《中国药典》2010年版附录部分内容.ppt

中国药典 2010年版附录 通用检测方法和指导原则主要增修订内容 1 一部共16项 其中新增6项 电泳测定法渗透压摩尔浓度测定法等离子体发射光谱法大孔树脂有机残留物测定法聚合酶链式反应法中药特征图谱指导原则 通用检测方法和指导原则主要增修订内容 2 二部共45项 新增12项 核磁共振波谱法离子色谱法电导率测定法锥入度检查法2 乙基己酸测定法光学显微镜法拉曼光谱法指导原则溶出度测定指导原则药物多晶型研究指导原则蛋白质含量测定法合成多肽中醋酸测定法氨基酸测定指导原则 通用检测方法和指导原则主要增修订内容 离子色谱法1 有机 无机阴阳离子和低分子量亲水性有机分子的分离测定2 氨基酸不经衍生化直接测定3 某些抗生素的有关物质检查4 金属的形态与价态分析 通用检测方法和指导原则主要增修订内容 拉曼光谱法指导原则1 与红外光谱一样 同为分子的振动光谱IR与偶极矩变化相关 Mnm Raman与极化率变化相关 aij nm 2 两者选一律互为补充3 拉曼光谱测定快速 准确 样品制备简单甚至无需制备4 拉曼光谱通常处于可见与近红外区可以有效地用光导纤维将各光学元件联结样品可以包封在对激光光源透明的玻璃 塑料中或将样品溶于水中5 一些特殊的拉曼技术 如共振拉曼和表面增强拉曼光谱可以使谱带强度增加103 106倍 使痕量物质的结构研究成为可能 通用检测方法和指导原则主要增修订内容 重金属检查与测定法1 重金属检查法 化学法 一法硫代乙酰胺比色法适用于溶于水 稀酸或乙醇等的药物甲 Pb 乙 样品 加设监控管丙 Pb 样品 要求丙 甲 乙合格如丙 甲采第二法二法炽灼后的硫代乙酰胺比色法适用于含芳环 芳杂环以及难溶于水 稀酸或有机溶剂的药物 配成溶液后同一法操作 三法硫化钠比色法适用于碱溶性药物 同原附录未加监控管 通用检测方法和指导原则主要增修订内容 2 原子吸收与光焰光度法无实质修改3 等离子体质谱修订附录完善了原附录增加了干扰与校正 样品溶液的制备以及测定方法中增加了标准加入法等段落 本法是重金属测定中最灵敏的一个方法 10 12 10 15 4 等离子体发射光谱新增附录本法灵敏 10 9 10 12 准确 线性范围宽 元素覆盖范围宽 可实现多种元素同时测定 5 离子色谱新增附录可实施金属的形态与价态分析6 原子荧光未收载与ICP MS和ICP AES比差与AA比相仿 通用检测方法和指导原则主要增修订内容 制药用水1 生产工艺纯化水饮用水经蒸馏 离子交换 反渗透等方法注射用水纯化水经蒸馏灭菌注射用水注射用水按注射剂生产工艺制备2 修订后质量标准增二项检查电导率检查新增附录用于检查各种阴阳离子的污染程度总有机碳检查控制有机污染 有机小分子 微生物 修订附录 1 除控制水中TOC外 增加了对制水系统的流程监控作用 2 对TOC测量的各种原理和方法不作任何褒贬 只强调技术要求 通用检测方法和指导原则主要增修订内容 a 能区分水中的有机碳与无机碳 并能排除无机碳的干扰b 应满足系统适用性试验要求85 rss rw rs rw 100 115 c 具有足够的灵敏度 0 05mg L 3 TOC测量的意义控制化学污染与微生物污染 通用检测方法和指导原则主要增修订内容 紫外 可见分光光度法1 波长校正增加了高氯酸钬溶液的校正 以10 高氯酸为溶剂 配制含4 氧化钬的溶液 maxnm 241 13 278 10 287 18 333 44 345 47 361 31 416 28 451 30 485 29 536 64 640 52nm 2 波长允差紫外区 1nm500nm 2nm700nm 4 8nm 通用检测方法和指导原则主要增修订内容 红外光谱1 原料药鉴别遇多晶干扰 1 按规定对样品进行预处理 重结晶与干燥 2 采用对照品平行操作 3 采用溶液法2 制剂鉴别 1 提取 溶剂的选择 辅料无干扰 晶型不变直接与标准光谱比对辅料无干扰 晶型有变与对照品同法处理后比对辅料有干扰 晶型不变在指纹区选择3 5个特征谱带波数允差为0 5 辅料有干扰 晶型有变不宜采用红外鉴别 通用检测方法和指导原则主要增修订内容 3 多组份原料药的鉴别可借鉴制剂鉴别的方法4 混晶中无效或低效晶型的限度控制采用基线密度法计算指定谱带的吸光度后再计算各晶型的相对含量 甲苯咪唑和棕榈氯霉素 通用检测方法和指导原则主要增修订内容 高效液相色谱法1 色谱柱 1 常用色谱柱填料粒径3 10 m 2 微径柱填料粒径约2 m UPLC或UFLC 硬件须匹配色谱条件可适当调整以品种正文规定条件的测定结果为准2 柱温 1 通常为室温 2 以硅胶为载体的普通色谱柱 最高使用温度不得超过60 HTLC 通用检测方法和指导原则主要增修订内容 3 有些色谱条件可适当调整 但流动相比例的调整有明确规定 组分比例较低者 50 相对于自身的改变量不超过 30 相当于总量的改变量不超过 10 如 30 的相对改变量超过总量的10 时 则以后者为准 4 系统适用性试验 1 理论板数nn 16 2或n 5 54 2 2 分离度R 关键指标 R 2或R 5 拖尾因子必要时 应规定拖尾因子 通用检测方法和指导原则主要增修订内容 pH值测定法1 pH的含义pH logaH 2 pH值的测定pH pHs E Es RR 0 05916 0 000198 t 25 影响pH值测定的因素表观pH值3 弱缓冲液的pH测定除另有规定外 按下法测定先用苯二甲酸盐缓冲液 pH4 01 校正仪器 1min内pH改变 0 05时读数 再用硼砂缓冲液 pH9 18 校正仪器 1min内pH改变 0 05时读数 取二次读数的平均值 4 水的pH值测定加KCl适量 由制药用水正文自行规定 通用检测方法和指导原则主要增修订内容 电位滴定1 作图法零阶E V曲线突跃部的中点或拐点所对应的滴定液体积一阶导数一级微商 E V 的极值所对应的滴定液体积二阶导数二级微商 2E V2 等于零时所对应的滴定液体积 通用检测方法和指导原则主要增修订内容 2 计算法二阶导数法较一阶导数法更准确 故最常用采用线性内插法V0 V V式中V0 终点时的滴定液体积a 二级微商为零前的二级微商值b 二级微商为零后的二级微商值V 二级微商为a时的滴定液体积 通用检测方法和指导原则主要增修订内容 不溶性微粒检查法1 应用对象由溶液型静脉注射液扩大至溶液型静脉注射液 注射用无菌粉末 注射用浓溶液及注射用无菌原料药2 统一了操作方法 1 取样体积大于5ml取5ml小于5ml根据实际装量取或合并成不少于25ml 每次取5ml 2 有效读数不少于3个 取平均值计算3 仪器校正 1 标准粒子10 m相对标准偏差不大于5 2 8 m与10 m或10 m与12 m两个通道的差值计数 68 10 m通道的累计计数 通用检测方法和指导原则主要增修订内容 可见异物检查法1 合并原附录 H及 可见异物检查法补充规定 2 10ml及以下规格 每次手持不超过2支3 目视检测时间不超过20秒4 所检样品必须系随机抽取 通用检测方法和指导原则主要增修订内容 渗透压摩尔浓度测定法1 供试溶液的浓度 1 由仪器可测定范围改为不大于700mOsmol 2 经稀释的供试液 其渗透压摩尔浓度不能简单地用实测值乘以稀释倍数表示 而应将实测值和稀释倍数完整表述2 扩大了应用范围 在制剂通则的注射剂和眼用制剂项下有明确规定 3 各类制剂的渗透压摩尔浓度范围暂不作统一规定 原则要求与血液等渗或接近等渗 285 310mOsmol 通用检测方法和指导原则主要增修订内容 酸败度检查法羰基值的原计算公式有误羰基值 1 854的各种醛的2 4 二硝基苯腙的 而不是m 2 V1供试品稀释总体积V2测定用供试品稀释液体积25ml5ml25ml3 修改为羰基值 S 2010年版无菌检查法增修订内容 一 进一步确定了无菌检查法的定义 无菌检查法系用于检查要求无菌的药品 医疗器具 原料 辅料 及其他品种是否无菌的一种方法 二 进一步明确了无菌检查保障1 检验全过程必须严格遵守无菌操作 防止再污染 但采用的措施不得影响微生物的生长 2 无菌检查要进行环境检测增加了日常检验还需进行环境检测 2 无菌检查人员必须具备微生物专业知识 并经过无菌技术的培训 2010年版无菌检查法增修订内容 培养基增修订内容 删去硫乙醇酸盐流体培养基和改良马丁培养基的使用范围 用于培养好氧菌 厌氧菌及用于培养真菌 删去选择性培养基使用的表面活性剂种类对氨基苯甲酸 聚山梨酯 80等 理由经验证试验选择适宜的中和剂 灭活剂和表面活性剂 2010年版无菌检查法增修订内容 培养基适用性检查增修订内容3 培养基灵敏度试验 删除菌悬液制备中黑曲霉菌悬液的制备 用管口带有薄的无菌棉花或纱布能过滤菌丝的无菌毛细吸管 修改为 用适宜的方法吸出孢子悬液 增加在稀释液0 9 无菌氯化钠溶液中加入0 05 v v 聚山梨酯80 2010年版无菌检查法增修订内容 四 试验稀释液 冲洗液增修订为 增加根据供试品的特性 可选用其他经验证过的适宜的溶液作为稀释液 冲洗液 试验中使用的中和剂 灭活剂和表面活性剂除证明其有效性外还应证明对污染的微生物无影响修改为无毒性 2010年版无菌检查法增修订内容 五 方法验证试验增修订内容 试验菌株删除铜绿假单胞菌增加大肠埃希菌及大肠埃希菌菌液的制备 同金黄色葡萄球菌 薄膜过滤法供试品用量将规定量供试品按薄膜过滤法过滤修改为取每种培养基规定接种的供试品总量 2010年版无菌检查法增修订内容 六 供试品的无菌检查增修订内容 检验量直接接种法除另有规定外 每份培养基接种的供试品量按表2 表3规定删除采用直接接种法时的规定 阴性对照无菌试验中若使用表面活性剂等应证明其有效性且对微生物生长无影响修改为无毒性 2010年版无菌检查法增修订内容 薄膜过滤法 增加了抗生素供试品滤膜选择的指导应选择低吸附的滤器及滤膜 若需要冲洗滤膜 每张滤膜每次冲洗量一般为100ml 且冲洗量不宜过大修改为总冲洗量不得超过1000ml 水溶液供试品含抑菌成分需用适量的冲洗液冲洗膜修改为所用的冲洗量 冲洗方法同方法验证试验 2010年版无菌检查法增修订内容 装有药物的注射器供试品取规定量 删去装上无菌针头 修改为排出注射器中的内容物至无菌容器中 若需要可吸入稀释液或标签所示的溶剂溶解 或非水溶性制剂供试品项下方法操作 无菌气雾剂供试品供试液的制备将供试品置冰室修改为置至少 20 的冷冻室约1小时 2010年版无菌检查法增修订内容 直接接种法删除 内酰胺类或磺氨类供试品 2010年版无菌检查法增修订内容 表1 表2 表3增修订表1 第3列 接种每种培养基改为所需的最少检验数量表2 表题 上市抽验样品 液体制剂 的最少检验数量修改为液体制剂最少检验量及上市抽验样品的最少检验数量第二列每支样品接入每管培养基的最少样品量修改为每支供试品接入每管培养基的最少样品量第三列最少检验数量 瓶或支 1全量 0 修改为供试品最少检验数量 瓶或支 0 注 每种培养基各接种 支供试品修改为若供试品每个容器内的装量不够接种两种培养基 那么表中的最少检验数量加倍 2010年版无菌检查法增修订内容 表3 表题 将上市抽验样品 固体制剂 的最少检验量修改为固体制剂最少检验量及上市抽验样品的最少检验数量 第三列最少检验数量 1全量 0 修改为供试品最少检验数量 瓶或支 0 注 每种培养基接种 支培养基修改为若供试品每个容器内的装量不够接种两种培养基 那么表中的最少检验数量加倍 微生物限度检查增修定内容 1 培养条件控制菌培养温度35 37 修改为30 35 细菌 控制菌培养温度相同 修改理由此温度适于所有中温菌生长 一些高温菌在该温度下也可以生长 2 结果报告特殊品种可以最小包装单位报告特殊品种包括 药典规定微量包装药品的检验量可以酌减 还有一些贵重药品也应考虑检验量 微生物限度检查增修定内容 3 检验量增修订内容 中药膜剂检验量50cm2修改为100cm2 沙门菌检验量修改为检验量为20g或20ml并注明 其中10g用于阳性对照 微生物限度检查增修定内容 4 供试液的制备增修订内容 供试品检查时使用表面活性剂应证明其对微生物生长和存活无影响修改为无毒性 供试液的制备若需加温时 可采用其他经验证的方法 但应均匀加热 且温度不应超过45 微生物限度检查增修定内容 新增贴剂供试液制备供试液的制备 经验证方法制备成供试液在无菌环境进行 避免粘贴面粘合在一起 置于含有表面活性剂 如聚山梨酯80或卵磷脂 的稀释剂中 制成供试液 充分振摇 也可采用以其他适宜的方法制备成供试液 微生物限度检查增修定内容 具抑菌活性的供试品增修订内容删除应消除供试液的抑菌活性修改为当供试品具有抑菌活性时 应尽量选择操作简便 快速的方法 应避免损伤供试品中污染的微生物 在供试品溶液性状允许的情况下 应尽量选用薄膜过滤法 微生物限度检查增修定内容 离心沉淀集菌法两次离心修改为一次离心 500转 分离心 不超过3分钟 取全部上清液用于检查 影响因素供试品污染菌特性适用范围 仅使用于微生物限度检查供试液的制备 尽量避免使用 不可使用快速离心 微生物限度检查增修定内容 细菌 霉菌及酵母菌计数增修订内容 新增计数培养基的适用性检查 菌种大肠埃希菌 Escherichiacoli CMCC B 44102 金黄色葡萄球菌 Staphylococcusaureus CMCC B 26003 枯草芽孢杆菌 Bacillussubtilis CMCC B 63501 白色念珠菌 Candidaalbicans CMCC F 98001 黑曲霉 Aspergillusniger CMCC F 98003 微生物限度检查增修定内容 增加了菌悬液的制备及保存条件 菌悬液制备后在室温下放置应在2小时内使用 若保存在2 8 可以在24小时内使用 黑曲霉孢子悬液可保存在2 8 在验证过的贮存期内使用 每株试验菌平行制备2个平皿 混匀 凝固 按规定条件培养计数 同时用相应的对照培养基替代被检培养基进行上述试验 增加了对照培养 微生物限度检查增修定内容 2 新增常见干扰物的中和剂和灭活方法参见表1常见干扰物的中和剂或灭活方法 微生物限度检查增修定内容 6 供试品检查增修订内容 平皿法删去采用平皿法进行菌数测定时 连续2 3个稀释级的供试液 修改为按计数方法的验证试验确认的程序进行供试液制备 微生物限度检查增修定内容 培养时间修改内容除另有规定外 细菌培养48小时改为3天 霉菌 酵母菌培养72小时改为5天 必要时 可适当延长培养时间至7天进行菌落计数并报告 微生物限度检查增修定内容 菌数报告规则增修订内容 若同稀释级两个平板的菌落平均数不小于15 则两个平板的菌落数不能相差1倍或以上 细菌 酵母菌和霉菌平均菌落数在30 300 30 100之间的稀释级修改为选取菌落数小于300cfu和100cfu的稀释级作为菌数报告的依据 微生物限度检查增修定内容 薄膜过滤法增修订内容新增内容采用其它直径的滤膜 冲洗量应相应的进行调整 如使用膜直径增大冲洗液量也应相应增加 可保证冲洗液覆盖整个滤膜 删去每片滤膜的总过滤量不宜过大 修改为总冲洗量不得超过1000ml 微生物限度检查增修定内容 7 控制菌检查增修订 增加控制菌检查用培养基的适用性检查 检查项目包括促生长 抑制及指示能力检查参照表2 微生物限度检查增修定内容 新增培养基适用性检查方法 液体培养基促生长能力检查 固体培养基促生长能力检查 培养基抑制能力检查 液体培养基指示能力检查 固体培养基指示能力检查 试验结果与对照培养基比较 微生物限度检查增修定内容 控制菌检查用培养基的适用性检查控制菌检查用培养基的促生长 抑制及指示能力检查控制菌检查培养基特性试验菌株大肠埃希菌胆盐乳糖促生长能力大肠埃希菌抑制能力金黄色葡萄球菌MUG促生长能力 指示能力大肠埃希菌曙红亚甲蓝或麦康凯促生长能力 指示能力大肠埃希菌大肠菌群乳糖胆盐促生长能力大肠埃希菌抑制能力金黄色葡萄球菌乳糖发酵促生长能力 指示能力大肠埃希菌曙红亚甲蓝或麦康凯促生长能力 指示能力大肠埃希菌 微生物限度检查增修定内容 沙门菌营养肉汤促生长能力乙型付伤寒沙门菌四硫磺酸钠亮绿促生长能力乙型付伤寒沙门菌抑制能力金黄色葡萄球菌胆盐硫乳琼脂或沙门 志贺氏属琼脂培养基促生长能力 指示能力乙型付伤寒沙门菌曙红亚甲蓝琼脂或麦康凯琼脂培养基促生长能力 指示能力乙型付伤寒沙门菌三糖铁琼脂培养基指示能力乙型付伤寒沙门菌铜绿假单胆盐乳糖促生长能力铜绿假单胞菌胞菌抑制能力金黄色葡萄球菌溴化十六烷基三促生长能力铜绿假单胞