糖尿病发病机理及治疗方法综述.doc

_糖尿病发病机理及治疗方法综述韦淼 苏日娜【摘要】糖尿病是常见的内分泌代谢疾病，主要症状为多食、 多饮、 多尿、消瘦和疲乏无力等 ,甚至伴有糖尿病酮症酸中毒。随着糖尿病病程的延长 ,易并发心、 脑、 肾、 视网膜及神经系统的慢性进行病变。糖尿病发病机理较为复杂，至今尚未完全清楚。通常认为遗传因素和环境因素以及二者之间的相互作用是引起糖尿病的主要因素。糖尿病是在遗传易感性基因因子的基础上 ,由于饮食、 营养、 免疫反应和病毒感染等因素作用而发病 , 胰岛素分泌不足或作用缺陷导致血糖浓度高 、脂肪和蛋白质代谢紊乱。世界卫生组织将糖尿病分为 型糖尿病、 型糖尿病、 妊娠糖尿病及其他特殊糖尿病4种类型。目前还没有根治糖尿病的治疗方法，但通过多种治疗手段可以控制好糖尿病。糖尿病的基本治疗方案包括饮食治疗、运动治疗、药物治疗、糖尿病监测及糖尿病教育5个方面。近年来，出现了一系列关于诱导干细胞分化产生胰岛细胞的研究，为糖尿病的治疗开辟了一条新途径。【关键词】l型糖尿病 型糖尿病 胰源性糖尿病 妊娠糖尿病 发病机理 治疗方法【引言】糖尿病已经成为全球性的疾病，若不能得到及时有效的治疗，还会产生一系列严重的并发症，降低患者生活质量。本文主要就不同类型的糖尿病，对近二十年来有关发病机理及治疗方法的研究做一个总结。型糖尿病(Type 1 Diabetes Mellitus, DM1)1. 发病机理1.1 遗传因素 对糖尿病病因的遗传因素研究表明:糖尿病发病具有种族和家族遗传易感性。遗传的不是糖尿病本身 ,而是糖尿病的易感性 ,且在外界因素和体内环境的共同作用下 ,糖尿病才会诱发出来。与 型糖尿病发病有关的是人类白细胞抗原 (HLA)基因 , HLA基因位于人类第 6号染色体断臂上 ,共有 HLA2 A、 B、 C、 D (DR、 DQ、 DP) 6个基因位点HLA2 A、 B、 C为 类抗原 ,正常时 类抗原基因可在所用有核细胞表面 (包括胰岛素细胞表面 )表达 ,参与细胞介导免疫。HLA2 D系列为 类抗原 ,正常时只在 B淋巴细胞、 激活的 T淋巴细胞、 巨噬细胞、 内皮细胞表面表达 ,胰岛细胞表面表达与自身免疫发病有关。研究表明 1 型糖尿病与DQB2 57位氨基酸是否为门冬氨酸以及 DQA2 52是否为精氨酸有关 , 80%90%的 型糖尿病患者中 DQA2 52位精氨酸(Arg + )和 DQB2 57位非门冬氨酸 (ASP2 )有肯定的致病易感作用 , DQA2 DQB S/S2 S基因型 (即 DQB2 52Arg +纯合子和DQB2 57 ASP2 纯合子 )患病相对风险最高 ,但有地理上和种族间差异。Acton 2 等对亚拉巴马的非裔美国妇女的研究显示HLA2 B41,DR的升高是 型糖尿病的独立危险因素。1.2病毒感染 流行病学及实验研究证明 ,与 型糖尿病发病有关的病毒有风疹病毒、 巨细胞病毒、 腮腺炎病毒、 腺病毒及脑、 心肌病毒等。病毒引起 1型糖尿病患者的发病有以下 4种方式: 病毒通过具有糖尿病易感性个体的胰岛细胞膜上的病毒受体进入细胞 ,直接侵袭胰岛胞 ,胰岛细胞急性坏死 ,大量破坏 ,继之溶解 ,导致胰岛素分泌缺乏。病毒通过具有糖尿病易感性个体的胰岛细胞膜上的病毒受体进入胰岛细胞 ,不立即发病 ,而长期滞留 ,使细胞生长速度减慢 ,寿命缩短 ,胰岛细胞数量逐渐减少 ,胰岛素分泌缺乏。 病毒经过胰岛细胞膜上的病毒受体进入细胞后 ,病毒感染 HLA抗原易感基因 2 自身免疫及细胞因子 ,使胰岛细胞中胰岛素基因发生突变 ,合成异常胰岛素。病毒感染后引起胰岛细胞自身免疫性破坏。1.3 化学物质 对胰岛细胞有毒性的药物和化学物质有四氧嘧啶、 链脲佐菌素 ( STZ)戊双咪、 苯丙噻二嗪、 噻唑利尿酮以及吡啶甲硝苯脲等，均可损伤胰岛细胞，抑制胰岛素的合成与分泌。2. 治疗方法2.1 胰岛素及类似物治疗型糖尿病起病比较急剧，体内胰岛素绝对不足，容易发生酮症酸中毒，必须及时用胰岛素治疗才能获得满意疗效，否则将危及生命。胰岛素是糖尿病治疗中不可或缺的重要角色，为了更好地发挥胰岛素的治疗作用，人们在天然胰岛素的基础上进行了生物工程改造，产生了一些效果独特的胰岛素类似物。在胰岛素B链第28位(脯氨酸)采用基因技术替换为天门冬氨酸或赖氨酸，即形成了速效胰岛素类似物诺和锐(Aspart)和优泌乐(Lispro)，特点是吸收快，起效快，达峰快，低血糖少，胰岛素耐药少，尤其适合胰岛素泵使用。在人胰岛素B链29位上接上一个14C的脂肪酸侧链，则是一种超长效胰岛素类似物Detemir，这类胰岛素类似物注射一次可以维持24h，药效曲线平稳，可有效地模仿基础胰岛素的分泌，而低血糖的发生率极低，避免了传统的中长效胰岛素释放不稳定，药效峰谷比高，易发生低血糖的问题3。2.2 干细胞治疗4干细胞(stemcell)是一种具有自我复制能力，可以分化形成各种组织的早期未分化细胞。目前多利用胚胎干细胞，优点是具有分化多态性，是显著的长期分化潜能，动物实验已成功将胚胎干细胞诱导为能产生胰岛素的组织，某些成年干细胞，如胰腺导管干细胞也可分化为胰岛细胞。干细胞工程目前亟须解决抗排斥、基因变异、沉默基因激活等一系列重要课题。型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus, DM2 )1. 发病机制1.1 遗传因素 型糖尿病的遗传方式与 型糖尿病遗传不同 ,不存在特殊的 HLA单型的优势 ,而具有很明显的家族性。一般认为糖尿病 型属于染色体多基因隐性遗传 ,具有基础胰岛素分泌和基础胰岛素敏感性的异常 ,但目前对糖尿病 型与胰岛素基因、 胰岛素受体基因的相关研究尚未发现肯定的联系。裘卫仙 5 等用分子生物学的实验方法对 型糖尿病患者的 I NS基因进行检测 ,发现患者的 I NS基因和正常人及其它患者相比有改变 ,提示胰岛素基因改变可能是 型糖尿病的原因之一。1.2 肥胖和饮食生活方式 肥胖是 型糖尿病的最重要的诱发因素之一 , 40岁以上发病的 型糖尿病约 2 /3患者于发病前体重超重 10% ,女性更为显著。Ponlirolid等 6 分析了760例肥胖患者 ,发现在肥胖出现的前 10年中 , 型糖尿病的发生率少于高血压和高脂血症 ,以后则逐年增加 , 30年后明显高于高血压和高脂血症 ,从而证明肥胖的持续时间是 型糖尿病的危险因素。肥胖者发生糖尿病主要由于:胰岛素调节外周组织对葡萄糖的利用率明显降低达 50% ,周围组织对葡萄糖的氧化、 利用障碍;肝糖生成的抑制作用降低 ,游离脂肪酸升高 ,血脂异常;各时相中的血浆胰岛素水平和胰岛素释放面积均显著高于正常 ,胰岛素原和前胰岛素原含量较正常人高 ,伴高胰岛素血症;胰岛素与其受体的亲和力降低;胰岛细胞功能不足 ,细胞功能严重缺陷 ,引发 型糖尿病1.3 胰岛素抵抗 DM2的发病除了与遗传因素有关外 ,更主要的是与胰岛素抵抗有关。胰岛素抵抗是指对胰岛素促进葡萄糖摄取的作用发生抵抗 ,而继发的代偿性胰岛素分泌增多 ,对机体可产生一系列不良影响和多种病理生理改变 ,成为一些疾病的共同发病基础。现代的胰岛素抵抗概念则泛指胰岛素在周围组织摄取和清除葡萄糖的作用减低 7 。胰岛素抵抗的发生是由许多原发的、 基因的因素和继发的、环境的因素综合参与的结果 8 。从性质上可为环境因素和遗传因素，从部位上可为肝和外周组织 (肌肉、脂肪等 )抵抗；从环节上可分为受体外抵抗 (称为胰岛素敏感性群体 )或受体抵抗 (称为胰岛素反应性群体 )。具体发病机理有:摄食过多和体力活动过少及肥胖、 胰岛素受体异常、 胰岛素受体基因改变、 胰岛素受体抗体、 胰岛素受体后环节障碍、 胰岛素反向调节激素水平升高等。胰岛素抵抗在胰岛素合成、 细胞表面胰岛素受体表达以及胰岛素最终生理效应实现的一系列过程中均可发生。2. 治疗方法2.1 口服药物治疗21.1 -葡萄糖苷酶抑制剂-葡萄糖苷酶抑制剂通过抑制肠系膜刷状缘-葡萄糖苷酶，抑制多糖或双糖转变为单糖，从而延缓糖类物质吸收，降低餐后血糖。这种抑制呈可逆性，并不抑制蛋白质和脂肪的吸收，故一般不会引起营养物质的吸收障碍。-葡萄糖苷酶抑制剂可作为轻、中度2型糖尿病的首选药物。对轻度肝脏损害、心脑血管并发症和老年人比较安全。单独应用于初发者、超重尤其是餐后血糖明显增高者。单独使用不增加体重，不引起低血糖9与双胍类合用，不刺激胰岛素(INS)分泌，减轻胰岛素抵抗(IR)。不增加体重；与INS联合应用，可使皮下注射INS与餐后碳水化合物吸收同步化，减少全天血糖波动，使血糖趋于平稳，并减少INS用量20一40。2.1.2 促进胰岛素分泌剂21.2.1 磺脲类降糖药磺脲类降糖药通过与胰岛B细胞膜磺脲受体结合，关闭B细胞ATP依赖钾通道、导致B细胞去极化，促进钙离子内流增加，触发胰岛素分泌。刺激胰岛素分泌大约可达2倍，属中等强度降糖药物，对中等强度高血糖(空腹血糖7 ，则逐步选用递增方案(表2)。表2 递增治疗方案基础方案递增方案1递增方案2递增方案3递增方案4生活方式改变二甲双胍胰酶替代生活方式改变二甲双胍胰酶替代+噻唑烷二酮/糖苷酶抑制剂生活方式改变二甲双胍胰酶替代+基础胰岛素生活方式改变二甲双胍胰酶替代+强化胰岛素生活方式改变二甲双胍胰酶替代+强化胰岛素+辅助治疗注：基础方案治疗后仍HbA1C7，逐步选用1至4方案治疗妊娠糖尿病(Gestational diabetes mellitus, GDM )在怀孕期间首次检测出葡萄糖耐受水平低、血糖浓度高的糖尿病称为妊娠糖尿病。1. 发病机制有研究26-29表明，在不到10%的妊娠糖尿病患者体内检测到作为型糖尿病的免疫标记（如抗胰岛细胞抗体、谷氨酸脱羧酶65抗体等）。Kousta30、Weng31、Chen32等人的研究发现，1%-5%的妊娠糖尿病患者体内与糖尿病有关的基因发生突变。绝大部分妊娠糖尿病患者胰岛细胞受损、肥胖并且伴随胰岛素抵抗，从这方面看，妊娠糖尿病又和型糖尿病相似。然而，也有研究表明33-35，在妊娠后期表现的胰腺受损其实在妊娠前就出现了，并且持续到分娩后。综合前人的研究可以看出，妊娠糖尿病的确切发病机制还不清楚，主要争论在于胰岛细胞受损的时期。有的研究支持妊娠期孕妇产生胰岛素抵抗，导致胰岛细胞分泌量不足以满足机体需要，引发高血糖。然而，大量研究结果表明，妊娠糖尿病患者在妊娠之前胰岛细胞就长期受损，只不过在妊娠期间检查时才第一次发现。36对妊娠糖尿病发病机理的研究，应该建立在对未孕妇女的长期监测基础上，从而确定胰岛细胞受损的时期，以及是否是妊娠引起的胰岛功能紊乱，造成糖尿病。2. 治疗方法妊娠期不宜口服药物，以免胎儿发育受到影响。合理控制饮食可以有效降低血糖浓度，糖类食物摄取量应占总热量的35%-40%37,38。同时，患者应注意实时监测空腹血糖浓度及饭后血糖浓度，通常来说，血糖浓度应控制在空腹时5.3 mmol/l, 饭后1小时7.8 mmol/l ，饭后2小时 6.7 mmol/l。血糖浓度过高时，应注射胰岛素使血糖降到正常水平。【参考文献】 1 McCance DR, Hams on RL, CharlesMA, et al . 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