastin确保了未来卵巢癌复发治疗的相关研究Avastin15mg kgq3w对于既往接受过1 2次化疗方案的卵巢癌患者耐受性良好副反应都在预料之中 且大多比较轻微 容易控制许多患者接受了 30个周期的治疗基于此次试验的结果 GOG开展了一项Avastin联合化疗的空白对照III期临床试验 GOG 0218 Burger etal JCO2007 Avastin联合治疗铂类敏感 耐药卵巢癌的II期临床试验 1 Burger etal JCO2007 2 Cannistra etal JCO2007 3 Smerdal etal ESMO2009 4 Garcia etal JCO20085 McGonigle etal ASCO2008 6 Kikuchi etal ASCO2009 7 Muggia etal ASCO2009 8 Nimeiri etal GynecolOncol20089 Parmar etal Lancet2003 10 Pfisterer etal JCO2006 11 Pujade Lauraine etal ASCO2009 12 Mutch etal JCO200713 Ferrandina etal JCO2007 14 Gordon etal JCO2001 CP carboplatin paclitaxel PLD pegylatedliposomaldoxorubicin NR notreported NRe notreached Avastin CPAvastin维持一线治疗卵巢癌的II期临床试验 试验设计 主要研究终点 毒性 RR和PFS Eligiblepatientshadepithelialovarian primaryperitoneal fallopiantubeorpapillaryserousm lleriancarcinoma Avastinwasnotadministeredwiththefirstcycleofcarboplatin paclitaxelPenson etal JCO2010 新诊断的 IC期卵巢癌 n 62 Carboplatin AUC5 paclitaxel175mg m2q3wx6 8 Avastin15mg kgq3w Avastin15mg kgq3wfor12months Avastin CPAvastin维持一线治疗卵巢癌的II期临床试验 特性 Penson etal JCO2010 Avastin CPAvastin维持一线治疗卵巢癌的II期临床试验 疗效总结 Efficacycomparesfavourablytodataforcarboplatin paclitaxelinthissetting NR notreached DatafortheprimaryefficacyendpointsareshowninboldPenson etal JCO2010 Avastin CPAvastin维持一线治疗卵巢癌的II期临床试验 化疗的安全性 3 4级不良事件的种类和发生率与已知的Avastin和CP的相关耐受分析相一致 中性粒细胞减少 代谢疾病 高血压 血小板减少 神经病变 过敏反应 肌肉骨骼疼痛 血栓栓塞 贫血 呕吐 胃肠道穿孔 肝功能异常 中性粒细胞减少性发热 Patients 1614121086420 3级4级 AllallergicreactionsweretopaclitaxelPenson etal JCO2010 Avastin CPAvastin维持一线治疗卵巢癌的II期临床试验 与单药治疗安全性一致 Avastin维持治疗耐受性良好 高血压 肌肉骨骼疼痛 血小板减少 蛋白尿 代谢疾病 中性粒细胞减少 6543210 发声困难 Penson etal JCO2010 Patients 3级4级 Avastin运用于卵巢癌中胃肠道穿孔的发生率 NA notavailable1 Han etal GynecolOncol2007 2 Micha etal IntJGynecolCancer2007 3 Penson etal JCO20104 Burger etal JCO2005 5 Muggia etal ASCO2009 6 Kikuchi etal ASCO2009 7 Garcia etal JCO20088 Nimeiri etal GynecolOncol2008 9 Cannistra etal JCO2006 10 Bidus etal GynecolOncol2006 11 Wright etal JCO200612 Smerdel etal ECCO ESMO2009 13 Monk etal GynecolOncol2006 14 Wright etal Cancer2006 分析结果提示既往多次治疗后的卵巢癌患者使用Avastin后胃肠道穿孔的发生率增加1 Avastin运用于卵巢癌 可能增加胃肠道穿孔风险的因素 卵巢癌中的肠道问题相对比较常见数据显示既往多次化疗以及肠壁增厚或梗阻可能会增加胃肠道穿孔的风险1卵巢癌多次化疗后接受Avastin治疗引起潜在胃肠道穿孔风险增高的原因可能是2 卵巢癌细胞侵犯肠道浆膜引起坏死以及潜在的穿孔卵巢癌患者往往发生腹腔扩散 肠梗阻风险仅次于肠道肿瘤以及术后肠粘连Avastin可以通过栓塞或血管收缩限制血液流向内脏血管 因此可能导致肠梗阻和肠穿孔卵巢癌患者发生胃肠道穿孔的明确原因尚未确定 1 Cannistra etal JCO2007 2 Simpkins etal GynecolOncol2007 近期关于既往多次化疗后的卵巢癌患者不建议使用Avastin为基础的治疗 Avastin运用于卵巢癌 胃肠道穿孔总结 Avastin联合化疗 n 68 较单用化疗 n 195 相比 胃肠道穿孔和 或胃肠道瘘发生的风险并没有增加 RR 1 09 1 1 Sfakianos etal GynecolOncol2009 卵巢癌中三个关键的III期临床研究 一线晚期卵巢癌 一线卵巢癌 复发铂类敏感卵巢癌 GOG 0218 随机双盲III期研究 StratificationvariablesGOGperformancestatusstage debulkingstatus Bevacizumab15mg kgq3w 15months Paclitaxel P 175mg m2 Carboplatin C AUC6 Carboplatin C AUC6 Paclitaxel P 175mg m2 Carboplatin C AUC6 Paclitaxel P 175mg m2 Placeboq3w Placeboq3w Front line epithelialOV PPorFTcancerStageIIIoptimal macroscopic StageIIIsuboptimalStageIVN 1 873 I II III Arm 1 1 1 Burger etal GynecologicOncologyGroup NEnglJMed 2011Dec29 365 26 2473 83 OV ovarian PP primaryperitonealFT fallopiantube Bev bevacizumab Bev15mg kg RANDOMISE GOG 0218 主要入组条件 Burger etal NEJM2011 病理诊断明确为EOV PP orFTcancer最大减瘤术后 stageIIIoptimal 肉眼残余肿瘤 1cm orsuboptimal 1cm orstageIV既往未化疗术后1 12周GOGPS0 2既往无明显血管事件既往无需要肠外营养支持的肠梗阻签署知情同意书 入组条件改变 Burger etal NEJM2011Stuart etal IntJGynecolCancer2011 最初入组条件 只接受次优化减瘤术后患者 1cm 修改后入组条件 接受优化减瘤术后患者入组 1cm 需要注意的是 根据2010GCIG共识 研究中入组的所有患者接受的只是次优化减瘤术因此患者群预后较差 统计分析 Burger etal NEJM2011 Primaryanalysis ComparisonofPFS investigator assessed ineachbevacizumabarmvscontrol疾病进展决定于RECISTorCA 125onlyPlannedsamplesizeof1800basedon 90 powertodetectaPFShazardratio HR 0 77Secondaryanalyses Overallsurvival OS safety qualityoflifeandcorrelativelaboratorystudiesPrimaryendpointchangedfromOStoPFS unblindingtotreatmentassignmentallowedattimeofprogression GOG 0218 三组基线水平平衡 Grade3includesallclearcelltumoursPercentagesmaynottotal100 duetoroundingorcategorisation Burger etal GynecologicOncologyGroup NEnglJMed 2011Dec29 365 26 2473 83 23 OnepatientineachgroupreceivedBev placeboincycle1Percentagesmaynottotal100 duetoroundingorcategorisation GOG 0218 因疾病进展而中断治疗的患者在单接受化疗组更多 Burger etal GynecologicOncologyGroup NEnglJMed 2011Dec29 365 26 2473 83 GOG 0218 持续bevacizumab治疗较标准化化疗明显延长PFS AvastinSummaryofProductCharacteristicsRoche dataonfile 0612182430364248 Time months 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 PFSestimate pvalueboundary 0 0116 Bev ArmII Chemo ArmI Bev continuedBev ArmIII GOG 0218 CA 125检测的频率可能影响PFS Months CP Pl B15 6cycles MaintenancePl B15 16cycles Imaging CA 125 Exam 03691215 每项检测间隔相同 2年内每3个月评估一次之后3年内每6个月评估一次之后每年一次 Post treatmentfollow up ConventionalCTorMRI Burger etal GynecologicOncologyGroup NEnglJMed 2011Dec29 365 26 2473 83 MRCOV05 EORTC55955 根据CA 125水平决定继续治疗导致下一步化疗提前 Rustin etal Lancet2010 延误治疗 完全切除术后卵巢癌患者接受一线铂类为基础化疗后 并具有正常水平CA 125 注册每3个月检测CA 125水平 早期治疗 当CA 125 2x正常上限随机化 NumberatriskEarly265231614111110109Delayed264177116916956494233 MRCOV05 EORTC55955 根据CA 125水平决定继续治疗导致下一步化疗提前 Rustin etal Lancet2010 NumberatriskEarly265247211165131947239272215Delayed2642362031671291036946312516 Proportionsurviving Timesincerandomisation months 06121824303642485460 1 00 750 500 250 MRCOV05 EORTC55955 根据CA 125水平决定下一步化疗并没有提高生存 Rustin etal Lancet2010 Median months Early basedonCA125levels 2xULN25 7Delayed basedonclinicalfeatures27 1HR 0 98 95 CI 0 80 1 20 p 0 85 GOG 0218 CA 125截尾数据分析显示继续使用bevacizumab较化疗相比明显延长患者PFS 0612182430364248 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 pvalueboundary 0 0116 Timesincerandomisation months PFSestimate CP B15 B15 CP Pl AvastinSummaryofProductCharacteristics Roche dataonfile 什么是生存分析中的截尾数据 生存分析中主要的数据为生存时间 通过下列参数定义 起始事件 例如 手术或药物治疗的开始 终点事件 例如 死亡 两个事件之间的时间间隔即 生存时间 生存时间与其它数值资料间主要的区别 并非所有患者的生存时间都能获得 尚未发生事件者即为 截尾 生存分析 截尾 数据来自于在截尾日期时因下列原因尚未出现事件的患者 当前已知患者尚存活 末次联系时已知患者尚存活 失访 早期或随机截尾 截尾数据对生存的影响 在特定时间点t 截尾并不会影响生存概率过多的早期截尾 由于失访 可能会对分析造成影响 DatainpurplerepresentcomparisonofarmIIvsarmIDataingreyrepresentcomparisonofarmIIIvsarmI Burger etal NEJM2011 GOG 0218 subgroupanalysesofPFS 0 33 0 50 0 67 1 00 1 50 2 00 3 00 Avastinbetter Controlbetter Burger etal NEJM2011 GOG 0218 subgroupanalysesofPFS cont d 0 33 0 50 0 67 1 00 1 50 2 00 3 00 Avastinbetter Controlbetter DatainpurplerepresentcomparisonofarmIIvsarmIDataingreyrepresentcomparisonofarmIIIvsarmI AvastinSummaryofProductCharacteristics GOG 0218 independentreviewconfirmsthePFSbenefit Rochedataonfile GOG 0218 finalOSresults ATE arterialthromboembolicevent VTE venousthromboemboliceventRPLS reversibleposteriorleucoencephalopathysyndrome aPerforation fistula necrosis leak Burgeretal NEJM2011 治疗第二个周期至治疗结束后30天内的不良事件 100 80 60 40 20 0 Patients GIevents grade 2 Hypertension grade 2 Proteinuria grade 3 Pain grade 2 Neutropenia grade 4 VTE allgrades ATE allgrades Woundhealingcomplications CNSbleeding allgrades Non CNAbleeding grade 3 RPLS allgrades ArmI CP Pl Pl n 601 ArmII CP Av15 Pl n 607 ArmIII CP Av15 Av15 n 608 P 0 05 Febrileneutropenia allgrades GOG 0218 不同治疗时期的不良事件 aOnsetwithin30daysoflasttreatment bPerforation fistula necrosis leak Burgeretal ESMO2010 GOG 0218 不同治疗时期的不良事件 aOnsetwithin30daysoflasttreatment bPerforation fistula necrosis leak Burgeretal ESMO2010 20 1 Platinumsensitive recurring 6monthsafterlastplatinum Platinumresistant recurring 6monthsafterlastplatinum Patientswithrecurrences GOG 0218 一线是否使用Avastin对于患者复发时铂类敏感情况 Avastin与化疗相比铂类敏感患者比例高20 1 Internalconfidentialdata QForm StudyFollow upForm FUAT Follow UpAdditionalTreatmentsForm Rochedataonfile GOG 0218 后续治疗 GOG 0218 总结 GOG 0218肯定了bevacizumab用于晚期卵巢癌一线治疗时具有延长PFS的作用CP bevacizumab bevacizumab单药15mg kg持续使用15个月 ArmIII 后患者PFS统计学上明显优于单用CP ArmI 不良反应通常都是可控制的 安全性结果与bevacizumab运用于其他类型肿瘤的试验结果相似CP bevacizumab bevacizumab单药15mg kg持续使用15个月应该作为晚期卵巢癌一线治疗的标准方案 RANDOMISE ICON7 一项随机开放的III期临床试验 变量分层 疾病分期以及减瘤术范围 I III期残余病灶 1cmvsI III期残余病灶 1cmvsIV期以及不可切除的III期病灶术后治疗开始时间 vs 术后4周GCIGgroup alsochoiceofAUCdose5 AGO NSGO GINECO or6 Paclitaxel175mg m2 CarboplatinAUC5or6 CarboplatinAUC5or6 Paclitaxel175mg m2 1 1 StageI IIa grade3orclearcell orStageIIb IV allgrades histologictypes SurgicallydebulkedhistologicallyconfirmedOC PP FTC n 1 528 Bevacizumab7 5mg kgq3w 12months Control Treatment CP B B7 5 Perren etal NEnglJMed 2011Dec29 365 26 2484 96 ICON7 入组患者必须接受最大减瘤术后 病理证实为卵巢上皮癌 原发性腹膜癌或者输卵管癌患者接受最大减瘤术后并且疾病进展前无进一步外科切除计划FIGO分期I IIA高风险 3级或透明细胞型 10 IIB IV 任何分级和组织类型活检明确的无手术计划的不可手术切除III IV期患者ECOGPS0 2 Perren etal NEnglJMed 2011Dec29 365 26 2484 96 ICON7 研究终点 根据RECIST评估PFS 主要研究终点 PFS疾病进展根据RECIST评估标准CA 125单独升高不作为疾病进展的依据1 528patientsrandomisedover2years 684events 5 significancelevel 90 powertodetect PFSHRof0 78increaseofmedianPFSfrom18to23months次要研究终点 OS due2013 biologicPFS responsetotherapy toxicity Qol Perren etal ESMO2010 ICON7 特征基线水平平衡 Perren etal ESMO2010 Stratificationvariable ICON7 特征基线水平平衡 Perren etal ESMO2010 17 3 19 0 CP CP B7 5 B7 5 ICON7 连续使用bevacizumab较单用基础化疗相比显著提高PFS NumberatriskCP764723693556464307216143915025CP B7 5764748715647585399263144733619 036912151821242730 Time months Proportionalivewithoutprogression 1 000 750 500 250 Perren etal ESMO2010 ICON7 连续使用bevacizumab较单用基础化疗相比显著提高PFS updatedanalysis Kristensen etal ASCO2011 CP CP B7 5 B7 5 Proportionalivewithoutprogression NumberatriskCP7646934743502211143950CP B7 57647165994302291072710 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 Time months 0612182430364248 0 20 10 0 1 0 2 Treatmentdifference research control Time months 036912151821242730 Perren etal NEJM2011 AbsolutedifferenceinPFS 15 1 ICON7 在所有患者亚组中 连续的bevacizumab治疗都可以提供PFS获益 CP B7 5 B7 5better CPbetter Perren etal ESMO2010 ICON7 高风险亚组的PFS分析 NumberatriskCP2342059836142CP B7 5 B7 523121315956101 1 000 750 500 250 Proportionalivewithoutprogression Time months 036912151821242730 CP CP B7 5 B7 5 OperatedFIGOIIIwithresiduals 1cmandFIGOIV 30 oftotalpopulation Perren etal ESMO2010 ICON7 关于总体OS数据的中期分析结果 Kristensen etal ASCO2011 BasedonimmatureOSdata 378of715requiredevents 53 asrequiredbyregulatoryauthorities NumberatriskCP7647246726234212127160CP B7 57647377026574592286940 1 000 750 500 250 Time months 0612182430364248 Proportionvalue ICON7 关于高风险组OS数据的中期分析结果 NumberatriskCP2342191941661074615CP B7 52312222081861346513 1 000 750 500 250 Time months 0612182430364248 Proportionvalue Kristensen etal ASCO2011 OperatedFIGOIIIwithresiduals 1cmandFIGOIV 30 oftotalpopulation ICON7 与bevacizumab相关的各级不良事件 ATE arterialthromboembolism CHF congestiveheartfailureRPLS reversibleposteriorleucoencephalopathysyndromeVTE venousthromboembolism CP n 753 CP B7 5 B7 5 n 745 Perren etal ESMO2010 Patients 403020100 ICON7 3级的与bevacizumab相关的不良事件 CP n 753 CP B7 5 B7 5 n 745 Grade 2 Perren etal ESMO2010 Patients 403020100 ICON7 总结 ICON7的数据进一步证实了GOG 0218的结论 卵巢癌患者一线接受bevacizumab联合化疗后续bevacizumab单药治疗明显提高患者PFS1 3Bevacizumab治疗通常合并可控制的副反应 目前无新的安全顾虑产生1ICON7中高风险亚组分析结果进一步支持bevacizumab运用