澳大利亚药物经济学评价指南简介.doc

精品文档澳大利亚药物经济学评价指南简介复旦大学公共卫生学院 龚向光 胡善联澳大利亚人口为1900万，是由6个州和2个地区组成的联邦，其主要政党包括保守党(执政党)和工党。在澳大利亚，联邦政府和州政府实行权力共享，联邦政府主要负责社区服务，而州政府则主要负责州的基础设施建设，包括公立医院、道路、初等和中等教育等。澳大利亚是世界上最先制定药物经济学评价指南的国家，自1993年药物经济学评价指南出台第一版，1995年出版第二版后，以后又逐步进行了局部调整。本文主要从澳大利亚药物经济学指南的产生、指南应用的环境、指南的申请、指南的要求，以及指南的影响等方面对澳大利亚药物经济学评价指南作一介绍。一、澳大利亚的健康保障制度概况1. 卫生服务制度根据最初的联邦组织法，卫生服务提供是州政府的责职，而联邦政府在卫生服务提供上不承担任何责任，但以后随着税收转移制度的逐步完善，联邦政府逐步开始和州政府联合提供卫生服务。联邦政府对社区医疗和药品服务或出院病人提供补贴，而州政府则提供医院和社区卫生服务中心的卫生服务，但二者间的界限正在逐步变得模糊。2. 医疗保险制度澳大利亚居民享受全民健康保险，但30-40%的人口除享受全民健康保险外，也购买了私人健康保险。1953年的国民健康法案(National Helath Act)提供了全民健康保险的部分法律框架，澳大利亚的全民健康保险(Medicare)自1983年开始实施。全民健康保险主要包括以下四方面内容：(1)医疗服务保险项目(MBS)，对医疗服务、门诊费、影像检查和病理检查等进行补偿；(2)药品报销项目(PBS)，对药品进行补偿；(3)州政府和联邦政府在提供全民健康保险项目上责任的合同；(4)专项补助基金。对药品的补偿是通过以下过程进行的，即病人持医生处方到药店购买列入PNS报销目录的处方药时，病人按一定条件实行共付，而药剂师则可按病人共付额和医疗保险规定的药品价格间的差额来从PBS处获得补偿。通过这一过程，政府可从三方面对药品的补偿进行控制：(1)联邦政府可以决定那些药品可以得到补偿，对这些药品使用的适应症是否作出限制，以及药品价格；(2)药店对药品的进销差是固定的；(3)控制药剂师的数量，以提高药剂师工作的成本效益。3. 药品管理体制任何一种新药在澳大利亚上市前，必须得到国家治疗性药品管理局(TGA)的注册证，TGA相当于美国的FDA、英国的药品安全委员会(CMS)或法国的药品管理局。TGA根据药品的临床疗效、安全性、药品质量以及有效性，来评价药品是否可以在澳大利亚注册。如果一个公司的药品得到澳大利亚的注册证，原则上可以以任意价格在澳大利亚销售，但如想得到澳大利亚全民健康保险的报销，则必须申请列入PBS的报销目录，这就使医药企业必须与全国健康保险部门谈判，来决定其药品在澳大利亚的销售价格。PBS根据医疗需要、相比较的效益和费用、以及成本效益分析来作为评价标准，而不再重新评价临床疗效和安全性等。申请PBS报销目录和申请注册证由卫生部内两个不同的部门负责，并且由相互独立的两个咨询委员会提供咨询，其对药品的评价标准也完全不同。如果一个药品得到了注册证，但未能列入PBS报销目录，则一般而言，其市场将特别小，如在1998年，澳大利亚处方药的自费市场仅约为6%。在澳大利亚，谁能销售何种类型的药品有严格的规定。所有的化学药品在其注册时，都根据药品和毒品法规定进行了严格的分类。总体而言，处方药被分为第4类或第8类，而非处方药(OTC)则被分为第2或第3类。其中第2类药品只能在药店销售，并且由药剂师提供，而第3类药品也只能在药店销售，但不需要药剂师。另外，药品的分类也决定了其做广告的范围，如第4类药品不能直接向公众做广告等。二、澳大利亚的药品保险项目(PBS)1. PBS简介澳大利亚的药物报销目录(PBS)是一个综合性、公共财政资助的保险项目，其目的是为了让药剂师对经选择的处方药得到补偿。到2001年8月，PBS的药品目录中共覆盖了594种处方药(通用名)，如按商品名计，为2448种药品。从严格意义上讲，PBS补偿的药品目录不是一种处方集。如果一个厂家或企业能提出依据来证实其生产的药品与目录上的同类药同样有效，而其药品的费用并不比已列在上面的同类药品贵，这种药就可以被增加到药品目录上，PBS的药品目录每季度出版一次。PBS的主要特点是：(1)是一个覆盖面较广的保险项目；(2)许多必需的药品都得到政府的补偿；(3)对无法自我诊断和自我治疗的疾病用药首先考虑补偿；(4)病人可以自由选择通科医生，及选择药剂师配药；(5)病人以处方费来作为共付，而不是依据药品治疗的重要程度；(6)有两种水平的共付，对一般病人而言为20.60澳元，而对持社会保障卡病人，则其共付水平仅为3.3澳元。新药较难列入PBS的药品目录中，除非有足够的临床比较的证据来显示其疗效、安全性和成本效益。但即使这些药被列入PBS，其使用领域或治疗的适应症也将受到限制。另外，药物报销咨询委员会(PBAC)还对某种药品在某一价格水平是否具有成本效果以及在哪个价格范围内具有成本效果提出建议，这些建议将提供给一个独立的机构(药品报销定价管理机构, PBPA)作决策参考。2. PBS的产生背景二战后，当时的澳大利亚政府想建立一个体系，来确保居民的基本药物可及性。但该计划从一开始应颇受争议，1944年试图建立该体系的第一个法案因违反澳大利亚宪法而在高等法院未能通过，其主要反对者为医务人员。随着宪法的修改，在1947年试图建立该体系的第二个法案获得通过，1948年即正式实施了药品受益项目(PBS)。根据1953年的全民健康法案建立了药品受益咨询委员会(PBAC)，来为卫生部就何种药物能列入PBS提供建议，而卫生部将作出最后的决策。PBAC的人员构成在1970年前一直是保密的，其对何种药物可列入PBS或何种药物不可列入PBS的原因也不被公开。尽管PBAC提供相应的建议，但其不用考虑费用。药厂提供给PBS的药品价格由卫生部与药厂谈判后决定。由于那时的药厂主要为英国药厂，因此主要采用英国的药品价格。因此与英国一样，澳大利亚药品价格上涨较快，这就促使其在1963年，成立了药品报销定价管理局(PBPB)。经过20余年的努力，澳大利亚的药品价格在发达国家中处于较低水平。医药行业一直在努力表达其对价格和价格对行业生存影响的看法，同时由于PBS费用的总体上升(图1)，因此在1987-1992年间，医药卫生领域进行了一定的改革。首先是对全民健康法案的修改，要求PBAC在向卫生部作推荐时应同时考虑药品的费用和疗效；二是在PBAC的成员组成上，卫生部任命了一些对成本效益分析感兴趣的学术界人士；三是为PBAC建立了二个分委员会，以协助其对药物的评价，这二个分委员会分别为药品利用委员会(DUC)和经济学分委员会(ESC)；四是建立药品报销定价管理机构(PBPA)代替了药品报销定价管理局(PBPB)，以在制定药品价格时充分考虑医药行业对澳大利亚经济发展所作出的贡献。3. PBS药物经济学评价指南的发展(1) 初始阶段：1987-1994年澳大利亚在申请PBS药品目录过程对药物经济学评价的要求，首先是在1987年对法律和法规进行了部分修改，其次是建立相应的药物经济学评价指南。最初的药物经济学评价指南于1991年提出草案，于1992年8月正式出台，在1993年1月正式实施。在1991-1992年间，虽然没有强制要求，但却鼓励药厂提供药物经济学报告。自1993年正式实施后，就开始强制性要求医药企业必须根据药物经济学评价指南提供相应的资料，来申请其药品列入PBS药品目录。1993年，PBAC在药物利用分委员会(DUC)的基础上，又成立了其第二个技术性分委员会(经济学分委员会，ESC)，来协助评价成本效益的数据。经济学分委员会成员主要包括临床医生、流行病学家和卫生经济学家，医药行业也有一个代表在这个分委员会中，澳大利亚在1993年突然实施的药物经济学评价指南在开始阶段产生了一系列的问题：一是医药行业没有能力根据经济学评价指南来准备含有足够信息的申请；二是缺乏费用信息，但这随着指南中费用手册的出版而有所缓解；三是医药企业中缺乏卫生经济学方面的专家，同时卫生部在这方面的专业人员也相对缺乏。(2) 巩固阶段：1995年在1992-1995年间，医药企业和卫生部双方都逐渐在经济学评价上取得了一定的经验，但两者之间的关系也因此而变得更加对立。在1995年11月，指南出版了第二版。尽管在修改过程中已征求了医药企业的意见，但第二版被认为比第一版更加严格。第二版的变化在很大程度上依赖于PBAC和ESC及卫生部工作人员的经验，特别强调了随机对照临床试验(特别是配对对照试验)的使用，而对观察法和专家法则不提倡。第二版要求企业对所有的生物医学文献进行系统评价，识别出最好的随机临床试验，并对该临床试验的质量进行评价，如果可能的话，则对临床试验的数据进行汇总分析。由于这些数据主要来自临床试验过程中收集的，因此第二版也加强了对资料来源的要求。第二版之所以作此修改是因为，随着指南的实施，PBAC注意到了观察研究所产生的偏倚，以及过度依赖临床意见和假设很难作出判断第二版指南没有对经济学评价方法进行清晰的描述，这主要是由于决策者认为临床评价是许多决策的最主要方面。这与其他许多国家同时期建立的指南恰恰相反，特别是在加拿大刚修改过的指南，因此这招致了企业的强烈批评。这实际上也反映了指南是重视经济学评价的技术，还是反映委员们根据试验为基础的经济学评价结果决策时的经验和偏好。以试验为基础的经济学评价重视试验的结果，虽然减少了效益和增量成本效益比测算时的不确定性，但却无法外推至整个社会 和人群，无法进行成本效用评价。同时，在1995年，也产生了一个新问题，就是卫生部内部对药厂提出申请进行处理的人员极少(4人)。随着申请的增加和申请复杂程度的加重，其工作负荷日益加重，这直接导致了第一个外部评价机构的出现。第一个外部评价机构建立在澳大利亚纽卡斯尔大学内，名称为纽卡斯尔评价组(NEG)，其人员主要大学科研人员组成，包括临床药理学、药学、流行病学和生物统计学等方面的专家。(3) 评估和修改阶段 1996年-目前第二版指南出版后，有许多文章从各方面对评价指南进行了介绍和评价，这实际上标志着对指南的系统评价的开始。同时，根据对指南全方位的评估，包括技术和进程等问题，第二版指南作了一些微小的调整，如在2000年4月就进行了一些调整，强调了需要列出所有的临床随机试验和寻找随机临床试验的方法。3. PBS药品目录的申请过程在药物经济学评价指南出台以前，药厂通过PBAC申请PBS药品目录，然后PBAC向卫生部和药品报销价格管理机构(PBPA)提供建议，然后卫生部再根据PBAC的建议进行决策，PBPA则通过与药厂谈判来决定价格。但在指南出台后，这里增加了两个环节，即PES和ESC(图2)。在指南出台后，药厂如想让其药品列入PBS药品目录，就必须按照一系列综合性的指南(包括药物经济学评价指南)准备相应的资料，并将要求增列入PBS药品目录(或替代目录上现有药品)的申请书递交到卫生部。卫生部中的药物评价部门(PES)将对申请的技术报告进行详细的评价，评价主要包括文献检索的综述，治疗的相对性推荐提出简要的建议 对申请的详细评述意见 申请药 厂PESESCPBAC卫生部PBPA价格和费用影响决策目 录图2 药物列入PBS的审批过程以确定是否忽略了相关的试验，重新分析试验结果，核实经济学评价中所使用要素的费用。偶尔，也会重新拟合模型并进行进一步的敏感度分析以检验其结果的可靠性。PES的详细评价和药厂的申请书，将一起被递交给经济学分委员会(ESC)。ESC将对每个申请药品的临床效果比较、数据质量、假设合理性、经济学评价模型等方面提出简要的意见，并上报给PBAC。ESC特别喜欢使用边际来进行决策，即确定新产品产生更多效益所需的边际成本。PBAC将根据ESC的意见和其自身的讨论结果，对联邦卫生部作出建议，联邦卫生部再决定该药是否可被列入PBS的报销范围。PBAC在其提出建议时，不仅需要考虑药物间相互比较的成本和效益，还应考虑一种新药的市场需求、治疗疾病的重要性及流行程度。当然，PBAC在作出建议时，也要尽量避免药物可及的不公平性。例如，虽然一种药虽然未能列入PBS报销目录，但由于已经取得注册证，从而使部分人因为支付得起而能使用这种药物，但另一些人则不能，这就会导致药品可及的不公平。最后是价格的制定，PBAC在提供给卫生部建议的同时，也向PBPA提供治疗的相对性的资料。PBPA将通过与药厂谈判确定价格，并向卫生部提出价格及其对PBS费用所造成的影响。最终确定价格的依据之一是药物经济学评价中所使用的价格，因此药品价格与其临床疗效有关，而不是与生产商的成本或药物的可得性以及利润相关。一旦一种药物被批准列入PBS中，临床医生就可以处方这种药物，政府在减去病人的自付后支付药品的费用。一种药物从提出申请到被列入到处方集中常需要32个星期，其中从提出药厂申请到ESC向PBAC提出建议阶段常需约11周，其余时间主要用来管理进程、价格谈判，以及处方集公布的准备。大多数经济学评价常与注册的最后阶段同时进行，以避免拖延时间。三、PBS的药物经济学评价指南的特点由于澳大利亚药物经济学评价指南是规范药厂向PBAC提供申请时的文件准备指南，因此实际上澳大利亚药物经济学评价指南是PBAC的指南，而PBAC则是指南的权力主体，有权对指南的要求作出合理解释。从总休上看，第二版药物经济学评价指南有以下特点(详细描述见第四部分)：1. 试验设计 由于第一版指南对数据的收集没有特别明确的限制，从而使在收集数据时带来一定的倾向性。因此，在第二版指南中，配对随机临床试验被首推，其次是二个随机的临床试验，但其对照相同，第三才是非随机临床试验，这在美国可能包括利用大型病人数据库进行的研究，而专家的意见组成了第四层次的数据来源。当然，申请中也可以包括多个层次的数据来源。 配对随机临床试验被首推，是因为其有一个随机化过程，可以消除偏倚和混杂，以避免临床评价和经济学评价时的不确定性。在某些情况下，无法进行配对随机临床试验，这时可以进行二个随机的临床试验，但选择同一个对照。但很明显的，在对二个药品进行评价之前，应首先分析这二个随机临床试验的可比性。在没有随机临床试验的情况下，则在二种药品间进行区别相对较难。因此这时，可采纳非随机临床试验，包括传统的流行病学研究(如队列研究和病例对照研究)、准实验设计(如前后对照研究和准目标研究)等。而在没有任何数据的情况下，只能利用专家的意见。2. 分析方法 第二版指南特别强调“以治疗为目的”(Intention to Treat)的分析方法。“以治疗为目的”是一种分析方法，它包括用于分配至某一特定治疗上的所有方面资源，而不管其接受了处方制度或是否接受了研究的整个随访过程，它包括了所有随访项目以预测缺损值的可能结果。另外，指南中也对何时适合使用和如何进行荟萃分析(meta-analysis)提出了建议。3. 对结果的测量 第二版指南在结果的测量上较为重视病人相关产出(Patient-revelant outcome)的测量。病人相关结果是一个广泛的含义，可包括所有对病人有意义的健康产出，所有作为病人疾病继续治疗的资源，所有非直接产出或无形产出。最常见的病人相关结果可包括：初步临床产出、生命质量或效用衡量，以及经济投入和产出。对每一个定义后的病人相关结果，应注意描述其自然单位，报告其作用大小，并提供95%可信区间。同时，应说明是否在分析中应用了“以治疗为目的”。如果没有，临床试验数据是否可用“以治疗为目的”来进行分析。另外，也应讨论一些临床上重要差异的定义。在试验结果为阴性时，是否计算了“试验效力”(即试验证实治疗有效性的能力)，并提供相应结果。当计算了多个产出指标时，应讨论是否要对分析中的多个比较进行校正，以及如何进行校正。4. 经济学评价方法在第二版中最引人争议的是对二种经济学评价的要求，即对以临床试验为基础的初步评价，和以模型模拟为主的经济学模型评价。虽然仍承诺对经济学模型评价进行评价，但第二版却试图以在随机试验中测量的增量成本和产出来进行初步评价，如果经过初步评价，药品的经济价值已经明确，就不一定要进行模型评价。PBCA提倡初步评价的原因是基于以下二点：(1)由于经济学评价涉及到因果关系，因此应尽量缩小研究过程中的偏倚(系统误差)和机遇(随机误差)，而一个设计得很好的随机试验就能做到这一步。相反的，在模型评价过程中，要减少偏倚是不可能的，而只能对原先的假设进行作出客观而清楚的判断。(2)提倡以证据为基础的初步评价也可以使决策从经验型向循证决策转变。但在第二版中也提出，在某些情况下，以证据为基础的经济学评价可能仍是不够的。如果随机试验的结果出现以下情况，则应考虑进行模型评价。 从中间结果推到最终结果，或将外推产出的范围； 将试验期间或治疗期间得到的结果外推到可能的使用期限； 为了检验试验中不同主题、不同病人，以及试验的不同环境和PBS的社区环境间的差异； 为了修改试验中测量到的资源利用方式，以使其更接近于在澳大利亚真正的资源利用模式； 为了包括所有在试验中没有测量到的资源提供的相对差异，或排除由于因进行试验而过度利用资源的影响。 但在最小成本分析方法、成本效益分析、成本效果分析和成本效用分析方法的选择上，澳大利亚第二版指南并没有限制那种方法的使用，只是不赞成建立在众多假设之上的成本效益分析。四、 指南对利益各方产生的影响1. 制药业指南对制药业的影响主要体现在二个方面，首先是对药厂准备资料的影响，其次是指南的产生对整个医药行业的影响。(1) 对药厂准备资料的影响指南给制药业带来一定的实际问题，首先是对于研究药品而言，对照疗法的选择是否恰当。指南要求的对照应是研究药品最广泛使用的疗法，但问题是选择目前最广泛使用的疗法，还是选择三年后研究药品上市时最常用的疗法。另外，由于研究药物往往可能替代不止一种常用疗法，只选择一种常用疗法有时可能会出现错误的结论。其次，药厂现有的临床资料可能并不适合作经济评价。如有些研究只能测量到中间产出，而无法测量到最终产出，而无法进行增量的成本效益分析。第三，有些新药的优势如完全按照指南可能很难得到确实，如患者依从性的提高和医生工作效率的提高等。 因此，澳大利亚国家监测办公室(ANAO)在1996-1997年出版的监测报告中认为，虽然一个药物列入PBS的时间自1991年以来已有所下降，但申请药品被批准的比例由于引入药物经济学评价的要求而出现下降。(2) 对医药行业的影响在1995年，澳大利亚行业协助委员会曾对PBS的整个申请过程对医药行业的影响作为一个评价，在1996年正式发表了评价报告行业委员会报告1996。报告除了评价药物经济学指南外，同时也对PBS药品目录的整个申请过程进行了详细评价，主要有以下结果：(1)PBS是阻碍澳大利亚医药行业发展的主要因素；(2)PBS由于引入了低价格、用量控制和列入报销目录的滞后，因此明显影响了医药企业在澳大利亚的投资；(3)PBS药品目录申请过程急需改革；(4)严重影响了澳大利亚居民将来对药品的可及性。同时，报告据此提出了以下两个主要建议，一是药厂应有机会将成本效益分析报告的递交日期滞后二年，以使其在实际使用的基础上有足够时间来收集资料；二是对PBS药品目录申请过程进行全面的回顾。但行业委员会报提出的建议并没有真正得到采纳，其原因之一是政府的更迭，同时也由于其提出的政策将完全改变政府的整个卫生政策而无法实施。如将成本效益分析报告资料递交日期滞后二年的政策，就会使澳大利亚目前的“将门关闭”(“holding the gate shut”)政策转变为如同英国国家卫生服务采纳的逆选目录(”negative list”)政策。由于医药行业对PBS药品目录申请的关注，在1999年下半年，又进行了一次评价。由于这次评价以参议员Grant Tambling为主席，因此出版的报告名为Tamling评价，评价的主要推荐策略为增加PBS申请过程的透明度。2. 政府指南对政府的直接影响是如何确保评价所需的资金。药物评价部门在不断扩大，而且经济分委员会和PBAC工作人员也花费了大量时间。另外，药物经济的外部评价也需要投入一定的资源，因此政府面临着如何精简程序的办法。政府所面临的另一个问题是提高决策的透明度，这在1999年出版的Tabmling评价中尤为明显。但澳大利亚国家监测办公室(ANAO)在1996-1997年出版的监测报告中却认为由于在1995年引入了循证方法来评价申请，要求药厂提供临床试验和经济学评价的资料，提高了药品申请进程的管理效率。五、PBS指南中药物经济学评价的详细内容 在澳大利亚的指南中，对经济学评价有较详细的说明，这里对指南中用红字打印的第三部分的问题和要求列出，而其对红字部分的说明和相应的附录则相应省略。1. 申请药品及使用范围的详细说明1.1 药理学分类和作用给出申请药的商品名、在澳大利亚被批准使用的名字及治疗上的分类，主要的药理作用是什么？要求列入PBS的药物剂型（安瓿、瓶装、缓释片等）、浓度及包装大小。 1.2 适应征 列出TGA批准的适应征（或ADEC推荐的适应征），申请PBS的适应征。如果范围狭窄，建议要准确地表达限制的范围，如果范围较广则要指明针对的主要适应征。详细说明澳大利亚药物评价委员会(ADEC)推荐申请药物所申请的适应症。如果TGA还没有作最后的批准，则根据ADEC的推荐进行进行申请。如果是这样，则厂商必须立即提醒PBAC秘书处在推荐和最后批准的适应症上可能会有差异。如果申请药物不是由ADEC来考虑的，则提供澳大利亚治疗药物注册症，并且指出TGA评价报告是否可以拿到。如果PBAC的经济学分委会成员对申请提出的适应征不熟悉，则提供一份供外行看的疾病介绍将非常有必要。如果这样做，对相关特征、疾病的后果、目前的状况和使用方法的叙述不要超过2页。1.3 治疗方法采用怎样的治疗程序？列出剂量、每天频率、疗程和在TGA注册资料中推荐的疗程次数。1.4 协同用药和替代疗法是否还有其他药物可以和申请药一同作为治疗的一部分，如果有，是什么药？如果申请药被列入PBS，是否可能减少目标人群其他药的用量？如果有，是什么药？这些目标人群人包括：(a)具有相同适应症的人群，或者；(2)目前治疗副作用的相同治疗的人群。1.5 主要对照药品在替代疗法中找出主要对照药品，并说明理由。1.6 申请药与主要对照药品的不同点申请药和主要对照在指征、禁忌症、注意事项和副作用方面的差异。2. 主要适应症的随机对照试验数据2.1 描述相关数据的研究策略描述临床和经济学资料的收集方法，包括已发表的文献和药厂中未公开发表的数据。2.2 列出所有的随机对照试验列出所引用的申请药与主要对照药品在主要适应症方面直接比较的随机试验(配对试验)。如果没有，则给予说明，并列出所引用的申请药与其它治疗方法(包括安慰剂)在主要适应症方面的所有随机试验，并且提供主要对照药品与其它治疗方法在主要适应症方面的所有随机试验。如果申请药或主要对照药品没有随机试验，则给予说明，并列出所有与主要适应症相关的非随机试验研究资料。2.3 评价研究者为减少偏倚在随机对照试验中所采取的措施根据2.2的内容，列出对每一个随机对照试验中减少偏倚方法的评价。2.4 随机对照试验的特征根据2.2的内容，列出每一个随机试验的特点。2.5 随机对照试验的分析根据2.2的内容，列出每个随机试验结果是如何分析的。2.6 随机对照试验结果在申请药和主要对照药的自然单位下，分别列出每个试验（或Meta分析）中与每种患者相关产出的结果，以描述申请申请药和主要对照间的差异程度。2.7 随机对照试验结果的解释根据2.6中所列的试验结果，指出哪一类能更好地描述申请药。A 申请药比主要对照有明显的临床优势1) 在临床效果上有明显优势且毒性与主要对照相似或更小2) 与目前疗法的效果相似但毒性更小3) 比目前疗法在效果上有明显优势，但毒性更大B 申请药在疗效和副作用方面都不比对照疗法更差C 申请药没有对照疗法效果好，但毒性也小将申请药品作以上分类，有助于决定经济学评价的适宜方法。2.8 以随机对照试验为基础的初步经济评价根据2.6中随机对照试验的结果，对申请药和主要对照进行经济学的初步评价。3 对主要适应症的经济模型评价3.1 模拟评价的需要说明采用模拟评价的合理性。在许多场合，随机试验常不能提供足够的信息，来作为试验药品对整个临床和经济学表现判断的依据。在这种情况下，模拟经济学评价对PBAC将较为有用。附录J包括了在那种情况下进行模拟经济学评价能提供有用信息的建议。一个不包括模拟经济学评价的申请将省略3中的其他内容。3.2 在模拟评价中使用的方法描述经济学评价的模拟类型(参见附录H)和使用的方法。经济学评价的模拟方法并不相同，以下的方法虽然并不详尽，但可能包括有一张或数张电子表格、决策树分析、马尔科夫模型、蒙特卡罗法模拟。在一个复杂的分析中，一个技术报告或申请的附件必须提供详细的计算(包括申请主体对其的交叉引用)和使用的计算机模型的拷贝(电子表格的模型应保存了Microsoft Excel version 5.0 格式或者保存了该软件能读的其他格式)。药厂也应提供在模型中所使用的原始数据的拷贝，同时也应作好准备向药品评价部门(PES)论证模型。这些单独的资料将由评价人员进行评价，但当委员会成员要求时，也可以转给他们。3.3 在模拟评价中的人群以多少人群为基础来计算费用和产出。这可能仅仅是一个假设的人群(如100个有心绞痛的典型病人，1000个年龄在40-60岁间的男性病人)。应证明人群的定义与PBS目标人群和临床试验人群的关系是合理的。3.4 在模拟评价中的资源投入和产出对以上定义的人群，界定： 投入资源的相应类型； 治疗的最终产出(如有不同，则是模拟的结果)，以及 随访的合适时间范围；对于投入资源和最终产出，要说明与第二部分内提供的有何差异。对每一项不同的项目，应以技术报告或附件的形式提供以下内容： 说明住处的来源； 说明并证明资源利用预3.5 每一种模型评价的结果对每一种方法表述以下的模型评价结果： 以自然单位测量的投入和产出； 以钱来衡量的投入和产出(参见附录I); 投入适当的汇总和折旧，如果包括有间接效益，则分别列出包括或不包括间接效益的结果(参见附录I)； 产出适当的汇总和折旧。3.6 模型评价中增量分析的结果与主要对照者相比，利用试验药品要取得一个增量产出所需的增量成本。如果试验药品费用既贵而临床又较为有效，分析将有助于掌握增加一个增量产生所需的成本，这一增量率(也称为边际率或净率)的计算是两种治疗方法的净费用差异除以净产出差异。 增量率的例子包括有：(1)每增加一个细菌学治疗所增加的费用；(2)每增加一个质量调节生命年(QALY)所增加的费用；(3)每增加一个溃疡病人治疗年所增加的费用；(4)血压维持在一特定水平所需增加的费用。3.7 模型评价的敏感度分析敏感度分析在什么基础上进行？因为在经济学模型评价中必须进行假设，因此对评价中应用的参数进行变动来判断评价的敏感性就较为重要，以证明这一变动对增量成本效益率改变的影响。必须说明试验中每一参数和多向的敏感度分析所选择的变动范围的合理性，如何种情况下多种参数会同时变动。对于一些结果预测扩展的关键假设的模型的敏感性必须经过较长时间的检验或以最终结果为检验。如果必须要考虑折旧，则可以检验在不同折旧率(包括零折旧率)情况下，结论的稳定性。如果模型中运用的专家意见也有差异(见附录O)，则对于不同专家的意见所引起结论的稳定性也应进行检验。4. 预测利用的程度和对费用的影响上述部分将有助于PBAC以健康收益和净费用的比较为依据，从全社会的角度来决定一个药品是否能得到补偿，但联邦卫生部则需要为成功的申请者提供必要的资金。因此，这一部分从政府卫生预算的角度来帮助卫生部考虑这些费用上的影响，这也使PBS将其他政府费用的影响排除在外。4.1 预测试验药物的利用程度预测一旦试验药物被列入PBS报销目录后，开始2年内的处方量。利用流行病学方法来预测适用于试验药品及其对照药品的可能病人数。如一种药品是治疗急性病的情况下，预测疾病的流行就更为合适。如果存活性可能会延长，则需要对流行率作适当提高。分别预测PBS中每个适应的可能病人数量并对之进行合并，以此作为预测开始2年内PBS处方量的依据。这些预测可以随着市场份额的变化和市场总量的增长而进行调整，但要说明作出这些调整的方法是合理的，同时应提供相应的数据来源，包括已列入目录或已在海外市场上市的同类药物的市场研究数据或药物效益数据。如果申请是属于最小成本分析，对费用影响最主要的考虑面是，这类药物的总的市场价值是否会增长(或者目前的增长率会加大)。4.2 预测其他药物的替代程度预测利用其他药物对结果的影响程度4.3 预测对PBS的费用影响对PBS费用的影响为：(d*sd)-(ci*si)+(ej*sj)-(fk*sk)其中：d=试验药物的预计销售量sd=PBS对试验药物的每单位补偿程度ci=导致试验药物在PBS中竞争产品i的销售量的减少si=PBS对药物i的补偿程度ej=与试验药物合并处方并被列入PBS的药物j的销售量;sj=PBS对药物j的补偿程度;fk=用于治疗药物i的副作用的药物k(列入PBS目录)的销量的减少sk=PBS对每单位药物k的补偿程度对每一种药物，根据病人的共付最多有三种补偿方案：一般共付、普通安全网和累退共付、累退安全网共付。因此，根据每种共付类型的使用程度，可以对每一种药物的不同补偿方案给出权重。给药物i的权重同时也应给予药物d，如果要给予不同权重，则必须对此有所陈述。药物j和i应包括1.4中陈述的一些项目，但如果药品d没有竞争对手或其主要是用来替代一个治疗方案，则将没有药品i。如果试验没有明显的副作用或者试验药品与其对照品的副作用相同，则可以省略副作用的分析。如果临床试验提供的信息不足以分析副作用对PBS费用的影响，则必须注明。分析时间范围应一直确定到试验药品能达到一个稳定的市场份额为止，分析在此时间期限或至少两年内对PBS的费用影响，这一分析须使用同一价格，不需考虑通胀因素他零折旧率。4.4 预测对政府卫生预算的费用影响在上述计算的基础上加上以下计算预测对预算的影响：(1)加上治疗药物副作用所需的医疗费用，如门诊费、住院费和治疗费等；(2)减去因治疗对照药物副作用所需的医疗费用；(3)减去治疗费，如试验药品可替代的手术费等；(4)减去试验药物因减少疾病负担所致的医疗费用节省，如抗高血压药导致中风的减少等。这一分析须使用统一的价格，使用在2.8和3.5中提出的折旧率5%，而不用考虑通胀因素。如果其时间范围与3.4中描述的不一样，应陈述理由。在这部分和以往部分中的费用应根据实际的支付或政府意识到的实际节省费用来计算。附录1 药厂向药品报销委员会提交申请的指南摘要第一部分 PBAC的作用和责任第二部分 准备PBAC申请的基本信息第三部分 申请的书写指南1. 申请进入PBS的药物的详细情况及用途；2. 对主要适应症的随机对照试验研究数据；3. 对主要适应症的经济学模型评价；4. 对使用范围和费用影响的预测第四部分 关于指南附：A. 对已发达文献搜索的描述；B. 研究者为减少试验中的偏倚所采取的方法；C. 涉及到的每个试验的特点；D. 对每个试验结果的分析；E. 对生活质量和效用的测量，对质量调整生命年的估计；F. 对经济投入及产出的划分和定义G. Meta分析方法的使用H. 经济评价的类型I. 估计目前的成本值和健康产出J. 由于不确定因素存在，可能需要建立的模型K. 中间结果和最终结果的关系L. 非随机研究数据的使用M. 对非随机研究的描述N. 研究者为减少非随机研究的偏倚而采取的方法O. 专家意见附录2 文中涉及到的缩写索引ANAO: Australian National Audit OfficeDUC: Drug Utilization Sub-Committe