徐慧慧-铂类抗肿瘤药物研究进展.doc

铂类抗肿瘤药物研究进展徐慧慧 张苗苗摘要：近年来，铂类抗肿瘤药物的临床研究进展迅速，其抗肿瘤谱广，抗肿瘤活性增强，不良反应降低，已成为目前有关抗肿瘤药物研发的重要领域。新的铂类抗肿瘤药物将从那些在临床研究中显示出低毒性、抗肿瘤谱广、与现有药物无交叉耐药性的化合物中产生。该文对铂类抗肿瘤药物的抗肿瘤作用机制、上市开发进展及研究趋势进行综述。关键词：铂类抗肿瘤药物 顺铂 卡铂 奥沙利铂 奈达铂Recent progress in research and development of antitumor platinum drugsXU Huihui 12312048 ZHANG Miaomiao 12312057Abstract In recent years, platinum antitumor drugs in clinical research have rapidly advanced, and they have broad spectrum anti-tumor activity that is progressively enhanced to reduce adverse reactions, which has become the important area of anticancer drug research and development. The new platinum anticancer drugs in clinical studies will be those that show low toxicity, broad spectrum anti-tumor, with no cross-resistance to existing drug compounds. The mechanism, development status, sales and domestic research progress of platinum antitumor drugs are reviewed.Key words Antitumor platinum drugs cisplatin carboplatin oxaliplatin nedaplatin 铂类药物的研究最早兴起于40多年前，自从美国密执安州立大学教授Rosenberg等 Rosenberg B, Camp V, et al. The inhibition of growth or cell division in Escherichia coli by different ionic species of platinum(IV) complexesJ. J Biol Chem, 1967, 242(6): 1347-1352.偶然发现顺铂类配合物对细胞繁殖具有抑制作用而可作为抗肿瘤药物后，铂类药物就迅速引起了肿瘤界的广泛兴趣，之后铂类抗肿瘤药物的研究成为热点，随着一个个有历史意义的试验结果的公布，肿瘤化疗疗效有了大幅度地飞跃。据统计，我国所有的抗肿瘤化疗治疗方案中，以顺铂为主或有顺铂参加配伍的方案占所有化疗方案的70%80% 张伦.铂类抗癌药物市场分析J.中国药房,2003,14(3):138-140.。同时，铂类药物也是当前抗肿瘤药物最为活跃的研究开发领域之一，笔者在此对铂类抗肿瘤药物的作用机制、上市开发进展和研究趋势进行了综述。1 作用机制铂类抗肿瘤药物的抗肿瘤作用机制与传统的抗肿瘤药不同，通过大量的研究和实验，初步确定铂类抗肿瘤药物的抗癌机制为：药物通过自由扩散或主动运输的方式跨膜转运进入细胞、在细胞质内进行水合解离、然后靶向迁移作用于DNA，与DNA发生链间交联，引起DNA复制障碍，从而抑制癌细胞的分裂，最终导致细胞死亡。与其他抗肿瘤药一样，铂类抗肿瘤药影响DNA合成的作用是非特异性的。但癌细胞比正常细胞增殖快，合成DNA迅速，并且DNA受损后的修复功能不完善，因此，癌细胞对抗肿瘤药的细胞毒作用更为敏感，从而显示出药物的抗肿瘤作用 高专注,王天帅,陈佳等.铂类抗肿瘤药物作用机制研究进展.J.昆明理工大学学报,2014,39(4):83-92.。铂类药物作用机制的研究和总结不仅在临床对抗恶性肿瘤的过程中给予了重要的指导作用，与此同时，在帮助药物化学家们开发更加高效、低毒、寻找抗瘤谱广、与经典铂药无交叉耐药性的新型铂药的方面也起到了指导作用。2 上市开发进展自1979年第一个铂类药物顺铂问世以来，铂类药物为许多肿瘤的化疗提供了有力的武器。30年间诞生的铂类化合物达30多个，但至今已有7个药物成功上市，其中有3个药物(顺铂、卡铂、奥沙利铂) 在全球广泛应用，其余4个药物(奈达铂、洛铂、庚铂、米铂)在亚洲部分地区得以上市应用。在研的铂类抗肿瘤药物主要有沙铂、吡铂、NDDP、多核铂类(BBR3464)、奥沙利铂聚合体、顺铂脂质体等 张建忠,柯樱,沈佳琳.铂类抗肿瘤药物的市场情况.J.上海医药,2013,34(23):52-57.。2.1顺铂(cisplatin,DDP)和顺铂衍生物顺铂是顺二氯二氨合铂()的简称，缩写为DDP，是周期非特异性抗肿瘤药物。于1979年首次在美国上市，我国于1973年研制成功，1976年投产。顺铂是第一个上市的铂类抗肿瘤药物，也是第一代铂类抗肿瘤药物。从多年临床观察及动物实验看出，顺铂不论单独使用还是与其它药物联合应用，均显示明显的抗癌作用。临床用于卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肺癌、鼻咽癌、食道癌、恶性淋巴瘤、头颈部鳞癌、甲状腺癌及成骨肉瘤等多种实体肿瘤的治疗 云春林,牛慧云,宋田霞.顺铂的临床应用.J.包头医学,2013,37(4):194-196.。顺铂与其他化疗药物联合是侵袭性膀胱癌、骨肉瘤、食管癌、胃癌等的标准化疗方案。联合多西他赛是治疗晚期食管癌较满意治疗方案 张志斌,朱艳,席俊峰.晚期食管癌应用多西他赛联合顺铂治疗的临床疗效观察.J.中国现代医药杂志,2014,16(8):73-74.。联合替吉奥胶囊是晚期胃癌有效、经济和安全的治疗方案 王萌,马廷行,李春华等.替吉奥胶囊联合顺铂治疗晚期胃癌28例临床观察.J.中国实用医药,2010,5(12):65-67.。此外，研究表明，顺铂在联合中药成分中黄芩苷时，黄芩苷与顺铂联用具有一定的协同作用，而黄芩苷对正常细胞系具有保护作用 王士群,庞丽萍,朱宇珍等.LKB-1表达差异细胞系中黄芩苷和顺铂联合用药研究.J.中国现代应用医药,2014,31(8):907-911.。应用顺铂有一个严重的问题，就是肿瘤细胞的耐药性和其毒性。为了克服顺铂的这些问题，在过去的10年间、顺铂类药物的研发转向注重药物运输靶向介质。将顺铂抗肿瘤药与不同载体结合，得到的新型顺铂载体在保留传统顺铂活性的同时，在很大程度上提高了疗效并减少了药品不良反应，在临床肿瘤治疗过程中有很好的发展前景，例如顺铂载体药物中的顺铂脂质体 张笑辰,张丽锦,邹蕴等.顺铂及顺铂载体的研究进展J.中国当代医药,2011,18(22):22-27.。顺铂脂质体是研究者们制造出的脂质体包裹顺铂的一种顺铂载体药物，命名为lipoplatin。这种纳米脂质体比顺铂更容易穿过细胞膜，同时不易被免疫原识别。由于体液中循环时间长和分子更小，因此有更多的机会进入肿瘤细胞。由于体液中循环时间长和分子更小，因此有更多的机会进入肿瘤细胞。Koukourakis等将lipoplatin、氟尿嘧啶和放疗联合治疗12例局部晚期胃癌患者，几乎无肾毒性和中性粒细胞减少，接受 5 周期化疗后 80% 患者的肿瘤消失，该结果支持进一步的相关研究 Koukourakis M,Giatromanolaki A,et al.Concurrent liposomal cisplatin(Lipoplatin),5-fluorouracil and radiotherapy for the treatment of locally advanced gastric cancer: a phase I/II studyJ. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2010,78 (1): 150-155.。马妍春等人利用高分子键合药技术制备出一种高分子与顺铂进行键合，并将其制成靶向纳米胶束。最后通过体外实验与细胞实验表明，高分子顺铂键合物具有较高的铂含量，并且对细胞是基本无毒的，能够较好的克服顺铂的耐药性和毒副作用，具有较好的临床应用前景 马妍春.高分子顺铂键合物的合成与药效研究.J.吉林省教育学院学报，2014,30(12):143-145.。2.2 卡铂(carboplatin，CBP)卡铂即 1,1-环丁二羧酸二氨合铂(II)，是由美国施贵宝公司、英国癌症研究所及Johnson Matthey公司于20世纪80年代合作开发，1986年在美国上市的第二代抗肿瘤药，也是进入临床的第2个铂类络合物。卡铂结构上以 CBDCA 取代顺铂分子上的两个氯离子，化学稳定性好，溶解度比顺铂高16倍；除造血系统毒性外，其他毒、副作用低于顺铂；作用机制与顺铂相同，可以替代顺铂用于某些肿瘤的治疗；与顺铂交叉耐药、但与非铂类抗癌药物无交叉耐药性，故同样可以与其他抗癌药物联合使用 木淑君,许慎.洛铂联合化疗复发性卵巢癌的临床观察.J.中当代医学,2011,18(5):62-64.。卡铂的抗癌谱与顺铂类似, 在研究卡铂和顺铂分别治疗非小细胞肺癌疗效的实验中发现，两者在存活率上没有发现显著的差别 Hotta K, Matsuo K, Ueoka H, Kiura K, Tabata M, Tanimoto M. Meta-analysis of randomized clinical trials comparing cisplatin to carboplatin in patients with advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2011; 22(19): 3852-9.。单用卡铂对非小细胞肺癌治愈率达60% Sandler A, Gray R, Perry MC, Brahmer J, Schiller JH, Dowlati A, et al. Paclitaxel carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2009; 355(24): 2542-50.。卡铂联合依托泊苷(etoposide)与顺铂联合伊立替康(irinotecan)交替使用一周对治疗各个阶段的非小细胞肺癌均有较好疗效 Yoshimura A, Noro R, Miyanaga A, Mizutani H, Kosaihira S, Minegishi Y, et al. Combination chemotherapy of alternating etoposide and carboplatin with weekly administration of irinotecan and cisplatin in extensive-stage small-cell lung cancer. Anticancer Res 2012; 32(10): 4473-8.。另有研究发现，卡铂联合紫杉醇对非小细胞肺癌年长患者治疗安全有效 Socinski M, Langer C, Okamoto I, Hon J, Hirsh V, Dakhil S, et al. Safety and efficacy of weekly nab-paclitaxel in combination with carboplatin as first-line therapy in elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer. Ann Oncol 2013; 24(2): 314-21.。我国在1990年研制成功。2.3 奈达铂 (nedaplatin，CDGP) 奈达铂，即顺式-乙醇酸-二氨合铂()，缩写CDGP，是日本盐野义制药公司研发的第二代铂类抗癌药物，1995年6月在日本首次获准上市，我国于2000年研制成功并上市 梁晓华.铂类抗癌药物联合应用的临床药效评价.J.上海医药,2013,34(23):3-5.。奈达铂用于治疗头颈部肿瘤、小细胞和非小细胞肺癌、食道癌、膀胱癌、子宫颈癌等，对头颈部肿瘤的有效率超过40%，优于顺铂；对肺癌的疗效与顺铂相当；对食道癌的有效率超过50%，高出顺铂约20%；对子宫颈癌的有效率超过40%。奈达铂的毒性谱与顺铂不同，其剂量限制性毒性为骨髓抑制所致血小板减少，骨髓抑制的发生率为80%，肾毒性和胃肠道副反应较顺铂有所降低，辅以水化和利尿之后不会出现肾功能异常。观察多西他赛加奈达铂方案治疗局部晚期鼻咽癌方面短期疗效显著，不良反应少，值得临床推广和普及 陈俊妮,杨时平,林浩等.多西他赛加奈达铂治疗局部晚期鼻咽癌的疗效及安全性.J.贵阳医学院学报,2014,39(4):575-573.。奥先达联合紫杉醇治疗卵巢上皮癌近期疗效与卡铂方案相似，但其毒副反应较轻，患者耐受性好 姚德生,王常玉,尹如铁等.奥先达联合紫杉醇或卡铂联合紫杉醇治疗卵巢上皮癌的多中心随机对照初步研究.J.现代妇产科进展,2013,22(4):259-263.。2.4 奥沙利铂(oxaliplatin，L-OHP)及其聚合体 奥沙利铂是草酸-( 反式-1-1,2-环己烷二胺 ) 合铂的全称，是最早由日本的Yidani合成，由瑞士Debio Pharm公司开发，1996年10月在法国率先上市，由法国Sanofi公司生产和销售，随后又在欧洲、南美等地上市，并于 2002年8月获得美国FDA 批准。我国于1999年批准进口奥沙利铂，2000年研制成功国产奥沙利铂。奥沙利铂是一种稳定的水溶性铂类烷化剂,在体内、外均有广谱抗肿瘤活性,是已上市的首例环己烷二氢基络铂类化合物,也是首例对结肠癌有效的铂类抗肿瘤药物。其作用机制同顺铂，但与DNA结合迅速。同第一代、第二代抗肿瘤药物相比，作为第三代铂类抗肿瘤药物代表的奥沙利铂具有口服吸收良好、无交叉耐药性、抗肿瘤活性谱广等优点。雷替曲塞联合奥利沙伯方案治疗老年晚期结直肠癌疗效显著，安全性高，具有较好的临床应用价值 尤圣勇.奥利沙铂为基础的方案治疗老年晚期结直肠癌的疗效和安全性探讨.J.河北医学,2014,20(10):1607-1609.。 奥沙利铂虽然被广泛应用于各种恶性肿瘤尤其是胃肠道肿瘤，但它明显的周围神经毒性使其应用受到限制。目前已有一些方法用于防治该毒性，但疗效仍难令人满意，为更好地防治该毒性人们在研究中发现了其聚合体即奥沙利铂聚合体(prolindac)，它是一种纳米聚合体，由奥沙利铂的活性部分结合到HPMA上形成的，提高了对癌细胞的透过能力和停留能力。该聚合体在生理pH值环境下稳定，但含氧量低的肿瘤细胞胞外环境中pH值较低，导致活性部分持续减少。动物实验证实了较奥沙利铂而言，prolindac的生长抑制能力更强，对普通细胞的毒性较低，血药浓度更高更持久，肿瘤内有更多的药物活性部分。2.5 庚铂(heptaplatin，sunpla) 庚铂(SKI-2053R)又名依铂(eptaplatin)或舒铂(sunpla，sunplatinum)，由韩国Sunkyong工业研究中心开发，于1999年在韩国上市，化学名为顺丙二酸双氨甲基异丙基二氧戊环合铂 ()。它在溶液中有很好的稳定性，没有显著的毒性，且对于顺铂耐药细胞仍有显著效果，庚铂的最大耐受剂量是480，剂量限制性毒性是肝毒性、肾毒性和骨髓抑制，目前用于治疗胃癌。临床试验表明，其对胃癌有一定的疗效，与氟尿嘧啶联用治疗胃、肠道癌和子宫癌、小细胞癌的疗效与顺铂相似，不良反应小于卡铂。临床常见不良反应有恶心、呕吐等胃、肠道反应，少数有腹泻、头痛、失眠及皮疹等现象；白细胞降低和血小板减少等血液毒性、骨髓抑制及肾毒性损害等为剂量限制性毒性，停药后症状可迅速回复 林晓雯,张艳华.铂类抗肿瘤药的应用和临床评价.J.中国医院用药评价与分析,2011,11(1):4-7.。2.6 洛铂(lobaplatin, D-19466，LBP)洛铂又名络铂或乐铂，化学名二氨甲基-环丁烷-乳酸合铂，该药由德国Asta Medica AG Frankfurt开发的第三代铂类抗肿瘤药物。该药的抗肿瘤效果与顺铂和卡铂的作用相当或者更好。洛铂对多种肿瘤有效，许多对顺铂和卡铂有应答的患者对洛铂也有应答，无论是初治或经最初的治疗病情未缓解者。洛铂与顺铂无交叉耐药，而且还能克服某些临床肿瘤模型对顺铂的耐药性。目前，含洛铂的联合方案治疗晚期复治乳腺癌疗效较好，毒副反应可耐受 张淑芳,周亭芳,付挺.洛铂联合多西他赛治疗复发转移性卵巢癌的临床效果.J.中外医学研究,2014,12(2):26-27.。刘德林等 刘德林,孙蔚莉,武渊等.含洛铂的联合方案治疗晚期乳腺癌的临床观察.J.临床肿瘤学杂志,2013,18(2):129-132.证明了两药联合方案在治疗晚期复治乳腺癌中已初步显示较好的疗效，毒副反应较轻; 对既往曾经多程治疗、多种常用药物治疗失败者仍有效。全秀琴等 全秀琴,何慧仪,林悦欢等.洛铂联合紫杉醇治疗局部晚期宫颈癌的临床研究.J.广东药学院学报,2013,29(6):668-671.证明洛铂联合紫杉醇化疗方案治疗宫颈癌有较好疗效，不良反应可耐受，肾毒性少。2.7 米铂(miriplatin)米铂注射液(miriplatin hydrate)是大日本住友制药株式会社开发的脂溶性铂复合物抗癌药，于2009 年10月16日获得日本厚生劳动省批准，用于治疗肝细胞癌。本品专用混悬液已于同年8月20日获得批准。2010年1月20日，米铂注射液及其专用混悬液同时上市销售，商品名为 miripla。本品是溶于专用碘化罂粟子油脂肪酸乙酯、肝动脉内给药的抗癌药物，其与碘化罂粟子油脂肪酸乙酯的亲和性高，且肝动脉内给药后滞留于肿瘤部位，混悬液中的铂成分可长时间缓慢释放进入血液或组织中，铂二价化合物与DNA结合，通过阻止DNA合成抑制癌细胞增殖，提高了抗癌效果。2.8 沙铂和吡铂 目前有2种铂类抗肿瘤药物即将获批，为satraplatin和picoplatin这两个药在期临床试验中都表现出了良好的疗效，且口服有效。 沙铂又名乙酸铂或赛特铂，化学名为顺式-二氯-反式-乙酸 (氨环己胺)合铂。由美国施贵宝公司、英国Johson Matthey 公司和美国癌症研究所共同开发。JM216的结构已完全不同于顺铂或卡铂，而是混胺二羧酸4价铂的配合物，合成比顺铂或卡铂复杂得多，包括多步取代和氧化反应。JM216 在1992年就进入了临床试验，是第一个进入临床验证的口服铂类药物。实验结果表明新的铂类抗癌药物JM216不但口服具有抗肿瘤活性，而且疗效与顺铂相当，同时与顺铂没有交叉耐药性，特别是在治疗前列腺癌(顺铂耐药)中效果显著，是一个具有研发前景的第三代铂类抗癌药物。 吡铂是一种能够克服铂类耐药的铂类似物，吡铂是为对抗谷胱甘肽介导的耐药而设计研发，它的独特构象使其免受亲核基团尤其是巯基的攻击。体外实验证实它作用于顺铂、卡铂和奥沙利铂耐药的细胞仍有效。吡铂于1997年进入临床试验，最大耐受剂量为 150 ，剂量限制性毒性主要是中性粒细胞减少症、血小板减少症、恶心和呕吐。目前吡铂和氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸联合治疗结肠癌，和多西他赛联合治疗前列腺癌，治疗进展或复发的非小细胞肺癌的临床试验仍在进行中。2.9 NDDP和BBR3464 NDDP和triplatin tetranitrate(BBR3464)在美国都已进入期临床实验的很有前景的铂类新药。 NDDP属环己二胺类化合物，全称是顺式-双-新癸酸-反式 -R,R-1,2-环己二胺合铂，为亲脂性配合物，由美国脂质体公司开发，是第一个进入临床实验的