氨甲环酸综述.doc

_氨 甲 环 酸在外科手术与其它适应症中作用的评述克里斯托弗 J. 邓(Christoph J. Dunn); 卡伦 L. 郭(Karen L. Goa)新西兰奥克兰阿迪斯国际有限公司(Adis International Limited)原稿各章节由下列人员审阅:G. Bennoni, 瑞典马尔默大学医院整形外科部; D. Bergqvist, 瑞典乌普萨拉大学外科部; J. Bonnar, 爱尔兰都柏林圣詹姆斯医院三位一体卫生科学中心妇产科; J. F. Hardy, 加拿大魁北克蒙特利尔心脏研究所麻醉科; P. M. Mannucci, 意大利米兰血友病血栓中心; K. Okajima, 日本熊本医药大学实验药学部; J. T. Preston 英国诺福克与诺维其医院妇产科; G. Ramstron 瑞典斯特哥尔摩卡罗林斯卡医院口腔病科数据选择来源: 从AdisBase (阿迪斯国际有限公司所有的数据库), Medline 与EMBASE 等数据库中选出的自从1966年来发表的有关氨甲环酸的各种语言的医学文献, 另外也丛本药的开发商处索取了一些参考书目信息及一些有用的未发表的数据。搜索原则：AdisBase 数据库的搜索主题词为tranexamic acid与haemorrhage；Medline 与EMBASE数据库的搜索主题词为tranexamic acid，pharmacology与therapeutic use。搜索更新至1999年4月30日选择：对那些进行外科手术出血不正常并服用了环酸的患者的研究. 研究的取舍主要取决于实验的方法部分。当然能够有大规模的、精心组织并采用了适当统计学方法的研究更好。 有关的药效学与药代动力学数据也录入在内。索引主题词：Tranexamic acid, surgery, cardiac, hepatic, orthopaedic, urinary tract, gastrointestinal, haemophilia, gynaecology, haemorrhage, hereditary angioneutric oedema, hypaema, subarachnoid, pharmacodynamics, pharmacokinetics, therapeutic use, tolerability, dosage and administration.目 录简介1. 凝血与纤维蛋白系统2. 药效学特性评述3. 药代动力学特性评述4. 治疗应用4.1 在心肺分流心脏手术中的使用4.1.1 与安慰剂组对照4.1.2 与其它药物对照4.2 应用于急性上消化道出血4.3 在口腔外科中的应用4.3.1 服用抗凝药物患者4.3.2 血友病患者4.4 应用于其它类外科手术4.4.1 矫形外科4.4.2 正位肝脏移植4.4.3 尿道手术4.5 在妇科中的应用4.5.1 月经不调4.5.2 孕期出血4.5.34.6 其它适应症4.6.1 视觉损伤4.6.2 遗传性 神经水肿4.6.3 蛛网膜下出血5. 耐受性6. 用量及用法7. 环酸在外科及其它适应症的位置简 介摘要 氨甲环酸为赖氨酸(Lys)的合成衍生物并通过可逆的阻断纤维蛋白分子上的赖氨酸结合位点而发挥其抗纤维蛋白溶酶作用。静脉输注的氨甲环酸(最常见为10mg/Kg，并随后输注1mg/Kg/小时)能相对安慰剂组减少心肺旁路(CPB)心脏手术患者29%-54%的术后失血量，并能在一些研究中统计的显著降低输血量要求。环酸效力与抑肽酶2 X 106 激肽释放酶素抑制单位(KIU)相当并在减少术后失血量方面优于潘生丁。在研究1中环酸能显著减少输血量要求的43%，抑肽酶为60%。对60名患者的meta-分析表明不象6-氨基己酸(EACA)与去氨加压素，环酸与抑肽酶能显著减少心肺旁路心脏手术需要输注同源异体血液病人的数目。 相对于安慰剂组，环酸能减少上消化道出血病人死亡率的5-54%。Meta-分析表明减少是40%。 在用环酸治疗期间，患月经过多妇女的平均经血失血量相对于安慰剂组于控制组减少34-57.9%，本品对胎盘出血、产后出血、宫颈conisation也有很好的疗效。环酸能显著减少血友病患者口腔手术后的平均失血量,也科做为服用了口服抗凝剂的牙科病人的优良嗽口剂。 使用本品，对进行正位肝脏移植或经尿道前列腺手术的患者可减少其失血量， 也可降低外伤性hyphaema患者重新出血的比例，另有报道表明环酸对遗传性血管神经性水肿也有临床益处。 环酸容易耐受；恶心、腹泻为最常见的副作用。临床案例证明环酸并不增加血栓形成的危险。 结论：环酸对大范围的出血情况都有效。本品能减少多种外科手术的术后失血量并降低输血要求，也可以减少上消化道出血患者的死亡与紧急手术的几率，并相对抑肽酶有潜在价格及耐受性优势。环酸可减少月经失血量并可能替代血友病患者的手术，也成功用于控制孕期出血。药效学特征 环酸通过阻断纤维蛋白溶酶原分子上的赖氨酸结合位点因而抑制纤维蛋白溶酶原及纤维蛋白溶酶重链与纤维蛋白分子表面赖氨酸残基的反应而发挥其抗纤维蛋白溶酶效力，虽然在此环境下纤维蛋白溶酶仍能形成但它已不能结合并降解纤维蛋白。 环酸比另一合成的抗纤维蛋白溶解药物6-氨基己酸在结合纤维蛋白溶酶原/纤维蛋白溶酶方面强6-10倍，环酸对纤维蛋白溶解的抑制可以通过其可降低外科手术患者血液D-二聚体的水平而证明，但本品对凝血因子没有影响。同时服用肝素不影响环酸的效力。药代动力学特性 环酸在口服后3小时内达到最大血浆浓度，消化道中食物的存在不影响本品的药代动力学特征。静注后的排除呈立方曲线，超过95%以原药的形式在尿中排出，24小时后累计排除约90%。 约占循环环酸总量的3%结合在纤维蛋白溶酶原分子上，本品通过血脑屏障及胎盘，但进入乳汁的量很小。口服本品后在唾液中检测不到，以5% w/v 环酸水溶液嗽口后导致的血浆浓度小于2mg/L。治疗应用心脏手术 术前服用环酸(最常见为以10mg/Kg剂量静脉滴注并随后以1mg/Kg/小时量输液)可显著减少术后失血量(绝大多数测量时间超过12-24小时)。对进行心肺旁路(CPB)心脏手术患者，与安慰剂组进行随机双盲比较，通过纵胸隔膜导管的血液流失减少29-54%。相对安慰剂组，有报导表明在有些但并不是所有的研究中环酸可统计显著的减少血红细胞的必需输入量。有关减少或取消输血结果的不一致可能部分是由于各研究所输血标准的不同造成的。 在心肺旁路(CPB)心脏手术中蛋白酶抑制剂抑肽酶是环酸在随机非双盲研究中最常用的对照品。在研究1中，以10mg/Kg剂量静脉滴注并随后以1mg/Kg/小时的量输液的术后失血(超过6小时)减少的程度与静注2106 激肽释放酶素抑制单位的抑肽酶相似，这两种处理的效果都优于潘生丁。另有两各研究报道这两种药品对减少术后失血的效果与研究1差不多。在这其中一研究中两种药物都能显著降低输血要求(环酸与抑肽酶相应为43%与60%，对比控制组两者都p 环酸 术后 安慰剂30CPB后环酸15mg/kg然后1mg/kg/h5h1020mla33*30安慰剂1202mla66Coffey et al.3716环酸10mg/kg然后1mg/kg/h12h71196ml*56356ml环酸安慰剂14安慰剂1160168ml57528mlDryden et al.1522环酸10g538mla*NA480mla*环酸安慰剂19安慰剂1170mlaNA1150mlaHardy et al.3943环酸10mg, 然后手术期间输注PL438mla*672Ua环酸 6-氨基己酸 安慰剂466-氨基己酸 15mg, 然后1g/h538mlab502Ua45安慰剂700mla612UaHorrow et al.4118环酸10mg/kg然后1mg/kg/h10h496228mlc*NA275241mlc环酸安慰剂20安慰剂750314mlcNA227324mlcHorrow et al.4137环酸10mg/kg然后1mg/kg/h12h328g11无数据环酸 DES PL38DES 0.3mg/kg443g24无数据40环酸+ DES (剂量同上)310g*5无数据44安慰剂462g18无数据Horrow et al.4224环酸2.5mg/kg然后1mg/kg/h12h504g21组间无统计显著差异环酸 10mg/kg-1.0mg/kg/h 安慰剂，加大剂量无额外好处22环酸5.0mg/kg后0.5mg/kg/h12h386g1421环酸10mg/kg然后1mg/kg/h12h365g*1927环酸20mg/kg然后2mg/kg/h12h344g*1527环酸40mg/kg然后4mg/kg/h12h369g*1527安慰剂552g15Katsaros et al.42104474 24ml*12*89 18ml*环酸安慰剂106安慰剂906 51ml25273 34mlShore-Lesserson et al.4117环酸10mg, 然后手术期间输注2mg/kg/h649 391mlc*59*500mla环酸安慰剂13安慰剂923496mlc92750mlaa 中间值b 边界统计显著性 (对比安慰剂p = 0.05)c 平均值 标准偏差DES = , EACA = 6-氨基己酸; NA = 无数据; NS = 无统计显著差异; U = 单位; * p 0.05; * p 0.01; * p 表示效果更强, 表示等效表IV. 环酸(TRA)在心脏手术中的功效。随机(除非另外声明)的研究中未于控制组中使用安慰剂(PL)，对进行心肺分流心脏手术的术后失血及输血要求的测量结果如下，给出值为平均值标准偏差。除非另外声明给药途径为静脉给药。参考病人数目处理术后失血量输血病人比率输血红细胞量相对功效Blauhut et al1515TRA 10mg/kg然后1mg/kg/h10h710mla*27*TRA 手术前期间 TRA 术后 PL14APR 2106KIU然后2106KIU/h+ CPB回路1106KIU1020mla33*14PL1202mla66Corbeau et al.3741TRA 10mg/kg然后1mg/kg/h12h71196ml*56356mlTRA PL43PL1160168ml57528ml2060Corbeau et al.4322TRA 10g538mla*NA480mla*TRA PL19PL1170mlaNA1150mlaHardy et al.3943TRA 10mg, 然后手术期间输注PL438mla*672UaTRA EACA PL46EACA 15mg, 然后1g/h538mlab502Ua45PL700mla612UaHorrow et al.4118TRA 10mg/kg然后1mg/kg/h10h496228mlc*NA275241mlcTRA PL20PL750314mlcNA227324mlcHorrow et al.4137TRA 10mg/kg然后1mg/kg/h12h328g11NATRA DES PL38DES 0.3mg/kg443g24NA40TRA + DES (剂量同上)310g*5NA44PL462g18NAHorrow et al.4224TRA 2.5mg/kg然后1mg/kg/h12h504g21NS环酸10毫克/公斤-1.0毫克/公斤/小时 安慰剂. 加大剂量无额外好处22TRA 5.0mg/kg然后0.5mg/kg/h12h386g1421TRA 10mg/kg然后1mg/kg/h12h365g*1927TRA 20mg/kg然后2mg/kg/h12h344g*1527TRA 40mg/kg然后4mg/kg/h12h369g*1527PL552g15Katsaros et al.42104474 24ml*12*89 18ml*TRA PL106PL906 51ml25273 34mlShore-Lesserson et al.4117TRA 10mg, 然后手术期间输注2mg/kg/h649 391mlc*59*500mlaTRA PL13PL923496mlc92750mlad 中间值e 边界统计显著性 (对比安慰剂p = 0.05)f 平均值 标准偏差DES = , EACA = 6-氨基己酸; NA = 无数据; NS = 无统计显著差异; U = 单位; * p 0.05; * p 0.01; * p 表示效果更强, 表示等效 4.1.1 与安慰剂比较在表III囊括的一些双盲研究中，总体上说，在减少失血量方面环酸要比安慰剂具有统计优越性。最常见的治疗方案为包括剂量为10mg/Kg的负荷剂量与随后以1mg/Kg/小时的剂量的输注(更高的剂量并没有额外的好处)。服用本品的患者的纵隔膜导管失血量为服用安慰剂组的29-54%，最经常为减少约1/3。另外Karshi et al报道在其对147名患者的双盲研究中患者在服用完全部环酸术后用量10g或20g后的24小时失血量的减少相对安慰剂组分别为35%与37%49，有效处理组间不具备统计显著性。也有报道报导了服用环酸可统计显著的减少需要输注同源异体红细胞的患者的比例13,15,42，虽然这些数据的一致性较差(表III)。Coffey et al与Hardy et al显示组间输血要求类似，其原因尚不清楚，虽然患者组的样本量小（特别是Coffey et al37）及Hardy et al39仅纳入了进行主要外科手术的患者可能是导致这样结果的原因，并且各研究单位的输血标准并不一样而且研究的不同时间也不一样。Harrow et al12发现5组剂量的环酸与安慰剂在对输血要求的影响方面并无差别，可能是因为其输血标准很严格(包括血球容量计21%)。但是在Hardy et al39研究中却得到了环酸可显著减少(p = 0.01）输注同源异体血液制品的总体平均量。Karshi et al49注意到处理组与对照组在红细胞输注量方面总体上没有差别，但是11名过度流血(6小时失血量大于750ml，9人服用安慰剂)的患者有93%输血量增大。4.1.2 与其他药物比较虽然在安慰剂对照的研究39,41中的得到环酸与EACA效果类似并优于去氨加压素的结果(表III)，环酸与其他药物的比较主要是在随机非盲的研究上进行的。对这些研究之一的初始数据的分析表明环酸1mg/Kg/小时(在负荷剂量10mg/Kg后)与去氨加压素0.3g/Kg(手术前与手术后)在对需要输血的患者的比例的影响方面疗效相当41。但是，随后的22分析表明所有单独服用环酸或环酸加去氨加压素的患者有8%需要输血，而服用安慰剂或单独服用去氨加压素的有21%需要输血(p = 0.0024)。在一非盲的、有少量患者的做了其他的比较，抑酞酶为最常见的参比药，通过静脉给药，通常负荷剂量2.0106激肽释放酶素单位后在手术期0.5106KIU。在多数研究中，通常除了负荷剂量及随后输注剂量外也在CPB回路中加入了抑酞酶(表IV)。Speekenbrint et al48显示环酸(10mg/Kg负荷剂量加1mg/Kg/小时)与抑酞酶(2106KIU)在减少术后失血功效相等，两者都优于血小板聚集抑制剂潘生丁。但是输注同源异体血液的患者的比例各组都差不多，另外数据仅记录至术后6小时。在2研究中43,46环酸与抑酞酶的术后失血差不多(相对位处理对照组)。在其中之一，输血量的减少环酸与抑酞酶分别为43%与60% (p 0.05; 两者都与对照组相比)(表IV)46。Corbean et al43表示其研究中进行CABG (n = 55)的患者服用抑酞酶后使48小时失血量减少的量更大，与进行动脉照影瓣膜置换手术(n = 49)的患者无显著差异。虽然未得到与对照组统计显著的结果，两有效处理组对需输血患者比例的减少量(38-42%相对对照组)与平均输血单位数的减少量(53%相对对照组)差不多。有其他的研究报道抑酞酶或EACA要比环酸使24小时术后失血量减少的量更大14,44,45。然而，两研究中14,15在组间统计显著性、输血数据方面与此发现不相符14,15，且所有此3研究的病人数目太少不可能得到精确的结论。对60个随机的对照的针对进行心脏手术患者的研究的meta-分析，其中12个评价环酸(882名患者、中间样本量47)；45个评价抑酞酶(5808名患者)；12个评价去氨加压素(793名患者)；3个评价EACA(118名患者)，表明环酸相对安慰剂或未处理组可显著减少需要输注同源异体血液患者的总体比例几率比 (OR) 0.50、95%可信区间(CI) 0.34-0.76、p = 0.0009与抑酞酶类似(OR 0.31、95% CI 0.25-0.39、p 0.001)35。EACA或去氨加压素则对需输血患者的比例无统计显著的影响，虽然此分析中服用EACA患者的数目较少。4.2 用于急性上消化道出血抗纤溶药物用于消化道损伤出血的基本原理是基于消化道中已观测到局部纤维蛋白溶酶浓度高。这些出血的常见原因包括十二指肠溃疡、胃或十二指肠糜烂、静脉曲张、胃溃疡、马洛里-韦斯损伤、食道糜烂与血管瘤。1 尽管诊断技术有了提高但是上消化道出血患者的总体死亡率在近几十年来变化很小。在90年代初期，某调查显示2217名呕血与malaena患者初次治疗后8.5%的患者死亡11%的患者重新出血。51 死者往往年龄大于60岁、重新出血并内窥镜发现胃内有血。治疗上消化道出血的药物包括抗酸药、组胺-H2受体拮抗剂与抗纤溶药物。对此病，存活率是衡量治疗成败的重要指标，由于绝大多数死亡发生在初次出血后1-2周内，因此治疗的效果仅需短期的疗程就很明显。52环酸能减少胃出血或十二指肠出血患者的输血要求最早在1973年做了报导，此后又做了少量的补充研究。(表V)消化性溃疡或糜烂是出血的主要原因，可以用X光片或通过内窥镜诊断。虽然治疗方案不同，但绝大多数研究患者都服用环酸(每日4.5-6g，持续7天)，各研究的性别及年龄分布类似并且所有研究都是随机双盲的。相对于安慰剂用环酸治疗后死亡率下降5-54%，虽然决大多数研究随机化了得患者数目太少以至不能得出确切的结论。然而在其中最大的研究仍得出了环酸统计显效得结果(6.3对13.5%; p = 0.0092)，西咪替丁也有类似的疗效(7.7对安慰剂的13.5%; p =0.045)。54在其中2例中，相对于安慰剂，用环酸治疗后患者重新出血(或持续出血)的比例显著减少(减少60%56与40%58)，但两者都未能达到统计显著。这些研究中的一个，仅在重新出血严重到必须手术时才分析，在其他例中重新出血被定义为出现新鲜血液或admission后血珠蛋白水平下降。在2研究中环酸可统计显著的减少需手术的患者数目，并在另一研究中相对安慰剂非统计显著的使需手术的患者减少47%。57 在Barel et al研究中，服用环酸治疗组的患者需要做手术的倾向最高，但各处理组组间差异统计不显著，并且环酸组在术后的死亡率最低(其术后死亡率为安慰剂组的31%)。应注意大多数研究者没有给出确切的什么情况下才需做手术的标准，但大多数手术是针对持续出血或重新出血十分严重的患者。在Stael von Holstein et al研究58中对环酸随机化的患者比对安慰剂随机化的患者需要输血的单位数要统计显著的少，Cormack et al53报道了环酸可大幅统计不显著的输血单位的总量。对上述6研究的Meta-分析表明环酸治疗可相对于未处理组减少重新出血率的20-30%，需手术者比率的30-40%，死亡率的40%。52 相对于安慰剂死亡率的汇合让步比 0.60与2 Meta-分析方法(5% CIs 0.40-0.89与0.39-0.90)皆达到统计显著。表V环酸对上消化道出血的疗效，对随机双盲的安慰剂对照的研究临床终点的影响。参考病人数目平均年龄治疗方案死亡数重出血病人数需手术病人数Barer et al. 5425660.4TRA 1g IV q6h 2天然后1g PO q6h 5天16 (6.3%)*58 (22.7%)47(18.4%)25960.8CIM 400mg IV q6h 2天然后400mg PO q6h 5天20 (7.7%)*50 (19.3%)36(13.9%)26062.9PL35 (13.5%)51 (19.6%)40 (15.4%)Bergquist et al.552160.8TRA 2g PO q4h 2天3 (14.3%)NA7 (33.3%)2257.6PL5 (22.7%)NA7 (31.8%)Biggs et al. 56103aTRA 2g IV-1g PO q8h 2天然后1g PO q8h 3天2 (1.9%)7 (6.8%)7 (6.8%)*97aPL4 (4.1%)19 (19.6%)21 (21.6%)Cormack et al5376bTRA 1.5g PO q8h 7天3 (3.9%)8 (10.5%)cNA74bPL3 (4.1%)11 (14.9%)cNAEngqvist et al.577658.8TRA 1g IV q4h 3天然后1.5g PO qid 4天11 (14.5%)23 (30.3%)10 (13.2%)7356.4PL12 (16.4%)29 (39.7%)18 (24.7%)Stal von holstein et al.587262.4TRA 1g IV q4h 3天然后1.5g PO q6h 3天2 (2.8%)10 (13.9%)3 (4.2%)*8265.4PL4 (4.9%)19 (23.2%)15 (18.3%)a. 大多数患者年龄50岁（人数未给出）b. 59%的病人年龄大于60岁c. 需要输血的病人数目CIM = 西咪替丁；IV = 静脉给药；NA = 无数据；PO = 口服；q4h = 每4小时；q6h = 每6小时；q8h = 每8小时；qid = 每日4次； * p 0.05; * P 0.01 对比安慰剂图3。环酸对上消化道出血患者输血要求的影响。用环酸6g/天（n = 72）或安慰剂（n =82）58 治疗6天（3天静输3天口服）后每个病人输血单位的平均数与用环酸4.5g/天（n = 76）或安慰剂（n = 74）53治疗7天后输血单位的总数。* 对比安慰剂p = 0.018。4.3 用于口腔手术口腔手术过程后可能回导致流血过度，这对血友病患者和需要长期抗凝药物治疗的病人具有潜在的危险性。能够方便预防及处理患有血友病的牙科病人过度出血的方法包括使用凝血因子VIII与IX的血浆浓缩物的取代疗法60。服用抗凝药物的患者(通常因为心脏问题)在口腔手术前即减量服用或停用抗凝药物61。基于抗纤溶药物的使用在降低或消除输注凝血因子的要求并避免在口服抗凝药物疗程中做不必要的变动，这些刺激了在这类病人中运用抗纤溶药物的兴趣，特别是在环酸与抗生素药物加入治疗方案后能降低凝血因子浓缩物需求并减少住院费用的优势下62。4.3.1服用抗凝药物的患者表VI列出了3个随机化的安慰剂对照的研究中环酸对有心脏病并长期服用抗凝药物的患者口腔手术后出血并发症的影响。在所有研究中都优先采用环酸嗽口剂嗽口2分钟而不采用口服，因为全身服用在唾液中都不能达到有效的治疗药物浓度30，(第3节)并且采用嗽口剂治疗后其血浆药物浓度临床不显著。有鉴于在这些研究中有2个没有去更改抗凝药物的剂量或凝结时间；另一个研究中抗凝药物被停用，在对安慰剂随机化的的患者中国际归一化比从3.0-4.5降到1.5-2.5之间。(对进行的口腔手术保持盲态)63。 阿司匹林及非固醇类抗炎药物(NSAIDS)2个研究中至少手术前两周就禁用，而仅在第三个研究中在手术后使用了这些产品一星期。63总的来说，使用环酸的患者发生出血并发症的范围为0-6.70%,安慰剂为13.3%-40%。在一有92名患者、服用了多种口服抗凝药物的研究的补充数据表明，服用环酸嗽口剂的患者术后没有必要调整抗凝药物的剂量或补充肝素。4.3.2 血友病患者在一早期研究中，血友病患者在外科手术秒前以每日3次每次1g的剂量服用环酸5天至术前2小时的术后平均失血量为61.2ml，统计显著低于服用安慰剂的14名患者的平均失血量84.1ml ( p 0.025)。在拔牙前1小时所有病人都输注相当于1L人类血浆的因子VIII及IX血浆浓度，是否输注额外的因子VIII及IX 取决于手术大夫对临床需要的主观判断而非特定的标准。虽然没有声明统计显著性，环酸嗽口剂仍可明显减少额外凝血因子的使用(14.3% 对服用安慰剂组患者的78.6%)。在一非盲研究中也报道了环酸可统计显著的减少出血并发症的比率及降低对凝血因