接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理.ppt

接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理 一 慢性乙型肝炎概述 LavanchyD JViralHepatitis 2004 11 97 107 9 74 in1992 7 18 in2006 2008年 病毒性肝炎仍然是中国第一位的传染病 年发病数140 7万全国每年死于与乙肝相关肝病近30万例 中国乙肝病毒感染现状 乙肝病毒的病原学 乙型肝炎病毒 HBV 属嗜肝DNA病毒科 hepadnaviridae 基因组长约3 2kb 为部分双链环状DNA 中华医学会 慢性乙型肝炎防治指南 2005 12 中华医学会 慢性乙型肝炎防治指南 2005 12 乙肝的实验室诊断 HBV感染 携带者 慢性乙肝 HBeAg 慢乙肝 乙肝肝硬化 乙肝相关肝癌 隐匿性慢性乙肝 HBV携带者 非活动性HBsAg携带者 轻 中 重 活动期和静止期 代偿期 失代偿期 HBeAg 慢乙肝 急性乙肝 最大限度地长期抑制或消除HBV减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化延缓和阻止疾病进展减少和防止肝脏失代偿 肝硬化 HCC及其并发症的发生从而改善生活质量和延长存活时间 慢性乙型肝炎的总体治疗目标 中华医学会 慢性乙型肝炎防治指南 2005 12 持续病毒复制是慢性乙肝病情进展的主要病因 抗病毒治疗可以显著降低肝癌发生率 LiawYF etal NEnglJMed 2004 351 1521 1531 乙肝抗病毒药物发展情况 聚乙二醇干扰素 2b 19911998 122002 92005 52005 32006 1219921998 122005 32005 52005 112007 22007 2 替比夫定 恩替卡韦 聚乙二醇干扰素 2a 阿德福韦酯 拉米夫定 IFN 2b USFDASFDA 替诺福韦克立夫定恩曲他滨帕拉德福韦 核苷 酸 类似物的作用机制 EASLClinicalPracticeGuidelines JHepatol2009 50 227 242 不同药物治疗1年HBVDNA检测不到的比例HBeAg阳性患者的HBVDNA转阴率 非头对头研究数据 EASLClinicalPracticeGuidelines JHepatol2009 50 227 242 上述临床试验采用不同的HBVDNA检测方法 且非头对头比较 因此该数据仅有提示作用 应慎重对待 患者比例 治疗1年时 不同药物治疗1年HBVDNA检测不到的比例HBeAg阴性患者的HBVDNA转阴率 非头对头研究数据 不同药物治疗1年HBeAg血清学转换发生率 EASLCPGs ManagementofchronichepatitisB JHepatol2009 50 227 42 不同药物治疗1年HBsAg消失率 3 0 2 3 1 1 0 1 2 3 4 5 P e g L A M A D V E T V L d T T D F HBsAgLoss 4 0 0 1 1 1 0 1 2 3 4 5 P e g L A M A D V E T V L d T T D F HBsAgLoss DienstagJ NEnglJMed2008 359 1486 HBeAg HBeAg 治疗过程监测 抗病毒治疗相关的不良反应 干扰素流感样症候群 表现为发热 寒战 头痛 肌肉酸痛和乏力等一过性骨髓抑制 主要表现为外周血白细胞 中性粒细胞 和血小板减少精神异常 可表现为抑郁 妄想症 重度焦虑等精神病症状 核苷 酸 类似物血清肌酸激酶升高 以替比夫定更为多见 血清肌酐 尿素氮升高 以阿德福韦更为多见 乳酸酸中毒 少见 中华医学会 慢性乙型肝炎防治指南 2005 12 目前抗病毒药物特点比较 二 接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理有关指南的意见 一 美国肝病学会实践指南慢性乙型肝炎 2009年更新 1 HCC筛查的建议 HCC高危的HBV携带者如亚裔男性40岁以上和女性50岁以上者 肝硬化患者 HCC家族史者 非洲20岁以上非洲人 以及任何40岁持续或间隔ALT升高和 或HBVDNA 2 000IU mL的患者应每6 12个月接受一次超声检查 对有HCC高危因素的 生活在超声不易进行超声检查地区的HBV携带者 应考虑使用AFP定期筛查 2 关于需接受免疫抑制性或细胞毒性治疗的HBV携带者的治疗建议 在开始化疗或免疫抑制治疗之前 HBV感染高危患者应进行HBsAg和抗 HBc检测 在开始肿瘤化疗或一定疗程免疫抑制治疗之前 建议对HBV携带者进行预防性抗病毒治疗 a HBVDNA基线水平 2 000IU mL的患者应继续治疗到化疗或免疫抑制治疗结束后6个月 b HBVDNA基线水平高 2 000IU mL 的患者应继续治疗直到达到如免疫功能正常的患者一样的治疗终点 c 假如预期治疗疗程短 12月 以及基线血清HBVDNA检测不到 可以选用拉米夫定或替比夫定 拉米夫定证据级别I 替比夫定证据级别 d 预期疗程较长时 优先使用替诺福韦或恩替卡韦 e 考虑到骨髓抑制作用 应避免使用IFN 二 免疫抑制疗法或化疗前的优先疗法 EASL慢性乙型肝炎临床管理指南 HBV阳性患者接受化疗或免疫抑制疗法时 HBV再活动危险性很高 尤其单用利妥昔单抗或合用激素时 所有准备接受化疗和免疫抑制治疗的患者 在开始治疗前应筛选HBsAg和抗HBc抗体 高度推荐阴性患者接种乙肝疫苗 对HBsAg阳性准备接受化学和免疫抑制剂治疗的患者 应检测HBVDNA水平并于治疗期间给予核苷类似物 无论HBVDNA水平如何 以防患于未然 直至治疗结束后12个月 预防性治疗的多数经验来自拉米夫定 它可满足低HBVDNA水平和低耐药风险的患者 对那些HBVDNA高水平的患者 仍推荐应用具有强效抗病毒作用 低耐药的核苷类似物治疗即恩替卡韦或替诺福韦 HBsAg阴性但抗HBc抗体阳性 血清HBVDN 检测不到 需要接受化疗或免疫抑制剂治疗的患者 应通过监测ALT和HBVDN 密切观察 一旦确定HBV复发 在ALT升高前即给予核苷类似物治疗 2020 3 15 39 可编辑 接受来自未免疫供者骨髓移植的患者 推荐预防性应用核苷类似物 抗HBc阳性供肝接受者应接受核苷类似物联合HBIg预防治疗 联合预防疗法的最佳期限尚不清楚 三 化疗期间HBV再活动 化疗期间HBV再活动的自然史 LauGKK HepatolInt 2008 2 152 162 化疗期间HBV再活动的后果 病毒暴露后的周数 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 100 化疗 不同HBV状态的化疗患者的肝炎 LokASetal Gastroenterology1991 活动性感染HBsAg 曾经感染HBsAg Anti HBc 没有HBV感染HBsAg Anti HBc HBsAg 的实体瘤患者化疗期间的HBV再活动 Yeoetal JMedVirol2000 ALT升高34 78 44 HBV再活动15 34 44 6 15 2 15 2 15 3 15 2 15 淋巴瘤 胃肠道癌症 乳腺癌 肺癌 其他肿瘤 化疗和免疫抑制剂治疗的HBV患者的特点 HBV再活动危险高 CHB患者在进行癌症化疗或免疫抑制剂治疗期间 HBV再活动伴失代偿的发生率为20 50 HCC患者经动脉化疗栓塞后的HBV再活动率为34 血清HBVDNA ALT 大多数情况下肝炎的突发为无症状性 但临床可观察到突发黄疸 甚至肝功能失代偿和死亡通常出现在化疗周期的头2 3个周期 AASLD2009 EASL2009 APASL2008 HBV再活动的危险因素 LauGKK HepatolInt 2008 2 152 162 HBsAg阳性患者化疗或免疫抑制剂治疗期间HBV再活动的危险因素 慢性乙型肝炎防治指南 2008更新草案 推荐的处理原则 对于因其他疾病而接受化疗 免疫抑制剂 特别是肾上腺糖皮质激素 治疗的患者 应常规筛查HBsAg 若为阳性 即使HBVDNA阴性和ALT正常 也应在治疗前1周开始服用LAM或其他核苷类似物 在化疗和免疫抑制剂治疗停止后 应根据患者病情决定LAM停药时间 II 1 II 3 对LAM耐药者 可加用或换用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 酸 类似物 慢性乙型肝炎防治指南 2008更新草案 慢性乙型肝炎防治指南 2008更新草案 推荐的用药方案 基线HBVDNA 2000IU ml的患者 在完成化疗或免疫抑制剂治疗后应当继续治疗6个月 基线HBVDNA水平较高 2000IU ml 的患者 应当持续治疗直至达到和免疫功能正常患者同样的治疗终点 对于预期疗程 12个月的患者 可以选用LAM 或替比夫定 对于预期疗程更长的患者 应优先选用ADV或ETV ETV比ADV起效更快 可能是更合适的选择 干扰素有骨髓抑制作用 应当避免选用 慢性乙型肝炎防治指南 2008更新草案 化疗期间HBV再活动预防治疗与延期治疗 新加坡Uni医院35例HBsAg 患者NHL12例 实体瘤33例均接受细胞毒药物化疗队列研究 非随机化 预防治疗 n 16 开始化疗时即开始LAM治疗延期治疗 n 19 ALT 5xULN时开始LAM治疗每月监测ALT LimLLetal AlimentPharmacolTher2002 16 1939 44 p 0 05 p 0 02 化疗期间HBV再活动预防治疗与延期治疗 LimLLetal AlimentPharmacolTher2002 16 1939 44 化疗期间HBV再活动预防治疗与延期治疗 香港PrinceofWales医院接受化疗的258例HBsAg 患者NHL45例 乳腺癌81例 结肠癌67例 妇科肿瘤25例 肺癌13例65例接受LAM预防治疗 193例为对照 YeoWetal JClinOncol2004 22 927 34 预防治疗与提前治疗 香港QueenMary医院30例HBsAg NHL患者随机化研究 1 1 预防治疗 n 15 化疗前1周开始LAM治疗化疗结束后6周停止LAM治疗 WCC 4x109 l提前治疗 n 15 ALT前出现 DNA即开始LAM治疗化疗后6周停止LAM治疗 WCC 4x109 l每2周监测一次 ALT和HBVDNA LauGKetal Gastroenterology2003 125 1742 9 LauGKetal Gastroenterology2003 125 1742 9 预防治疗与提前治疗 提前治疗的问题 预防治疗与提前治疗 对所有HBsAg 患者进行预防 更加经济 安全 不能预防所有的肝衰竭 死亡仅适于 极低危险 者未接受甾体类固醇 细胞毒性药物 抗CD20等基线HBVDNA ALT正常基线无纤维化 需行肝活检 费用昂贵监测HBVDNA的费用是LAM预防治疗的4倍 21项研究符合预先制定的标准 2项RCT 14项前瞻性 5项回顾性队列研究 17项在东亚 2项在土耳其 1项在以色列 1项在意大利313例患者接受LAM提前治疗532例患者为对照 7项研究为LAM延期治疗 14项研究未予LAM治疗 KatzetalinJViralHep2008 15 89 102 关于LAM治疗HBsAg 化疗患者的荟萃分析 KatzetalinJViralHep2008 15 89 102 关于LAM治疗HBsAg 化疗患者的荟萃分析 化疗期间HBV再活动特殊问题 LAM预防治疗后的晚期再活动 LAM预防治疗延迟HBV再活动 香港QueenMary医院46例HBsAg 患者NHL33例 其他血液系统恶性肿瘤13例 LAM预防治疗至化疗后12周监测再活动每2周随访一次ALT DNA 共12周 随后每4周一次随访期 26个月 6 76 再活动的危险预防治疗期间 0 46预防治疗结束后 11 46 HuiCKetal Gut2005 54 1597 1603 HuiCKetal Gut2005 54 1597 603 LAM预防治疗撤药后的高HBVDNA水平者易发生再活动延长LAM预防治疗时间看延迟HBV再活动发生的风险 LAM耐药的化疗患者 加用ADV防止HBV再活动 EnomotoMetal JAmGastroenterol2004 99 1619 20 Per z Rold nFetal NEJM2005 352 310 1 CortelezziAetal JClinicVirol2006 35 467 9 FouillardLetal BoneMarrowTrans2008 inpress Yeo 2004 预防和延期治疗相比 258例接受化疗的HBsAg 患者 队列研究 非匹配 延期治疗 1997 2000年8月 n 193 ALT和 DNA时开始用拉米夫定治疗预防 2000年9月 2001年11月 n 65 化疗前1周 化疗后8周应用拉米夫定治疗每月1次监测ALT HBVDNA 预防与抢先治疗相比 30例HBsAg 的非霍奇金淋巴瘤患者 随机化研究 1 1 拉米夫定预防 化疗前1周 化疗后6周 WCC 4拉米夫定抢先治疗 HBVDNA pl 1log开始用拉米夫定半个月1次监测ALT HBVDNAALT抢先治疗组7 15例患者的ALT升高 2例急性肝衰竭 Lau 2004 预防与抢先治疗相比 30例HBsAg 的非霍奇金淋巴瘤患者 随机化研究 1 1 拉米夫定预防 化疗前1周 化疗后6周 WCC 4拉米夫定抢先治疗 HBVDNA pl 1log开始用拉米夫定半个月1次