第九章+细胞凋亡与疾病.ppt

1 细胞凋亡与疾病 蚌埠医学院病理生理学教研室 2 细胞凋亡调控障碍与疾病 一 概述二 凋亡细胞的主要变化三 细胞凋亡的调控四 调控障碍的机理五 调控失常与疾病六 调控失常的防治 3 一 概述 1 概念 是指由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞死亡 细胞凋亡 apoptosis 是形态学概念程序性细胞死亡 programmedcelldeath PCD 是功能性概念 4 2 细胞凋亡与坏死的比较 性质病理性生理性或病理性 诱导因素强烈剌激较弱剌激 生化特点被动过程主动过程 形态变化细胞溶解 破坏细胞膜 细胞器相对完整 DNA电泳均一DNA片状 梯 状条带 凋亡小体无有 细胞坏死细胞凋亡 5 细细胞凋亡与细胞坏死的比较 6 3 生理意义 确保正常发育 生长清除多余的 失去功能价值的细胞 维持内环境稳定清除受损 突变或衰老的细胞 发挥积极的防御功能受病毒感染的细胞凋亡 整合的DNA随之破坏 7 4 病理意义 8 二 凋亡细胞的主要变化 1 形态学变化 脱离 表面的微绒毛消失 与周围细胞脱离接触 空泡化和固缩 blebbingandcondensation 胞浆脱水 胞膜迅速发生空泡化 细胞体积逐渐缩小 出现固缩 空泡化 固缩 9 二 凋亡细胞的主要变化 出芽 buding 内质网不断扩张并与胞膜融合 形成膜表面的芽状突起 染色质边集 margination 核质高度浓缩融合成团 染色质集中分布在核膜的边缘 呈新月形或马蹄形 边集 10 二 凋亡细胞的主要变化 凋亡小体 apoptosisbody 什么是 胞膜皱缩内陷 分割包裹胞浆 形成的泡状小体 称凋亡小体 主要成份 胞浆 碎裂的核物质和亚微结构 11 二 凋亡细胞的主要变化 2 生化改变 DNA片段化DNA双链在核小体连接处断裂 形成180 200bp或其整倍数的片段 在琼脂糖凝胶电泳中呈现特征性的 梯 状构图或条带 ladderpattern 12 二 凋亡细胞的主要变化 内源性核酸内切酶激活 作用 切割DNA 彻底破坏细胞生命活动所必须的全部指令 激活 二价阳离子依赖性核酸内切酶Ca2 Mg2 增强活性Zn2 抑制活性 非二价金属阳离子依赖性核酸内切酶 13 凋亡蛋白酶 caspase 激活 凋亡蛋白酶 是一组对底物天门冬氨酸部位有特异水解作用 其活性中心富含半胱氨酸的蛋白酶 caspase是cysteine containingaspartate specificprotease的缩写 作用 使细胞结构全面解体 二 凋亡细胞的主要变化 14 二 凋亡细胞的主要变化 凋亡蛋白酶 caspase 激活 组成 至少有13个成员CED 3 ICE启动子 效应子 作用 灭活细胞凋亡的抑制物 水解细胞的蛋白质结构 水解凋亡相关活性蛋白 15 三 细胞凋亡的调控 1 细胞凋亡的过程 信号转导 基因激活 凋亡执行 细胞清除 16 三 细胞凋亡的调控 2 细胞凋亡相关因素 17 三 细胞凋亡的调控 2 细胞凋亡相关因素 18 三 细胞凋亡的调控 3 细胞凋亡的信号转导 19 三 细胞凋亡的调控 主要细胞信号转导途径 Ca2 信号系统 影响Ca2 依赖的蛋白激酶和磷酸酶的活性 进而影响基因转录 激活Ca2 Mg2 依赖性核酸内切酶 调节谷氨酰胺酶的活性 促进凋亡小体形成 20 三 细胞凋亡的调控 主要细胞信号转导途径 cAMP PKA信号系统 21 三 细胞凋亡的调控 主要细胞信号转导途径 Fas蛋白 Fas配体信号系统 22 三 细胞凋亡的调控 主要细胞信号转导途径 神经酰胺信号系统 23 三 细胞凋亡的调控 主要细胞信号转导途径 二酰甘油 蛋白激酶C PKC 信号系统 24 三 细胞凋亡的调控 主要细胞信号转导途径 酪氨酸蛋白激酶 PTK 信号系统 25 三 细胞凋亡的调控 4 凋亡相关基因 26 三 细胞凋亡的调控 4 凋亡相关基因 抑制细胞凋亡的基因 Bcl 2 B 细胞淋巴瘤 白血病 2 长寿基因 B celllymphoma leukemia 2 Bcl 2 直接抗氧化 抑制线粒体释放促凋亡的蛋白质 抑制促凋亡调节蛋白Bax Bak的细胞毒作用 抑制凋亡蛋白酶 caspases 的激活 维持细胞钙稳态 27 三 细胞凋亡的调控 抑制细胞凋亡的基因 IAP在蛾细胞内首先发现 EIB在小鼠B细胞发现的 Mcl 1是Bcl 2的相关基因 功能与Bcl 2基因相同 28 三 细胞凋亡的调控 促进细胞凋亡的基因 wtP53 野生型P53 周期蛋白 Cyclin 依赖周期蛋白的蛋白激酶 cyclindependentkinase CDK CDK交互作用蛋白 1 CDK interactingprotein 1 CIP 检查点 checkpoint 29 p53分子警察 molecularpoliceman 的作用机制 30 三 细胞凋亡的调控 促进细胞凋亡的基因 FasFasLFasFas抗体神经生长因子神经生长因子受体 31 三 细胞凋亡的调控 ced 3 ced 4 死亡基因 是从雌雄同体的低等蠕虫透明线虫中发现的ced 3ced 4细胞凋亡 不发生 不发生 发生 表示激活ced 9与ced 3和ced 4的功能相对抗的基因起 制动作用 32 三 细胞凋亡的调控 BaxBax对抗Bcl 2 白介素 1 转换酶基因家族 IL 1 convertingenzyme ICE 33 三 细胞凋亡的调控 双相调控基因 c mycc myc蛋白是双向转录调节因子何去何从 细胞接受的信号细胞所处的生长环境如生长因子 Bcl x翻译出两种蛋白质 Bcl XL抑制细胞凋亡Bcl XS促进细胞凋亡 34 四 细胞凋亡的发生机制 1 氧化损伤 35 四 细胞凋亡的发生机制 2 钙稳态失衡 36 四 细胞凋亡的发生机制 3 线粒体损伤 37 氧化损伤 钙稳态失衡 线粒体损伤 38 恶性网络假说 deleteriousnetworkhypothesis 是指在细胞凋亡的发生上 氧化损伤 钙稳态失衡 线粒体损伤 既可单独启动 又可联合作用 而且三种机制常常互相联系 互为因果 以致各种机制都得到加强 39 五 细胞凋亡调控失常与疾病 1 细胞凋亡不足 肿瘤 发生 与细胞凋亡受抑制有关 p53基因缺失和突变如肺癌 Bcl 2基因过度表达 如前列腺癌 结肠癌 白血病 某些肿瘤对Fas诱导的凋亡抵抗 40 五 细胞凋亡调控失常与疾病 机理 凋亡对细胞的选择假说前T细胞在胸腺内不发生凋亡 幼稚细胞堆积形成肿瘤 细胞脆性增大学说老化的细胞或DNA错误复制的细胞 染色体不稳定 脆性增大 易发生癌变 41 五 细胞凋亡调控失常与疾病 发展细胞增殖 和 或细胞凋亡 转移肿瘤细胞离开生存的微环境 移行到远处仍不凋亡 治疗应用化疗 放疗 热疗等诱发癌细胞凋亡 42 五 细胞凋亡调控失常与疾病 自身免疫病是指因自身抗原受到自身抗体或致敏淋巴细胞的攻击 造成自身组织器官损伤引起的疾病 TCR双阳性细胞CD4 CD8 与自身抗原 MHC抗原结合TCR单阳性细胞CD4 CD8 CD4 CD8 与非己抗原 MHC抗原结合 43 负选择 正选择 胸腺基质细胞 44 五 细胞凋亡调控失常与疾病 2 细胞凋亡过度 心血管疾病 心肌缺血与缺血 再灌注损伤 特点 缺血早期细胞凋亡为主 晚期坏死为主 梗死灶外周细胞凋亡为主 中央坏死为主 轻度缺血细胞凋亡为主 重度坏死为主 再灌凋亡比同时间的缺血凋亡更严重 45 五 细胞凋亡调控失常与疾病 2 细胞凋亡过度 心血管疾病 心肌缺血与缺血 再灌注损伤 机理 氧自由基损伤 缺血 缺氧使心肌细胞Fas上调 缺氧增加p53基因的转录 46 五 细胞凋亡调控失常与疾病 心血管疾病 心力衰竭与细胞凋亡有关 诱导因素缺血 缺氧 压力或容量负荷过重等 信号转导高水平TNF 衰竭心脏中有TNFR1 心衰病人心肌细胞凋亡指数增高 凋亡的细胞核数 100个细胞核 阻遏心肌细胞凋亡是防治心衰的新途径 47 氧自由基 五 细胞凋亡调控失常与疾病 2 细胞凋亡过度 阿尔茨海默病 Alsheimerdisease AD 神经元 Ca2 淀粉样多肽基因 淀粉样多肽 神经细胞凋亡 清除氧自基 抑制 Ca2 48 五 细胞凋亡调控失常与疾病 人类免疫缺陷病毒感染 糖蛋白120 gp120 感染HIV的宿主细胞膜表达糖蛋白gp120 CD4 淋巴细胞表面存在有gp120蛋白受体 当二者结合后即可触发CD4 淋巴细胞发生凋亡 细胞凋亡 49 五 细胞凋亡调控失常与疾病 合胞体形成 HIV感染的CD4 淋巴细胞融合形成合胞体 syncytia 或多核巨细胞在融合过程中或融合后凋亡 Fas表达上调 HIV感染CD4 淋巴细胞Fas基因表达上调 Fas CD4 淋巴细胞 CD4 淋巴细胞 50 五 细胞凋亡调控失常与疾病 T细胞激活 又称激活诱导的细胞死亡 activation inducedcelldeath AICD HIV感染激活淋巴细胞共同信号转导通路生长因子 凋亡增殖生长因子 激活 51 五 细胞凋亡调控失常与疾病 细胞因子 受HIV感染的巨噬细胞分泌肿瘤坏死因子增多 与TNF受体 1 死亡受体 结合而启动死亡程序 也可剌激CD4 淋巴细胞大量产生氧自由基 通过氧化应激而触发细胞凋亡 启动死亡程序产生氧自由基 52 五 细胞凋亡调控失常与疾病 tat蛋白 受感染的细胞产生tat蛋白 它可自由透过细胞膜进入CD4 淋巴细胞 诱导CD4 淋巴细胞产生氧自由基 增强Fas抗原表达而提高对细胞凋亡的易感性 tat蛋白 产生氧自由基增强Fas抗原表达 53 五 细胞凋亡调控失常与疾病 CD4 淋巴细胞效应作用 受感染的CD4 淋巴细胞可作为效应细胞 未受HIV感染的CD4 淋巴细胞作为其靶细胞而被诱导产生凋亡 效应细胞 靶细胞 CD4 淋巴细胞 受感染的 54 五 细胞凋亡调控失常与疾病 3 细胞凋亡不足合并凋亡过度动脉粥样硬化 atherosclerosis AS 内皮细胞凋亡过度 平滑肌细胞增殖占主导地位凋亡不足 是保护性反应 55 六 细胞凋亡调控障碍的防治 1 合理应用凋亡相关因素 放射线 肿瘤坏死因子 抑制Bcl 2的抗凋亡作用 激活ICE 促进凋亡细胞的解体 增强p53的促凋亡作用 高温 56 六 细胞凋亡调控障碍的防治 某些生长因子或激素 老年性痴呆试用神经生长因子 前列腺癌去势 切除睾丸 雄激素受体阻断剂雄激素拮抗剂 57 六 细胞凋亡调控障碍的防治 2 干预凋亡信号传导 阿霉素能剌激肿瘤细胞膜上表达Fas FasL 一磷酸鞘氨醇 SPP 能转导增殖信号 拮抗细胞凋亡 治疗AIDS防止CD4 淋巴细胞凋亡 治疗老年性痴呆防止神经细胞凋亡 58 六 细胞凋亡调控障碍的防治 3 调节凋亡相关基因 调节P53基因 59 六 细胞凋亡调控障碍的防治 3 调节凋亡相关基因 基因封条 或反义DNA 60 六 细胞