骨质疏松及骨痛治疗的理想选择.ppt

骨质疏松及骨痛治疗的理想选择 骨质疏松症的危害 二十一世纪是全球人口老化的世纪 全球骨质疏松人数2亿多 在常见多发病中居第6位骨质疏松严重危害老年人生活乃至生命1992年2千多万美国人患骨质疏松 骨折人数150万 2 3为髋及椎体骨折 耗资150亿美元 骨质疏松的危险因素 年龄 性别种族 白种人 亚洲人 家族史 体格 矮小 瘦弱 营养因素 咖啡因过量 低钙 吸烟 嗜酒 胃和小肠切除术 长期激素治疗 办公室人员缺乏运动 老年骨质疏松的发病率 年龄 60岁 男性 14 6 女性 61 8 老年人骨质疏松性骨折的发生率 男性 15 6 女性 23 5 骨质疏松流行病学 我国的统计资料 骨质疏松症诊治的现状 骨质疏松的定义 因骨量减少 骨的微观结构退化 导致骨力学性能改变而易发生骨折 一般认为 骨密度减少可预测骨折的危险程度 并以单一骨密度测定来评价疗效 目前治疗方法 雌激素 降钙素 二磷酸盐等的单一治疗 骨质疏松症诊治的新认识 1 骨的强度应由骨生物力学解释 强度 弹性 硬度及其相关性 应力 应变曲线 应力即对抗外力的力量 应变即骨骼在应力的作用下可变形的能力 极限强度 可回复强度 应力 应变 弹性 硬度 破坏点 弯曲变形点 弹性区 弹性区 应力 应变曲线 骨质疏松症诊治的新认识 目前研究发现骨质疏松患者骨量增加程度未必能体现对骨折的预防程度 氟化钠能明显增加骨量 却不能减少骨折发生率 二磷酸盐可以提高骨密度 但减少骨折却不如提高骨密度显著 D W Dempster 除骨量之外 骨质量也是影响骨强度的关键因素 骨质疏松的定义 以骨量减少和骨组织微结构退变为特征的全身性骨病 骨的脆性增加 容易发生骨折 正常 轻 中 重 骨质疏松特点 年龄相关性在妇女更常见低骨量骨组织微观结构退化骨脆性增加骨折危险性增加 骨质疏松的发病机制 骨重建 骨的结构 骨的矿化及骨的有机基质 微小损伤程度 骨质量 骨量 骨力学强度 骨折危险性 破骨细胞激活前后 成骨细胞 吸收深度 平均厚度 骨质疏松的发病机制 过度的骨重建破坏结构 影响胶原合成和基质矿化 骨重建过程 骨重建的生理过程 诺华制药 骨重建率是影响骨折危险的独立因素 2 7 2 2 4 8 正常尿CTx 高尿CTx 高尿CTx 骨折危险度 RetOameroPetal JBooeMinerRes1996 骨重建影响骨强度的可能机制 1 骨重建加快 骨陷窝数量 骨陷窝深度 骨小梁变细或断裂 骨质量 骨强度 骨重建影响骨强度的可能机制 2 骨重建加快 骨形成期缩短 骨基质矿化及胶原代谢异常 骨质量 骨量 骨强度 骨重建影响骨强度的可能机制 3 微小损伤 正反馈 骨重建 骨的微小损伤能够促使骨重建加快 导致微小损伤进一步加重 形成损伤与重建的恶性循环 影响骨质量 骨的结构 有机基质 矿化及强度 骨结构和有机基质很重要 BMD反映的是骨的矿化 正常的蜂窝状小梁骨 骨质疏松的小梁骨 骨结构与骨强度 骨结构 骨强度 20岁 40岁 60岁 应力 应变曲线 骨质量的重要性 改变结构显著提高骨强度 但材料量变化甚微 修复损伤时的骨重建对骨强度的影响 影响骨强度的其他问题 微骨折 骨皮质空隙 骨的有机基质 外力的影响 结论 骨强度由骨量和骨质量共同决定 骨质量受到多种因素影响 降低骨重建频率 可以提高骨质量 预防骨折发生 而不需要明显增加骨密度 骨量疏松症的分类 绝经后骨质疏松 型 老年性骨质疏松 型 原发性骨质疏松症 90 继发性骨质疏松 10 诺华制药 原发性骨质疏松症 诺华制药 继发性骨质疏松症 内分泌疾病柯兴氏病 性腺机能减退 糖尿病 甲亢 甲旁亢等血液系统疾病多发性骨髓瘤 白血病 淋巴瘤 贫血等慢性疾病慢性肝病 肾病 慢性多关节病等先天性疾病骨形成不全 高胱氨酸尿症等废用性全身性 长期卧床 肢体瘫痪 局部性 骨折后 药物抗惊厥病 类固醇药 噻嗪类药物等 可由下列疾病或药物引起 诺华制药 骨质疏松的临床特点 身高缩短弯背腰背疼痛活动受限合并骨折发生 常见椎体 髋部和腕部 诺华制药 骨质疏松疼痛的原因主要 破骨细胞溶骨所致疼痛通常在下半夜或凌晨时发生 骨丢失越快 骨量越低 骨痛越明显机械应力造成骨微细结构破坏 生活中轻微外力即可造成其结构的破坏 即骨质疏松患者日常最多见的腰背痛 其与活动程度及负重关系明显 骨质疏松疼痛的原因主要 骨骼变形所致的肌肉疼痛 这种疼痛与体位关系密切 最典型的是翻身痛 起坐痛和某种体位的静息痛低骨量全身衰竭 多见于重症患者 表现为长期卧床出现的全身疼痛双重镇痛作用机理使降钙素对多种类型的代谢性骨病疼痛有特殊的治疗效果 主要的骨质疏松性骨折 诺华制药 绝经后骨量丢失 年龄相关的骨量丢失 低骨量峰值 其它危险因素 低骨量 非骨骼因素 跌倒倾向 骨质量 结构 骨折 诺华制药 骨质疏松骨折的决定因素 骨量测定的主要指征 缺乏雌激素妇女 决定是否进行治疗放射学上椎骨异常和 或骨质减少的病人 为了证实或排除骨质疏松症正在治疗的骨质疏松病人 为了监控骨量的变化长期接受糖皮质激素治疗的病人患有无症状的原发性甲状旁腺机能亢进或伴有高危的骨质疏松或其他疾病的病人 诺华制药 主要的骨量测定技术 诺华制药 骨质疏松症的治疗原则 在鉴别诊断基础上治疗个体化目前尚无使骨疏松骨骼回复其最高骨量和骨质量 预防性治疗及早发现 及时治疗 减少骨折发生率减少伤残 康复治疗 骨质疏松的治疗目标 目前治疗状况 理想的未来治疗 缓解疼痛抑制骨吸收过快降低骨折率促进生理性的新骨质形成 改善骨质量 增加骨小梁的联结性 产生新的骨小梁 纠正异常的骨重建增加骨的修复能力 慢性损伤 微小骨折的修复 死骨的再生 骨质疏松症治疗的分类 骨生长因子 酸盐 生长激素 第二 三代双磷 PTH激素 双磷酸盐 PTH片断 孕激素 活性VD衍生物 活性VD衍生物 同化类固醇激素 雌激素 降钙素 氟化物 降钙素 改善骨质量药物 增加骨量药物 抑制骨吸收药物 诺华制药 骨质疏松症的诊断和治疗 是 否 危险性识别 骨量 骨质量测定 是否存在危险 选择预防或治疗 饮食 锻炼 药物治疗 钙制剂 VD制剂 鲑鱼降钙素 其它药物 雌激素 常规预防和再评价 定期预防 诺华制药 降钙素 概论 人体降钙素由甲状腺C细胞分泌 具有32肽的分子结构 目前发现的降钙素多达十余种 它们都具有一些共同结构 人工合成鲑鱼降钙素是现有的活性最高的降钙素之一 鲑鱼降钙素的分子结构 氨端氨基酸 磷端氨基酸 降钙素 参与骨代谢 骨吸收 骨矿 含量 降钙素产生 血浆钙含量 正常血钙水平 尿钙 推测 已证实 血浆PTH 1 25 OH 2D3 血磷 小肠胃吸收 ChesnutChetal 1981 骨丢失 降低破骨细胞活力 减少破骨细胞数目 抑制骨吸收 维持钙稳态 降钙素作用于骨代谢的可能机制 降钙素治疗骨质疏松的可行性 a基础血浆降钙素水平 p ml b血浆雌激素水平 ng l c降钙素代谢清除率 1 24h d降钙素生成率 ng 24h 健康经期妇女n 10 18 25岁 健康经期妇女n 8 35 40岁 健康绝经后妇女n 4 绝经后骨质疏松患者n 11 p 0 01 ReginsterJYetal 1989 降钙素治疗绝经期骨质疏松的依据 破骨细胞与骨吸收 破骨细胞在吞噬骨头 在骨小梁上形成吸收陷窝 降钙素与破骨细胞 降钙素作用于破骨细胞上的特异性降钙素受体 降钙素 通过抑制破骨细胞的活性减少骨吸收 在体外实验中 给予降钙素前破骨细胞充满活力 给予降钙素15分钟后 破骨细胞萎缩 并失去活性 降钙素减少骨吸收的机理1 预防骨质疏松性骨折再发的研究PROOF2 对象 1 255位绝经后妇女入选 均龄68 大多数曾有1 5处椎体骨折病人分组及用药剂量 分为100 200 400IU鼻喷鲑鱼降钙素和安慰剂四组 所有病人补钙1000mg VitD400IU 日 PreventRecurrenceofOsteoporoticFracture 预防骨质疏松性骨折再发的研究PROOF3 再发椎体骨折的危险下降36 0 50 100 150 200 250 鼻喷密盖息200IU 安慰剂组 RR 0 64p 0 03 n 203 60人骨折 n 207 40人骨折 36 人数 PreventRecurrenceofOsteoporoticFracture 预防骨质疏松性骨折再发的研究PROOF4 多发性骨折的危险下降45 PreventRecurrenceofOsteoporoticFracture 预防骨质疏松性骨折再发的研究PROOF5 髋部骨折的危险下降48 骨折发生率 鼻喷密盖息200IU 安慰剂组 PreventRecurrenceofOsteoporoticFracture RR 0 5p NS 48 预防骨质疏松性骨折再发的研究PROOF6 密盖息有效抑制骨吸收 生化指标尿NTx下降 PreventRecurrenceofOsteoporoticFracture 预防骨质疏松性骨折再发的研究PROOF7 密盖息显著提高腰椎骨密度 并能长期维持 2 01 51 00 50 治疗时间 骨密度 PreventRecurrenceofOsteoporoticFracture 预防骨质疏松性骨折再发的研究PROOF8 PosthocanalysisofPROOF 70岁的老年病人对照组密盖息200IU鼻喷病人数104134发生椎体骨折的人数35 33 7 26 19 4 相对危险减少53 p 0 012 75岁的老年病人对照组密盖息200IU鼻喷病人数4758发生椎体骨折的人数19 40 4 12 20 7 相对危险减少62 p 0 028 Silvermanetal ABSMR2001 PreventRecurrenceofOsteoporoticFracture PROOF研究引发的讨论 降钙素对绝经后高骨转换型骨质疏松有效 对老年性低转换型的效果人们知之甚少密盖息不仅对绝经后骨质疏松有效 对老年性骨质疏松也有效 而且效果更好无论对绝经后 还是对老年性骨质疏松 影响骨吸收看来至关重要 骨质疏松疗效的评估 骨密度是一个必要 但局限的判断标准骨密度降低可以提示骨折的危险 但提高骨密度并不意味就能减少骨折评估的最终和最精确的标准是骨折发生率 它受骨量和骨质量两方面的影响 新危险因子理论 Dr Hayes 骨折仅在 1时发生在 1时 增加BMD对骨强度影响不大 BMD g cm2 危险因子 是由在做一特定动作时所承受力量的大小计算的 鼻喷剂有和安慰剂相似的耐受性 Chesnutetal AmJMed2000 109 降钙素的临床应用 骨质疏松性疼痛和骨质疏松的治疗注射剂第一周 每日50IU 第二周及以后 隔日50IU 3个月为一个疗程鼻喷剂每日或隔日200IU 治疗时间6个月以上 密盖息的药代动力学 100IU鼻喷剂 50IU注射剂 血药浓度mIU ml 0 0 5 1 1 5 2 2 5 3 3 5 0 15 30 60 120 240 分钟 GennariC etal ProcIntSympoCalcitonin1988 降钙素从骨组织中消失慢由肾脏排出体外蛋白结合率30 40 密盖息的药代动力学 GennariC etal ProcIntSympoCalcitonin1988 按降钙的活性计算鼻喷剂的生物利用度是注射剂的50 血钙水平 mg dl 分钟 肿瘤骨转移溶骨性疼痛 降钙素100IU 日肌注或缓慢静滴 治疗后疼痛明显减轻高钙血症 降钙